硼替佐米單新藥為主初始化療序貫來那度胺持續(xù)治療在未移植的初治多發(fā)性骨髓瘤的療效評(píng)估*

周巧林 許芳 文菁菁 岳靜 石林 張亞 蘇靜 劉宜平

(電子科技大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬綿陽醫(yī)院·綿陽市中心醫(yī)院血液內(nèi)科,四川 綿陽 621000)

多發(fā)性骨髓瘤(Multiple myeloma,MM)是最為常見的的血液惡性腫瘤之一。伴隨新藥的出現(xiàn),多發(fā)性骨髓瘤患者的總體生存預(yù)后得到了極大改善。其中以硼替佐米為代表的蛋白酶體抑制劑(Proteasome inhibitors,PIs)及來那度胺為代表的免疫調(diào)節(jié)劑(Immunomodulating agents,IMIDs)是多發(fā)性骨髓瘤治療的兩類基石性新藥?；趦烧卟煌幚頇C(jī)制及協(xié)同作用,VRD方案改善了患者預(yù)后[1],因此NCCN指南及中國指南均將VRD方案作為了新診斷多發(fā)性骨髓瘤(new diagnosed multiple myeloma,NDMM)的一線治療中的優(yōu)選方案[2-3]。但由于醫(yī)保、經(jīng)濟(jì)、社會(huì)等多重因素的影響,VRD方案的普及受到限制[4]。在國內(nèi),直至2019年國家醫(yī)保目錄將硼替佐米與來那度胺兩類新藥的同步用藥納入了醫(yī)保報(bào)銷范圍,因此存在大量這兩類單新藥為主的聯(lián)合化療的MM患者[5]。單新藥在初始與鞏固維持階段的序貫應(yīng)用,能否彌補(bǔ)兩類藥物非同步應(yīng)用導(dǎo)致的療效差異,值得探討。因此,本文擬探討含硼替佐米的單新藥PXD方案序貫Rd方案維持在NDMM患者中的臨床療效、安全性與衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)意義?，F(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2017—2019年在我院收治的40例硼替佐米為主單新藥的初始聯(lián)合化療序貫Rd持續(xù)治療的NDMM患者,所有患者均符合國際骨髓瘤工作組(IMWG)制定的診斷標(biāo)準(zhǔn)[2],均不適宜或拒絕自體造血干細(xì)胞移植。

1.2 治療方案 初診時(shí)誘導(dǎo)方案,包括VCD方案:硼替佐米1.6 mg/m2,第1、8、15、22 d;環(huán)磷酰胺300 mg/m2,第1、8、15 d;地塞米松20 mg,第1、2、8、9、15、16、22、23 d。VTD方案:硼替佐米1.6 mg/m2,第1、8、15、22 d;沙利度胺100 mg qn;地塞米松20 mg,第1、2、8、9、15、16、22、23 d。PAD方案:硼替佐米1.6 mg/m2,第1、8、15、22 d;脂質(zhì)體阿霉素25 mg/m2,第1 d;地塞米松20 mg,第1、2、8、9、15、16、22、23 d,在取得至少部分緩解后,序貫Rd方案維持治療,用藥方案:來那度胺25 mg/d,第1～14 d;地塞米松20 mg,第1、8、15、22 d,至疾病進(jìn)展。使用硼替佐米的患者均使用阿昔洛韋預(yù)防帶狀病毒。如無禁忌,使用沙利度胺或來那度胺的患者使用阿司匹林預(yù)防血栓。

1.3 療效及不良反應(yīng)評(píng)定 治療療效的評(píng)定參照IMWG的療效標(biāo)準(zhǔn)[6]。主要評(píng)估指標(biāo)治療后最佳療效指標(biāo),包括總體有效率(ORR)、完全緩解(CR)、非常好的部分緩解(VGPR)、部分緩解(PR),其中ORR包括PR及以上。次要評(píng)估指標(biāo)包括無進(jìn)展生存率(PFS)、總體生存率(OS)。其他觀察指標(biāo)是治療安全性,包括一般不良反應(yīng)和嚴(yán)重不良反應(yīng),不良反應(yīng)參照美國國家癌癥研究所制定的毒性標(biāo)準(zhǔn)[7]。

