兒童矮小癥病因及臨床診治研究分析

王巧紅

（1 福建醫(yī)科大學(xué)省立臨床醫(yī)學(xué)院，福建 福州 350001；2 福建省立醫(yī)院南院兒科，福建 福州 350028）

矮小癥是指在相似環(huán)境下，身高較正常的同種族、同年齡、同性別人群的身高均值低2個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差（-2SD）以上或低于第3個(gè)百分位以下[1]。身高與遺傳因素高度相關(guān)，環(huán)境因素、營(yíng)養(yǎng)、激素水平、社會(huì)經(jīng)濟(jì)因素和種族等也會(huì)影響個(gè)體的身高[2]。身材矮小不僅影響成人后的生活質(zhì)量，也影響兒童時(shí)期的生活質(zhì)量[3]。生長(zhǎng)激素（growth hormone，GH）治療可以通過(guò)增加身高改善生活質(zhì)量。早期識(shí)別和干預(yù)至關(guān)重要[4]。本文通過(guò)分析2016年2月1日至2022年9月1日我院兒科住院部收治的110例矮小癥患者的臨床資料進(jìn)行兒童矮小癥的病因分析，查閱相關(guān)文獻(xiàn)探討矮小癥的最新診治進(jìn)展和結(jié)果分析。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 回顧性納入我院2016年2月1日至2022年9月1日收治的矮小癥患者。本研究經(jīng)我院倫理委員會(huì)審核通過(guò)。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合2008年中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)內(nèi)分泌遺傳代謝學(xué)組發(fā)表的《矮身材兒童診治指南》中的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]。排除標(biāo)準(zhǔn)：①臨床資料不完整，檢查不配合。②尿糞常規(guī)異常、肝腎功能異常、免疫系統(tǒng)、血液系統(tǒng)疾病，甲狀腺功能異常、嚴(yán)重營(yíng)養(yǎng)不良、慢性胃腸病、骨骼發(fā)育異常、心理精神疾病等。

1.2 方法 回顧性分析所有患兒的臨床資料。包括：①出生史、生長(zhǎng)發(fā)育史、父母親的身高。②年齡、身高、體質(zhì)量、身高年增長(zhǎng)速率、體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI）。③三大常規(guī)、生化全套、左手腕關(guān)節(jié)X片、GH激發(fā)試驗(yàn)、垂體磁共振、染色體核型、腹部彩超等。評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：采用胰島素試驗(yàn)（0.075 μg/kg）靜脈注射；可樂(lè)定（4 μg/kg）頓服，同時(shí)進(jìn)行。用藥前及后30、60、90、120 min取血測(cè)GH，峰值≥10 μg/L為正常；兩種刺激試驗(yàn)的GH峰值均＜10 μg/L為生長(zhǎng)激素缺乏。其中介于5～10 μg/L為部分缺乏，＜5 μg/L為完全缺乏[6]。

1.3 觀察指標(biāo) ①性別構(gòu)成、平均年齡。②病因分布。③生長(zhǎng)激素缺乏癥（growth hormone deficiency，GHD）組與特發(fā)性矮身材（idiopathic short stature，ISS）、家族性矮小癥（familial short stature，F(xiàn)SS）組骨齡落后（實(shí)際年齡-骨齡）值的差別。④BMI與骨齡落后值的相關(guān)性分析。⑤GH峰值分布。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 以SPSS 26.0為分析工具。計(jì)數(shù)資料表示為n（%），組間行χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料表示為，組間行t檢驗(yàn)。兩組變量比較使用雙變量Pearson相關(guān)分析。

2 結(jié)果

2.1 性別與年齡 入組110例，男性61例（55.45%）；女性49例（44.55%）；平均年齡為（7.91±2.69）歲。

2.2 病因分析 最常見(jiàn)的病因是GHD（40.00%），具體病因分布見(jiàn)表1。

表1 病因分析

2.3 GHD（包括完全性GHD和部分GHD）與FSS+ISS組比較 GHD組男性占54例（58.7%），女性38例（41.3）；FSS+ISS組男性6例（40.0%），女性9例（60.0%），兩組對(duì)比性別比例無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。見(jiàn)表2。

表2 GHD和ISS性別比較

GHD組平均年齡（7.78±2.61）歲，F(xiàn)SS+ISS組平均年齡（7.93±2.87）歲，兩組對(duì)比無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。GHD組BMI平均值（15.81±2.0）kg/m2，F(xiàn)SS+ISS組BMI平均值（15.33±2.45）kg/m2，兩組對(duì)比無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。見(jiàn)表3。

