基于母乳生物標(biāo)志物的產(chǎn)婦泌乳啟動延遲預(yù)警模型構(gòu)建與驗(yàn)證

朱雪芳, 何文斐, 顧 紅

(江蘇省蘇州科技城醫(yī)院 產(chǎn)科, 江蘇 蘇州, 215153)

母乳可滿足嬰兒的多種營養(yǎng)需求,還可預(yù)防多種兒童期疾病的發(fā)生[1]。專家共識[2]指出,普及母乳喂養(yǎng)可降低嬰幼兒死亡率,且提升母乳喂養(yǎng)率具有長遠(yuǎn)的效益?！吨袊鴥和l(fā)展綱要(2011—2020年)》提出,6個(gè)月內(nèi)嬰兒純母乳喂養(yǎng)率應(yīng)達(dá)到50%以上,在純母乳喂養(yǎng)的影響因素中,產(chǎn)后泌乳啟動延遲是決定因素之一[3]。產(chǎn)后泌乳Ⅱ期啟動延遲是指分娩72 h后才有泌乳啟動[4]。國外研究[5]指出,母乳中的生物標(biāo)志物(如乳糖、鈉離子)可預(yù)測泌乳啟動且精準(zhǔn)度較高,已被用于產(chǎn)后泌乳延遲的預(yù)防。列線圖模型可以整合多個(gè)預(yù)測因子并將各預(yù)測因子量化為具體分?jǐn)?shù),對臨床結(jié)局的發(fā)生概率進(jìn)行預(yù)測[6]。羅鳳娟等[7]構(gòu)建列線圖模型預(yù)測妊娠期糖尿病產(chǎn)婦泌乳啟動延遲發(fā)生風(fēng)險(xiǎn),但未納入血脂、血糖等指標(biāo),仍需增加相關(guān)指標(biāo)進(jìn)行完善以提高臨床適用性。目前,關(guān)于母乳生物標(biāo)志物預(yù)測產(chǎn)婦泌乳Ⅱ期啟動延遲風(fēng)險(xiǎn)的報(bào)道尚較少見。本研究基于母乳生物標(biāo)志物構(gòu)建產(chǎn)婦泌乳Ⅱ期啟動延遲預(yù)警模型,旨在為臨床識別泌乳Ⅱ期啟動延遲高風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)婦提供依據(jù)。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選取2020年2月—2022年2月在蘇州科技城醫(yī)院分娩的486例產(chǎn)婦作為研究對象,按7: 3比例分為建模組340例和驗(yàn)證組146例。本研究通過蘇州科技城醫(yī)院倫理委員會審核,且患者均知情同意。納入標(biāo)準(zhǔn): ① 自然受孕、產(chǎn)后進(jìn)行母乳喂養(yǎng)者; ② 單胎妊娠、足月分娩者; ③ 胎兒正常無畸形者。排除標(biāo)準(zhǔn): ① 發(fā)生大出血、子宮破裂、羊水栓塞等異常分娩情況者; ② 產(chǎn)后母嬰分離,乳頭凹陷和偏平者; ③ 妊娠高血壓、妊娠糖尿病患者; ④ 合并惡性腫瘤和心、肝、腎功能不全,存在母乳喂養(yǎng)禁忌證者。

1.2 泌乳Ⅱ期啟動延遲判定

于產(chǎn)婦返回病房后首日開始跟蹤隨訪,詢問有無乳脹滿感及大量泌乳,訪視至產(chǎn)后3 d或產(chǎn)婦有明顯的乳房脹滿感和充盈感,記錄具體泌乳時(shí)間。若產(chǎn)婦產(chǎn)后72 h仍未有乳房脹滿感和充盈感,則為泌乳Ⅱ期啟動延遲[4]。根據(jù)是否泌乳啟動成功,將建模組產(chǎn)婦分為泌乳啟動成功組255例和泌乳啟動延遲組85例。