1.4 隨訪 所有患者均隨訪至疾病進(jìn)展、復(fù)發(fā)或者死亡;生存患者的末次隨訪時(shí)間是2021年12月6日,排除失訪病例。

2 結(jié)果

2.1 一般特征 40例患者中位年齡52歲(21～74歲),男性20例,女性20例;根據(jù)國際分期系統(tǒng)(ISS)分期:Ⅰ期16例,Ⅱ期8例,Ⅲ期16例,40%的患者ISS分期Ⅲ期;15.0%的患者ECOG評(píng)分>2分,25%的患者KPS評(píng)分50～60分。細(xì)胞遺傳學(xué)和FISH分析(獲取10例患者),20.0%的患者評(píng)為高危。25.0%的患者合并髓外病變。見表1。

表1 患者臨床特征[n(×10-2)]

2.2 療效分析 應(yīng)用硼替佐米為主單新藥的初始聯(lián)合化療序貫Rd持續(xù)治療的40例NDMM患者中,中位治療療程數(shù)為6(4～9)療程,來那度胺中位治療時(shí)間17.2(1.2～57.4)月,治療后評(píng)估的最佳療效,ORR 40例(100%),包括CR 18例(45.0%),VGPR 30例(75.0%)。進(jìn)一步分析可能影響深層次緩解(≥VGPR)的因素,結(jié)果顯示僅ISS分期是影響患者獲得深層次的緩解的因素(P=0.007),ISS分期Ⅰ期較ISS分期Ⅱ期、Ⅲ期患者獲得深層次緩解比例更高。誘導(dǎo)治療時(shí)予以含硼替佐米單新藥的不同方案治療,治療后最佳療效無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05),見表2。

表2 不同誘導(dǎo)治療方案的治療療效[n(×10-2)]

2.3 硼替佐米為主單新藥誘導(dǎo)化療序貫Rd方案持續(xù)治療與雙新藥同步治療療效對(duì)比 本研究與首個(gè)VRD的注冊(cè)臨床試驗(yàn)EVOLUTION研究進(jìn)行了療效及安全性對(duì)比。與EVOLUTION研究相比,本研究有更晚期的疾病分期(P=0.037),更差的體能狀態(tài)(P=0.003),但有著更高比例ORR(P<0.001)、≥VGPR(P<0.001)及12個(gè)月的PFS(P=0.011)。不良反應(yīng)相對(duì)少。見表3。

表3 比較本研究與EVOLYUTION研究的臨床特征和治療療效[n(×10-2)]

2.4 生存分析 本研究中位隨訪32.8個(gè)月(5.2～71.4個(gè)月),納入患者的PFS和OS見圖1A、1B,中位PFS和中位OS未達(dá)到。硼替佐米為主單新藥的初始聯(lián)合化療序貫Rd持續(xù)治療組1年生存率90.5%,2年生存率85.7%。亞組分析顯示:年齡、初始治療選用的含硼替佐米單新藥方案、診斷時(shí)淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)和單核細(xì)胞計(jì)數(shù)比值(LMR)、ECOG評(píng)分組間差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),見圖1C-H。但I(xiàn)SS分期Ⅲ期的患者有較差的PFS(P=0.009),見圖1G。所有生存病例均在進(jìn)一步隨訪中。

圖1 40例患者生存曲線及不同因素對(duì)PFS的影響

2.5 不良反應(yīng) 主要包括粒細(xì)胞減少、血小板減少、感染、乏力、周圍神經(jīng)病變、便秘、水腫等,其中3～4級(jí)不良反應(yīng)發(fā)生12例(30.0%),包括中性粒細(xì)胞缺乏、血小板減少、便秘分別為10.0%、15%與5.0%,以血液學(xué)毒性反應(yīng)為主,無患者死于不良反應(yīng),無患者因?yàn)椴涣挤磻?yīng)停止治療。

