不同挽救治療方式對根治性放療后局部復(fù)發(fā)食管鱗癌患者的生存影響*

袁芳蕓 喬慧 侯小明 代環(huán)宇

(蘭州大學(xué)第一醫(yī)院腫瘤科,甘肅 蘭州 730000)

受確診時(shí)分期晚、高齡、腫瘤位置、基礎(chǔ)疾病和患者意愿等因素影響,大部分食管鱗癌患者會(huì)選擇根治性放化療[1]。然而,即使經(jīng)過規(guī)范、標(biāo)準(zhǔn)的放化療,食管鱗癌患者的生存預(yù)后仍不樂觀,超過半數(shù)患者會(huì)在初始治療后2年內(nèi)出現(xiàn)治療失敗,而5年生存率僅約30%[2]。腫瘤局部區(qū)域復(fù)發(fā)是食管癌放療失敗的主要原因之一,是影響患者長期生存的重要因素[3-4]。長期以來,提高放療后局部區(qū)域復(fù)發(fā)食管鱗癌患者的生存率和降低治療并發(fā)癥是臨床醫(yī)生面臨的嚴(yán)峻挑戰(zhàn)。挽救性手術(shù)已被眾多研究證實(shí)是可行且有效的,經(jīng)歷挽救性手術(shù)的局部復(fù)發(fā)食管鱗癌患者5年生存率可達(dá)35%,但也面臨著較高的手術(shù)并發(fā)率,影響生活質(zhì)量,甚至危及生命[5-6]。一項(xiàng)薈萃分析顯示,接受挽救性放療患者總生存率略低于接受挽救性手術(shù)者,但同時(shí)挽救性手術(shù)患者的生存優(yōu)勢可能是由于手術(shù)醫(yī)生對患者的高選擇性造成的[7],這使得挽救性手術(shù)與挽救性放療的優(yōu)劣更加難以區(qū)分。鑒于此,本研究通過回顧性收集我院放療后局部區(qū)域復(fù)發(fā)食管癌接受挽救性治療的病例,再次分析接受挽救性放療患者的生存獲益是否與接受挽救性手術(shù)患者相當(dāng),并探索不同治療模式下患者分布差異的原因。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 回顧性收集2012年6月—2016年10月在我院住院治療的食管鱗癌患者,納入排除標(biāo)準(zhǔn):①初治診斷為食管鱗狀細(xì)胞癌,并行根治性放療或放化療。②根治性放(化)療結(jié)束后未再行其它形式的抗腫瘤治療。③經(jīng)病理學(xué)、影像學(xué)或胃鏡檢查證實(shí)為食管癌原發(fā)灶復(fù)發(fā)伴或不伴局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā),或僅為局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)(局部淋巴結(jié)僅指鎖骨上窩、縱膈、食管旁、賁門旁淋巴結(jié))。④復(fù)發(fā)間隔時(shí)間>6個(gè)月。⑤美國東部腫瘤協(xié)作組體能狀態(tài)(ECOG)評分0～2分,心、肝、腎、肺、骨髓造血功能良好。⑥有器官或遠(yuǎn)處組織轉(zhuǎn)移者、合并其他腫瘤者、信息不全者被排除?？偣?24例根治性放化療后局部復(fù)發(fā)食管鱗癌患者被納入本研究。

1.2 初始治療 初始治療中,二維放療、三維適形放療(3-dimensional conformal radiation therapy,3D-CRT)和調(diào)強(qiáng)放療(Intensity-modulated radiation therapy,IMRT)作為一種根治性放療方式被用于這124例患者,中位放療劑量56 Gy(50.4～66 Gy)。大多數(shù)患者(97/124)經(jīng)歷了順鉑聯(lián)合紫杉醇或氟尿嘧啶在內(nèi)的1～6周期同步或序貫化療。27例患者僅接受根治性放療。治療結(jié)束后,胃鏡、食管鋇餐造影、增強(qiáng)CT或超聲內(nèi)鏡被用于評估療效,所有患者在初始治療后療效評估均達(dá)到完全緩解或部分緩解。復(fù)發(fā)間隔時(shí)間(Recurrence-free survival,RFS)定義為從初始治療結(jié)束后第一次療效評估為完全緩解或部分緩解開始到確診為局部復(fù)發(fā)之間的時(shí)間。