1.3 臨床資料收集

收集入組患者的年齡、分娩方式、生產(chǎn)史等資料。收集產(chǎn)婦初乳(產(chǎn)后48 h), 要求產(chǎn)婦在清晨空腹時(shí)吸空一側(cè)乳汁并裝于指定的母乳收集袋,混勻后留取5 mL, 置于4 ℃環(huán)境冷藏。將全母乳樣品解凍并用酸消化,然后通過電感耦合等離子體發(fā)射光譜法檢測消解樣品的鈉離子濃度。檸檬酸鹽、乳糖水平采用酶促分光光度法測定,蛋白質(zhì)水平使用Bio-Rad蛋白檢測試劑盒檢測。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié) 果

2.1 建模組與驗(yàn)證組臨床資料比較

建模組產(chǎn)婦年齡、生產(chǎn)史、分娩方式和母乳生物標(biāo)志物水平與驗(yàn)證組比較,差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05), 見表1。

表1 建模組與驗(yàn)證組產(chǎn)婦臨床資料比較

2.2 建模組泌乳Ⅱ期啟動延遲的單因素分析

建模組340例產(chǎn)婦中,泌乳Ⅱ期啟動延遲85例,發(fā)生率為25.00%。泌乳啟動延遲組年齡31～40歲者占比、初產(chǎn)婦占比、剖宮產(chǎn)者占比和母乳中鈉離子、蛋白質(zhì)水平均高于泌乳啟動成功組,母乳中乳糖、檸檬酸鹽水平低于泌乳啟動成功組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05), 見表2。

表2 建模組產(chǎn)婦泌乳Ⅱ期啟動延遲的單因素分析

2.3 建模組泌乳Ⅱ期啟動延遲的多因素Logistic回歸分析

將產(chǎn)婦泌乳Ⅱ期啟動是否延遲作為因變量(泌乳啟動成功=0, 泌乳啟動延遲=1), 將單因素分析中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)(年齡、生產(chǎn)史、分娩方式、鈉離子、乳糖、檸檬酸鹽、蛋白質(zhì))作為自變量,采用共線性診斷對單因素分析結(jié)果進(jìn)行共線性分析,方差膨脹因子<10, 各因素之間不存在共線性,變量賦值方式見表3。多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示,鈉離子、乳糖、檸檬酸鹽水平是產(chǎn)婦泌乳Ⅱ期啟動延遲的影響因素(P<0.05), 見表4。

表3 變量賦值方式

表4 泌乳Ⅱ期啟動延遲的多因素Logistic回歸分析

2.4 建模組預(yù)測產(chǎn)婦泌乳Ⅱ期啟動延遲的列線圖模型建立

采用R軟件構(gòu)建產(chǎn)婦泌乳Ⅱ期啟動延遲風(fēng)險(xiǎn)的列線圖預(yù)測模型,見圖1。各因素對產(chǎn)婦泌乳Ⅱ期啟動延遲的影響以分值形式呈現(xiàn): 鈉離子水平每升高5 mmol/L, 評分增加7.79分; 乳糖水平每降低10 mmol/L, 評分增加11.11分; 檸檬酸鹽水平每降低0.5 mmol/L, 評分增加2.83分。假設(shè)1名產(chǎn)婦母乳鈉離子水平為50 mmol/L(62.32分),乳糖水平為130 mmol/L(55.55分),檸檬酸鹽水平為3 mmol/L(14.15分),則總分為132.02分,于總分值的132.02分處做垂線,對應(yīng)的預(yù)測概率約為80%, 表明該產(chǎn)婦泌乳Ⅱ期啟動延遲的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測值為80%。