3 討論

VRD方案相較于各自單新藥為主的聯(lián)合化療具有更佳的緩解深度及總體生存率。硼替佐米和來那度胺藥理機(jī)制不同[8-9],且有協(xié)同作用[10],硼替佐米和來那度胺聯(lián)合治療可以改善多發(fā)性骨髓瘤患者的預(yù)后。Mateos等[11]研究首次證實(shí)了單新藥序貫治療的可行性,研究將9個(gè)療程VMP(硼替佐米+馬法蘭+潑尼松)方案序貫9個(gè)療程Rd方案(來那度胺+地塞米松)用于118例65歲以上不適宜移植NDMM患者,取得了42%CR率,3年OS72%。后續(xù)日本學(xué)者的研究也顯示:4個(gè)療程VMP(硼替佐米+馬法蘭+潑尼松)方案序貫Rd方案(來那度胺+地塞米松)維持化療直至疾病進(jìn)展,該方案用于不適宜移植的老年NDMM患者,取得了88.1%的ORR及36.1%的CR率,且周圍神經(jīng)病變的不良反應(yīng)更少[12]。這兩個(gè)研究的治療反應(yīng)率和總體生存和首個(gè)VRD的注冊(cè)臨床試驗(yàn)EVOLUTION研究相比,VRD方案用于NDMM患者取得85%的ORR率,24%的CR率[13],療效并無顯著差異。這提示硼替佐米、來那度胺單新藥的序貫化療可能取得與雙新藥同步聯(lián)合化療相當(dāng)?shù)寞熜?。因?推測硼替佐米為主單新藥的初始聯(lián)合化療序貫Rd持續(xù)治療可能取得與雙新藥同步聯(lián)合化療相當(dāng)?shù)寞熜А?/p>

為了進(jìn)一步證實(shí)單新藥序貫治療的療效不劣于雙新藥同步治療,本文回顧性分析了硼替佐米為主單新藥的初始聯(lián)合化療序貫Rd持續(xù)治療的療效、安全性,同時(shí)與首個(gè)VRD的注冊(cè)臨床試驗(yàn)EVOLUTION研究相比較。本研究中,高齡患者比例與EVLUTION臨床試驗(yàn)中差別不大,且傾向有更晚期的疾病分期,更差的體能狀態(tài)。盡管基線特征更劣勢(shì),但療效和生存結(jié)果對(duì)比顯示,本研究有100%的ORR,75%的≥VGPR,12個(gè)月的PFS 90.0%,不低于EVLUTION研究報(bào)道的73%,32%和68%。同樣,不低于VRd方案的3期臨床試驗(yàn)SWOG S0777研究的81.5%,27.8%和38%[1]。初始治療給予的與硼替佐米聯(lián)合的化療藥物(如環(huán)磷酰胺、阿霉素、沙利度胺)對(duì)治療療效的影響無明顯差異。這表明,硼替佐米為主單新藥的初始聯(lián)合化療序貫Rd持續(xù)治療是可能取得與雙新藥同步聯(lián)合化療相當(dāng)?shù)寞熜У摹?/p>

對(duì)于影響預(yù)后的因素,不同的研究中有不同的結(jié)論。SWOG S0777研究結(jié)果顯示,達(dá)到VGPR或更佳療效,有著更長的PFS[1],提示深層次緩解是影響預(yù)后的重要因素,這在其他研究中也得到證實(shí)[14-15]。另外,Romano等[16]研究中提到,淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)/單核細(xì)胞計(jì)數(shù)(LMR)是MM患者新藥治療前PFS的預(yù)后指標(biāo),LMR<3.6的PFS更短。程盼盼等[17]研究也表明,LMR與MM患者的疾病進(jìn)展及預(yù)后相關(guān)。此外,ECOG評(píng)分、分期、年齡、LDH也可能是影響患者的PFS的因素[1,13,18-19]。本研究中,ISS Ⅲ期有著較差的PFS,而深層次的緩解、ECOG評(píng)分、分期、年齡、LMR的不同,對(duì)PFS的影響并無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。分析原因可能是因?yàn)楸狙芯侩S訪觀察時(shí)間尚短,分析PFS的影響因素可能存在偏差。對(duì)于PFS的影響因素,需后續(xù)更長時(shí)間的隨訪觀察加以佐證。

以上結(jié)果的提示,硼替佐米為主單新藥的初始聯(lián)合化療序貫Rd持續(xù)治療,與硼替佐米和來那度胺雙新藥同步治療相比,可能有著相當(dāng)?shù)木徑饴始吧顚哟尉徑饴?較長的無進(jìn)展生存的比例更高。而ISS分期是影響預(yù)后的重要因素,其余因素的預(yù)后價(jià)值許進(jìn)一步探討。需要指出的是,本研究與這兩項(xiàng)臨床試驗(yàn)并非頭對(duì)頭的研究,但仍有一定指示意義,硼替佐米為主單新藥的初始聯(lián)合化療序貫Rd持續(xù)治療與VRd方案一樣,也兼顧了蛋白酶體抑制劑和免疫調(diào)節(jié)劑的不同治療機(jī)制,可能也能獲得療效的提升。