表3 兩組年齡、BMI、骨齡對(duì)比

GHD（完全性GHD和部分GHD）與FSS+ISS組骨齡比較 GHD組骨齡落后平均值為（-1.60±1.48）歲，F(xiàn)SS+ISS組骨齡落后平均值（-0.60±1.55）歲，兩組對(duì)比有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（t=6.005，P＜0.05）。

2.4 BMI平均值為（15.74±2.07），骨齡落后值平均數(shù)為（1.43±1.52）歲。BMI與骨齡落后值相關(guān)性分析示相關(guān)系數(shù)-0.356（P＜0.01）。

2.5 生長(zhǎng)激素峰值的分布情況見(jiàn)表4。

表4 生長(zhǎng)激素激發(fā)試驗(yàn)峰值分布情況

3 討論

身材矮小在我國(guó)兒童中的患病率約為3.2%，男女患病率無(wú)差別，農(nóng)村地區(qū)矮小癥的患病率較城市高，西部地區(qū)高于華北、華東和華中地區(qū)[7]。美國(guó)多項(xiàng)研究表明男性、白種人、社會(huì)經(jīng)濟(jì)地位高的人群接受矮小癥診治比率更高，矮個(gè)子女孩和少數(shù)民族或較低社會(huì)經(jīng)濟(jì)階層的兒童矮小癥更易延遲診斷或漏診[8]。本研究結(jié)果顯示男性55.45%、女性44.55%。住院患兒的平均年齡為（7.96±2.69）歲。

矮小癥的原因包括：①正常生長(zhǎng)模式和速率：FSS；ISS；小于胎齡兒，生后未能追趕上正常胎齡兒；嬰兒期因?yàn)榧膊〕霈F(xiàn)生長(zhǎng)遲緩。②生長(zhǎng)模式異常，速度減慢：a.內(nèi)分泌正常，但骨骼反應(yīng)異常，如Turner綜合征、努南綜合征、唐氏綜合征、Prader-Willi綜合征、軟骨發(fā)育不全、SHOX突變等；b.內(nèi)分泌異常疾病，如甲狀腺疾病、GH-胰島素樣生長(zhǎng)因子（IGF）-1軸異常、GHD、生長(zhǎng)激素抵抗綜合征、IGF-1分泌或作用異常。③非內(nèi)分泌疾病：如胃腸道疾病、慢性感染。④心理性矮小等[9]。本組病例顯示GHD為最常見(jiàn)的病因，其次是ISS及FSS。目前ISS定義仍有爭(zhēng)議，有學(xué)者定義ISS為出生身長(zhǎng)、身體比例正常且沒(méi)有其他異常情況，身高比特定年齡、性別人群對(duì)應(yīng)的平均身高低2SD以上者。可能有矮個(gè)子家族史，身高低于正常值，但在父母目標(biāo)范圍內(nèi)（FSS），或者身高低于家族目標(biāo)范圍（非FSS），骨骼成熟延遲或者青春期發(fā)育延遲也可能存在[10]。有研究顯示87例FSS可見(jiàn)10例發(fā)生膠原蛋白基因可能存在的致病性變異，提示FSS可能為生長(zhǎng)板膠原蛋白突變的表型[11]。

對(duì)矮小癥病例全面的病史詢問(wèn)、體格檢查、骨齡、GH激發(fā)試驗(yàn)、顱腦磁共振檢查等是目前評(píng)估的關(guān)鍵[4]。骨齡評(píng)價(jià)可用于評(píng)價(jià)矮小癥，但它的解釋是困難的。如雖然GHD的骨齡通常會(huì)延遲，因此對(duì)于長(zhǎng)期身材矮小而無(wú)骨齡延遲的兒童來(lái)說(shuō)，既往認(rèn)為沒(méi)有必要進(jìn)行GHD相關(guān)檢查，但最近獲得的GHD可能并非如此。另肥胖兒童的骨齡通常較早，而年幼兒童，骨齡評(píng)估不太可靠。肥胖者盡管存在GHD，但骨齡可能會(huì)提前。骨齡不適合做為一線評(píng)估，但它可能提示骨骼發(fā)育不良疾病[12]。本研究結(jié)果提示骨齡與實(shí)際年齡差值與BMI呈負(fù)相關(guān)，BMI越大，骨齡與實(shí)際年齡相差越小，甚至超前。目前，一些國(guó)家臨床使用了新的自動(dòng)化骨齡評(píng)估方法，為診斷提供更大的一致性的可能，但使用這些方法可能會(huì)存在遺漏骨骼發(fā)育不良放射學(xué)征象的風(fēng)險(xiǎn)[12]。