1.3 復(fù)發(fā)后治療和隨訪 挽救性放療采用3D-CRT或IMRT,放療分割方式為1.8～2.0 Gy/次,5次/周,再程放療劑量為45～60 Gy(中位放療劑量56 Gy)。CT可見腫瘤病灶勾畫為GTV(大體腫瘤體積),GTV各方向外擴(kuò)1.0～2.0 cm設(shè)為 CTV(計(jì)劃靶體積),CTV各方向外擴(kuò)0.5 cm設(shè)為PTV,未預(yù)防性照射淋巴引流區(qū)。正常組織或器官的劑量限制:雙肺V20≤25%,脊髓Dmax<20 Gy,心臟平均受輻射劑量≤30 Gy。挽救性手術(shù)采用Ivor-Lewis手術(shù)或Mckeown手術(shù)?；煼桨赴êK類、紫杉類或氟尿嘧啶類在內(nèi)的單藥或雙藥方案。診療方案均詳細(xì)告知患者,所有患者均簽署了知情同意書。挽救性治療結(jié)束后的前2年,每3～4個(gè)月進(jìn)行一次評估,治療結(jié)束2年后每年進(jìn)行1～2次評估,評估手段包括內(nèi)窺鏡、腫瘤標(biāo)記物、食管鋇餐、增強(qiáng)CT或超聲內(nèi)鏡。從挽救性治療開始的第一天到患者死亡或最后一次隨訪計(jì)算總生存時(shí)間(Overall survival,OS),從挽救性治療開始的第一天至患者再次出現(xiàn)疾病局部進(jìn)展計(jì)算局部控制時(shí)間。參照實(shí)體瘤療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(Response evaluation criteria in solid tumors,RECIST 1.1)進(jìn)行療效評估,參照不良事件通用術(shù)語標(biāo)準(zhǔn)(Common terminology criteria for adverse events,CTCAE v4.0)對患者的治療毒性進(jìn)行分級。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 23.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。偏態(tài)分布的計(jì)量資料用中位數(shù)(四分位間距)描述,計(jì)數(shù)資料以頻數(shù)(n)和百分比(%)描述。利用非參數(shù)檢驗(yàn)(Mann-Whitney U檢驗(yàn))或卡方檢驗(yàn)對兩個(gè)治療組中的連續(xù)資料或分類資料進(jìn)行比較。采用Kaplan-Meier法計(jì)算生存率,并用Log-rank法計(jì)算生存曲線的差異。采用Cox回歸模型進(jìn)行單變量和多變量分析,并評估風(fēng)險(xiǎn)比(Hazard ratios,HR)和95%置信區(qū)間(95% confidence interval,95%CI),將單變量分析有意義的因素納入多變量分析。設(shè)定雙側(cè)P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者一般資料 根據(jù)接受挽救性治療方式的不同,61例患者被分入挽救性放療組(Salvage radiotherapy group,SR group),其中11例患者在初治時(shí)僅行放療,63例患者被分入挽救性手術(shù)組(Salvage surgery group,SS group),其中16例患者在初治時(shí)僅行放療。挽救性手術(shù)組,53例為R0切除,10例為R1切除。挽救性放療組有12例患者僅出現(xiàn)局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)。高齡患者(>65歲)和RFS>12月的患者在挽救性放療組中所占比例較高。整個(gè)隊(duì)列中位隨訪時(shí)間為17個(gè)月(1～92個(gè)月),截至隨訪結(jié)束,挽救性手術(shù)組有3名患者存活,挽救性放療組有兩例 患者存活。見表1。

表1 兩組患者的一般臨床資料分布[n(×10-2)]

2.2 生存情況 挽救性手術(shù)組和挽救性放療組的1、3、5年生存率分別是57.1%,23.8%,9.5%和52.5%,14.8%,4.9%,中位總生存時(shí)間分別是15個(gè)月(95%CI:8.334～21.666月)和13個(gè)月(95%CI:9.178～16.822月),差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.121),見圖1A。兩組患者的1、3、5年局部控制率分別是46.0%、15.9%、4.8%(挽救性手術(shù)組)和23.0%、8.2%、1.6%(挽救性放療組),挽救性手術(shù)組患者有更好的局部控制率(P=0.027),見圖1B。挽救性手術(shù)組有10例患者為非R0切除,其預(yù)后遠(yuǎn)差于R0切除者,見圖2。

圖1 兩組患者的生存曲線(A)和局部控制率曲線(B)