安全性分析提示,與EVLUTION研究相比,本研究與藥物相關(guān)的嚴(yán)重的不良反應(yīng)(≥3AEs)更低,但嚴(yán)重的血液學(xué)不良反應(yīng)的比例兩者相當(dāng),且均以血液學(xué)毒性為主。EVLUTION研究中,有著較高比例的周圍神經(jīng)病變不良反應(yīng)[13],而本研究中未出現(xiàn)>2級(jí)周圍神經(jīng)病變。EVLUTION研究和SWOG S0777研究因?yàn)椴涣挤磻?yīng)的治療中斷率分別為19%和23%[1,13],而本研究未發(fā)生因?yàn)椴涣挤磻?yīng)的治療中斷。Toor等[20]研究顯示,VCD方案總體耐受性較好,Ⅲ/Ⅳ級(jí)周圍神經(jīng)病變與VRD方案相關(guān)性高,VCD方案組,并無Ⅲ/Ⅳ級(jí)周圍神經(jīng)病變的報(bào)道。硼替佐米與來那度胺同步使用,周圍神經(jīng)病變的發(fā)生率、嚴(yán)重程度可能更高,其中的機(jī)制尚不明確。本研究中,硼替佐米與來那度胺序貫治療,沒有發(fā)生Ⅲ/Ⅳ級(jí)周圍神經(jīng)病變,提示單新藥序貫治療,可能降低雙新藥聯(lián)合導(dǎo)致的嚴(yán)重的非血液學(xué)不良反應(yīng),如周圍神經(jīng)病變。需要指出的是,本研究中硼替佐米的給藥方式為每周一次,EVLUTION研究中給藥方式為每周兩次,這也可能一定程度上降低了重度周圍神經(jīng)病變的發(fā)生及相關(guān)的停藥。有文獻(xiàn)報(bào)道認(rèn)為,硼替佐米給予一周兩次所發(fā)生的周圍神經(jīng)病變的比例高于一周一次,而兩種給藥方式發(fā)生Ⅲ、Ⅳ級(jí)血液學(xué)毒性無明顯差別[21]。另外,本研究硼替佐米的給藥方式為皮下注射,也可能降低了周圍神經(jīng)病變的發(fā)生。研究證實(shí)硼替佐米皮下注射可以減少周圍神經(jīng)病變的發(fā)生及降低其他藥物相關(guān)毒性,且不會(huì)影響硼替佐米的療效[22-24]。與臨床試驗(yàn)的嚴(yán)格管控和良好管理不同,真實(shí)世界中,患者的治療依從性可能更差,因此,更輕及更少比例的不良反應(yīng),可能增加患者的用藥依從性,降低治療中斷的比例。

與臨床試驗(yàn)EVLUTION研究及SWOG S0777研究相比,回顧性研究的特點(diǎn)限制了本研究結(jié)論的解讀。部分指標(biāo)評(píng)估缺失,評(píng)估的時(shí)間節(jié)點(diǎn)欠一致,可能對(duì)療效評(píng)估結(jié)果有所影響;另外,本研究納入病例數(shù)偏少,受樣本量影響,可能影響數(shù)據(jù)的真實(shí)性;受經(jīng)濟(jì)因素影響,僅少部分MM患者接受細(xì)胞遺傳學(xué)檢查,遺傳學(xué)評(píng)估不充分,預(yù)后分層不完整,也可能導(dǎo)致研究的偏倚。對(duì)于非高危的患者,硼替佐米為主單新藥的初始聯(lián)合化療序貫Rd持續(xù)治療可能更優(yōu)優(yōu)勢(shì),但遺憾的是,本研究中細(xì)胞遺傳學(xué)檢出率不高,并沒有進(jìn)行分層研究。但總的來說,本研究在單新藥序貫治療和VRD方案對(duì)比中,仍有一定的提示意義,為MM患者初始治療的選擇提供了新思路,后續(xù)需更大大樣本量、前瞻性研究加以證實(shí)。

4 結(jié)論

新診斷的MM患者,硼替佐米為主單新藥的初始聯(lián)合化療序貫Rd持續(xù)治療療效不差于雙新藥同步應(yīng)用的VRD方案,且有更少的非血液學(xué)不良反應(yīng),患者依從性可能更高。單新藥的序貫治療,兼顧了蛋白酶體抑制劑與免疫調(diào)節(jié)劑的療效優(yōu)勢(shì),臨床上仍然切實(shí)可行。