GHD的診斷依靠GH水平的測(cè)定，單次測(cè)定血GH水平不能真正反映機(jī)體的GH分泌情況，對(duì)疑似患兒必須進(jìn)行GH刺激試驗(yàn)，以判斷垂體分泌GH的功能。藥物刺激試驗(yàn)借助于胰島素、精氨酸、可樂(lè)定等藥物促進(jìn)GH分泌而進(jìn)行的，必須兩種以上藥物刺激試驗(yàn)結(jié)果都不正常時(shí)，方可確診為GHD。一般選用胰島素加可樂(lè)定或左旋多巴[13]。國(guó)內(nèi)有研究顯示胰島素GH激發(fā)試驗(yàn)74.77%在30 min達(dá)到峰值；60 min均達(dá)到峰值；可樂(lè)定GH激發(fā)試驗(yàn)2.70%在30 min達(dá)到峰值，75.68%在60 min達(dá)到峰值，16.22%在90 min達(dá)到峰值，5.40%在120 min達(dá)到峰值[14]。本研究藥物（胰島素和可樂(lè)定）試驗(yàn)同時(shí)進(jìn)行，峰值時(shí)間以60 min、90 min最多。另有研究顯示峰值水平隨BMI的增加而降低，建議正常體質(zhì)量?jī)旱慕攸c(diǎn)值為5、7、10、20 ng/mL，超重兒童為4.6、6.5、9.3、18.6 ng/mL，肥胖兒童為4.3、6.0、8.6、17.3 ng/mL[15]。尚需更大樣本進(jìn)一步研究分析明確。GH分泌在青春期和服用性類(lèi)固醇激素后增加，有學(xué)者建議在＞11歲的青春前期男性和＞10歲的青春前期女性個(gè)體進(jìn)行GH激發(fā)試驗(yàn)前使用性類(lèi)固醇啟動(dòng)。目前性類(lèi)固醇激素啟動(dòng)仍然存在爭(zhēng)議，沒(méi)有達(dá)成共識(shí)[16]。

對(duì)GH刺激試驗(yàn)的結(jié)果分析應(yīng)綜合各方面以及生化參數(shù)考慮，如IGF-1、胰島素樣生長(zhǎng)因子結(jié)合蛋白（IGFBP）-3，它們的分泌與GH呈正相關(guān)，其血清濃度幾乎沒(méi)有晝夜變化，相比GH的脈沖分泌，IGF-1、IGFBP-3測(cè)量更可考慮，但其濃度受檢測(cè)類(lèi)型、營(yíng)養(yǎng)狀況、慢性疾病或器官功能不全等的影響，并與年齡、性別、青春期狀態(tài)有關(guān)。標(biāo)準(zhǔn)偏差（SDS）為-2或更低的IGF-1值可以高度預(yù)測(cè)GHD，而SDS＞0的值受年齡、性別和青春期成熟度的影響，其患GHD的可能性非常低[16]。大多數(shù)GH的作用是由IGF-1介導(dǎo)的。循環(huán)中的IGF-1與IGFBP結(jié)合，血清中主要的IGFBP是IGFBP-3。IGF-1和IGFBP-3結(jié)合形成三元復(fù)合物。三元復(fù)合物的形成對(duì)于延長(zhǎng)IGF-1的血清半衰期和調(diào)節(jié)其生物活性至關(guān)重要。IGF-1通過(guò)與IGF-1受體結(jié)合發(fā)揮作用。生長(zhǎng)激素釋放激素抵抗、生長(zhǎng)激素抵抗、生長(zhǎng)激素受體缺陷、STAT5B缺陷、IGF-1D抵抗（IGF-1受體缺陷、PIK3R1缺陷）、生長(zhǎng)板相關(guān)的激素抵抗（利鈉肽系統(tǒng)、CNP/NPR-B/CgkⅡ信號(hào)通路）等異常均可出現(xiàn)生長(zhǎng)激素抵抗[17]。FDA批準(zhǔn)rhGH用于治療ISS，因此許多ISS兒童接受rhGH治療，但是治療結(jié)果極不一致。輕度或“非經(jīng)典”的GH抵抗性疾病可能在臨床上與ISS有重疊，因此被錯(cuò)誤的歸類(lèi)為ISS。如果血清IGF-1持續(xù)較低且GH分泌正常，則可以診斷GH耐藥，并建議使用rhIGF-1進(jìn)行一線治療，這可能是長(zhǎng)期有益的。rhGH治療ISS，應(yīng)使用高劑量每天50 ug/kg，如果一年未見(jiàn)生長(zhǎng)加速，則應(yīng)停止治療并考慮rhIGF-1替代治療[18]。