圖2 挽救性手術(shù)組R0切除與非R0切除患者生存曲線

2.3 COX回歸分析 COX回歸單因素分析顯示復(fù)發(fā)N分期、復(fù)發(fā)間隔時(shí)間(RFS≦24月,RFS>24月)是影響患者生存的因素。多因素分析顯示復(fù)發(fā)間隔時(shí)間(RFS≦24月,RFS>24月)是影響患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。見表2。

表2 局部復(fù)發(fā)食管鱗癌患者挽救性治療后的COX回歸分析

2.4 不良反應(yīng) 兩組患者均常見的并發(fā)癥是消化道反應(yīng)和血液學(xué)毒性,挽救性手術(shù)組可能是因化療藥物毒性導(dǎo)致,挽救性放療組可能是因放療和化療共同所致。消化道反應(yīng)包括惡心、嘔吐、食欲不振、便秘、腹瀉,挽救性手術(shù)組和挽救性放療組的發(fā)生率分別是31.7%,54.1%;血液學(xué)毒性包括白細(xì)胞、血小板或/和血紅蛋白降低,挽救性手術(shù)組和挽救性放療組的發(fā)生率分別是39.7%和88.5%。放射性食管炎是挽救性放療組次常見并發(fā)癥,發(fā)生率為80.3%。整個(gè)隊(duì)列中出現(xiàn)的與死亡相關(guān)嚴(yán)重毒性包括吸入性肺炎、吻合口瘺、食管氣管瘺/食管瘺/穿孔、出血,挽救性手術(shù)組和挽救性放療組分別有18例、7例。挽救性手術(shù)組2例在術(shù)后2月、4月因出現(xiàn)吸入性肺炎而死亡,吻合口瘺、食管氣管瘺和出血的發(fā)生率分別14.3%、6.3%、4.8%。挽救性放療組的嚴(yán)重毒性包括食管瘺/穿孔、食管狹窄和出血,發(fā)生率分別為8.2%、6.6%和3.3%,其中食管狹窄行經(jīng)口介入球囊擴(kuò)張術(shù)后可獲得明顯緩解。見表3。

表3 局部復(fù)發(fā)食管鱗癌患者接受不同挽救性治療后的毒性分布[n(×10-2)]

3 討論

原發(fā)灶復(fù)發(fā)與局部區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是最常見的食管癌治療失敗原因[8-9]。一旦出現(xiàn)局部失敗,患者的預(yù)后十分不樂觀,若未行積極挽救性治療,多數(shù)患者會(huì)在一年內(nèi)病逝[10-11]。本研究中,76例(61.3%)患者在初始治療結(jié)束后2年內(nèi)出現(xiàn)局部區(qū)域失敗,整個(gè)隊(duì)列中位RFS是17.5月(7～201個(gè)月),與既往研究一致[12-13]。挽救性手術(shù)相比挽救性放療能提供更好的局部控制率,但在患者的長期生存方面,兩者療效并無差異。復(fù)發(fā)間隔時(shí)間(RFS≤24月,RFS>24月)是影響局部復(fù)發(fā)食管鱗癌患者接受挽救性治療的獨(dú)立預(yù)后因素。

原發(fā)腫瘤的良好控制對提高食管鱗癌的治療效果十分重要[13-14]。本研究中,相比于挽救性放療組,挽救性手術(shù)組有更好的1、3、5年局部控制率,但OS并無差異。分析其原因,一方面可能與挽救性手術(shù)組術(shù)后有更高的致死性嚴(yán)重并發(fā)癥有關(guān),導(dǎo)致較高的局部控制率無法轉(zhuǎn)化為OS獲益,既往研究同樣指出接受挽救性手術(shù)者有較高術(shù)后并發(fā)癥及手術(shù)相關(guān)死亡率[6,15-16]。另一方面可能與當(dāng)前研究中挽救性放療組接受較高的再程放療劑量有關(guān),Wu等[17]的研究指出,局部復(fù)發(fā)食管鱗癌接受較高的再程放療劑量(55～60 Gy)更有利于患者獲得長期生存。有研究報(bào)道接受挽救性手術(shù)治療的局部區(qū)域復(fù)發(fā)食管鱗癌患者1、3、5年生存率約48%、20%、7%,中位生存期為11.5個(gè)月[18],低于本研究挽救性手術(shù)組的結(jié)果,其原因可能與手術(shù)患者的篩選或圍手術(shù)期術(shù)中操作、術(shù)后護(hù)理有關(guān)。既往文獻(xiàn)與本研究均顯示,未達(dá)R0切除患者的生存預(yù)后十分不樂觀[18-20]。當(dāng)前研究中,年齡≤65歲和RFS≤24月的患者在挽救性手術(shù)組較多,這可能與高齡患者心肺功能和體質(zhì)較差,不能耐受手術(shù),以及復(fù)發(fā)間隔時(shí)間較短者,危及器官劑量限制更嚴(yán)格導(dǎo)致不能行再程放療有關(guān)。鑒于此,對于體力狀況佳、復(fù)發(fā)間隔時(shí)間較短者,挽救性手術(shù)可能較好,但要十分謹(jǐn)慎選擇手術(shù)患者,避免出現(xiàn)非R0切除,并注意預(yù)防手術(shù)相關(guān)嚴(yán)重并發(fā)癥的發(fā)生。