近年來(lái)新的遺傳學(xué)研究方法（如基因面板、外顯子組和基因組測(cè)序等）使鑒定許多與ISS相關(guān)的遺傳變異成為可能。如由以下情況需考慮遺傳因素存在：①有矮小癥的家族史或家系。還應(yīng)注意相關(guān)的體征，如精神運(yùn)動(dòng)發(fā)育遲緩、感官發(fā)育異常（如眼科異?；蚨@）、畸形史、重復(fù)性骨折或脫位等。②生長(zhǎng)模式也可能提示存在遺傳因素存在，如出生時(shí)小于胎齡兒，經(jīng)歷嚴(yán)重的生長(zhǎng)遲緩，沒(méi)有青春期生長(zhǎng)突增。③放射學(xué)檢查的目的是發(fā)現(xiàn)細(xì)微的異常和不適當(dāng)?shù)墓驱g提前。影像學(xué)至少應(yīng)包括：左前臂和手的正位片及骨齡評(píng)估，腰椎和骨盆正位片、腰正側(cè)位片和左膝正位片。四肢異常的存在（如短掌骨、短趾骨、斜指、末節(jié)指骨短小、短指癥等），影響多個(gè)關(guān)節(jié)的骺端或干骺端異常、扁椎骨或其他椎骨異常，應(yīng)質(zhì)疑ISS的診斷，并檢查罕見(jiàn)的骨骼疾病，需要轉(zhuǎn)診到專(zhuān)門(mén)的中心進(jìn)行。這種情況下，可通過(guò)靶向基因或基因包得到滿意的結(jié)果。完善內(nèi)分泌檢查應(yīng)包括：TSH、FT3、FT4、IGF-1、IGFBP-3、GH刺激試驗(yàn)和PTH（血清鈣、磷酸鹽、ALP和25（OH）D水平）[19]。遺傳學(xué)檢查（包括染色體核型、染色體微陣列、目標(biāo)基因序列檢測(cè)、全外顯子測(cè)序）有助于確定矮小癥的潛在遺傳原因。不同基因突變類(lèi)型也會(huì)影響GH治療的效果[20]。SHOX缺乏癥是ISS的最常見(jiàn)原因之一，BAPPA2、ACAN、NCPP、NPR2、PTPNⅡ、FBN1、IHH和BMP2已被發(fā)現(xiàn)存在ISS中。另外還有新的導(dǎo)致ISS基因被發(fā)現(xiàn)，包括：BRCA1、DONSON、AMMECR1、NF1X、SLC25A24、FN1的致病變異[21]。

目前美國(guó)食品和藥物監(jiān)督管理局和歐洲藥品管理局批準(zhǔn)的GH治療適應(yīng)征如下：ISS、FSS、非家族性身材矮小、原發(fā)性生長(zhǎng)障礙；遺傳綜合征：Turner綜合征、SHOX缺陷、努南綜合征、小胖-威利綜合征、Silver-Russell綜合征；其他：小于胎齡兒、繼發(fā)生長(zhǎng)障礙、GHD、慢性系統(tǒng)性疾病、慢性腎病。GH治療可以增加非生長(zhǎng)激素缺乏的矮個(gè)子兒童如出生小于胎齡兒或ISS成人身高，然而其療效遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于GHD[22]。應(yīng)用GH治療過(guò)程應(yīng)注意定期監(jiān)測(cè)生長(zhǎng)發(fā)育情況，定期復(fù)查血清學(xué)指標(biāo)以及骨齡、垂體MRI（間隔1年）等；另需注意不良反應(yīng)（良性顱高壓、股骨頭滑脫、新發(fā)腫瘤等）的檢測(cè)[23]。rhGH治療GHD身高增長(zhǎng)治療效果確切，并且短期和長(zhǎng)期耐受性良好。影響GHD兒童對(duì)GH反應(yīng)的個(gè)體差異的一個(gè)重要因素是每日注射的依從性，為了提高患者的依從性，各種新型長(zhǎng)效GH正在努力研發(fā)中，通過(guò)減少注射頻率，長(zhǎng)效GH可以改善依從性，從而改善預(yù)后[24]。

矮小癥患者多為學(xué)齡前或?qū)W齡期兒童。GHD為矮小癥的最常見(jiàn)原因。其診斷主要依靠病史、體格檢查、實(shí)驗(yàn)室檢查、骨齡、鞍區(qū)MRI檢查等。GHD多數(shù)存在骨齡落后。BMI越大，骨齡與實(shí)際年齡相差越小，甚至可能超前。GH激發(fā)試驗(yàn)峰值在30 min和90 min時(shí)出現(xiàn)更多。早期識(shí)別、診斷，盡早干預(yù)，規(guī)范治療，具有重要的意義。