近期一項(xiàng)薈萃分析顯示,接受挽救性放療的食管鱗癌患者1、3、5年生存率分別約52.3%～67.7%、15.0%～28.2%和6.7%～18.1%[21],稍高于本研究的結(jié)果,這可能與本研究聯(lián)合化療患者所占比例較低有關(guān)。Jingu等[22]報(bào)道了29例(29/33,87.9%)局部復(fù)發(fā)食管癌患者接受挽救性同步放化療后,3年局部控制率達(dá)21%,顯著高于當(dāng)前研究結(jié)果。雖然本研究多因素分析并未顯示聯(lián)合化療是患者的預(yù)后影響因素,但多篇文獻(xiàn)均報(bào)道聯(lián)合化療有助于消滅腫瘤微轉(zhuǎn)移灶和提高癌細(xì)胞放射敏感性,增加患者生存獲益,尤其是當(dāng)挽救性放療劑量低于55 Gy時(shí)[17, 23]。因此,對于能耐受化療的患者,推薦再程放療聯(lián)合化療。近期一項(xiàng)研究顯示,接受挽救性手術(shù)的局部復(fù)發(fā)食管鱗癌患者,復(fù)發(fā)間隔時(shí)間超過1年者較不足1年者有更好的預(yù)后[24]。當(dāng)前研究中,整個(gè)隊(duì)列的COX多因素分析顯示復(fù)發(fā)間隔時(shí)間(RFS≤24月,RFS>24月)是獨(dú)立的預(yù)后因素,RFS>24月的患者在接受積極的挽救性治療后有更好的OS。對于復(fù)發(fā)間隔時(shí)間較長者,尤其是超過兩年者,可根據(jù)患者情況選擇行挽救性手術(shù)或放化療。

本研究中,挽救性手術(shù)組治療相關(guān)嚴(yán)重毒性,如食管瘺、吻合口瘺、出血等,發(fā)生率高于挽救性放療組,與既往文獻(xiàn)報(bào)道相似[7,25]。兩組患者均常見的不良反應(yīng)是消化道反應(yīng)和血液學(xué)毒性,挽救性放療組的發(fā)生率高于手術(shù)組,考慮為放療與化療藥物的毒性疊加所致。挽救性放療組另一個(gè)常見的不良反應(yīng)是放射性食管炎,發(fā)生率為80.3%,高于既往文獻(xiàn)報(bào)道的32.3%～68.7%發(fā)生率[7,17],其原因考慮與當(dāng)前研究中患者接受了較高的再程放療劑量有關(guān)。上述常見不良反應(yīng)均以1～2級多見,經(jīng)積極對癥治療后癥狀可得到明顯緩解。從上述不良反應(yīng)發(fā)生情況來看,挽救性放療不僅具有更低的治療相關(guān)嚴(yán)重毒性,常見不良反應(yīng)也更易于管理。

4 結(jié)論

對于根治性放化療后局部區(qū)域復(fù)發(fā)食管鱗癌患者而言,無論接受挽救性手術(shù)還是挽救性放療,患者均能從中獲得相似的長期生存,尤其是復(fù)發(fā)間隔時(shí)間>24月的患者,聯(lián)合化療或給予較高的再程放療劑量(不超過60 Gy),可能會(huì)增加患者生存獲益。鑒于挽救性手術(shù)有較高的治療相關(guān)嚴(yán)重毒性以及非R0切除患者預(yù)后極差,手術(shù)患者需經(jīng)仔細(xì)篩選。