2.5 產(chǎn)婦泌乳Ⅱ期啟動延遲列線圖預(yù)測模型的驗(yàn)證

通過ROC曲線評價(jià)區(qū)分度,結(jié)果顯示,列線圖模型在建模組中預(yù)測泌乳Ⅱ期啟動延遲的曲線下面積(AUC)為0.998(95%CI: 0.996～1.000), 在驗(yàn)證組中的AUC為0.998(95%CI: 0.993～1.000), 見圖2A、圖2B。Hosmer-Lemeshow擬合優(yōu)度檢驗(yàn)顯示,列線圖模型的校準(zhǔn)曲線預(yù)測值與實(shí)際值基本一致(建模組χ2=6.062,P=0.511; 驗(yàn)證組χ2=7.288,P=0.506), 表明該模型擬合良好,見圖2C、圖2D。

圖1 預(yù)測產(chǎn)婦泌乳Ⅱ期啟動延遲風(fēng)險(xiǎn)的列線圖模型

3 討 論

母乳具有營養(yǎng)豐富、易吸收等優(yōu)勢,其中的免疫球蛋白、乳鐵蛋白等免疫因子可提升嬰兒抵抗腸道感染性疾病的能力,可增強(qiáng)嬰幼兒免疫力,?；撬峥纱龠M(jìn)新生兒的大腦發(fā)育,故母乳喂養(yǎng)是嬰幼兒的最佳喂養(yǎng)方式[8-9]。研究[10-11]顯示,母乳喂養(yǎng)還可降低產(chǎn)婦乳腺癌、卵巢癌的發(fā)生率,減少陰道出血量,避免產(chǎn)婦貧血。中國發(fā)展研究基金會2019年發(fā)布的《中國母乳喂養(yǎng)影響因素調(diào)查報(bào)告》顯示,中國嬰兒6個(gè)月內(nèi)純母乳喂養(yǎng)率僅29.2%, 這給新生兒免疫系統(tǒng)發(fā)育及健康成長帶來隱憂[12]。發(fā)生泌乳Ⅱ期啟動延遲,可能導(dǎo)致母乳喂養(yǎng)過早停止、新生兒營養(yǎng)不足等不良后果[13]。相關(guān)研究[7]報(bào)道,產(chǎn)后泌乳Ⅱ期啟動延遲的發(fā)生率為17%～44%。本研究產(chǎn)婦發(fā)生泌乳Ⅱ期啟動延遲85例,發(fā)生率為25.00%, 與既往研究結(jié)果接近。

A: 建模組ROC曲線; B: 驗(yàn)證組ROC曲線; C: 建模組校準(zhǔn)曲線; D: 驗(yàn)證組校準(zhǔn)曲線。圖2 列線圖模型驗(yàn)證結(jié)果

本研究顯示,乳汁中乳糖、鈉離子、檸檬酸鹽是產(chǎn)婦泌乳Ⅱ期啟動延遲的影響因素。泌乳分為3個(gè)階段,其中泌乳Ⅰ期發(fā)生在妊娠階段,泌乳Ⅱ期發(fā)生在分娩后。伴隨著分娩過程,乳腺器官由非泌乳狀態(tài)向泌乳狀態(tài)轉(zhuǎn)變并發(fā)生功能性轉(zhuǎn)變,乳腺開始分泌大量乳汁,泌乳Ⅱ期啟動的信號是胎盤娩出后孕酮水平急速降低,催乳素水平急速升高,進(jìn)而引發(fā)泌乳細(xì)胞間致密連接形成,細(xì)胞旁路關(guān)閉,腺泡內(nèi)乳汁與細(xì)胞間質(zhì)隔離開[13-15]。泌乳啟動一般發(fā)生于產(chǎn)后36 h左右,此后泌乳量增加,泌乳啟動時(shí)至少有4種乳汁成分產(chǎn)生變化,包括檸檬酸鹽、蛋白質(zhì)、鈉離子和乳糖,其中鈉離子和乳糖在乳汁中的濃度變化最早[16]。隨著泌乳細(xì)胞間細(xì)胞旁路關(guān)閉,泌乳細(xì)胞合成的乳糖滯留于腺泡內(nèi),使腺泡內(nèi)滲透壓逐漸增大,腺泡吸收更多水分子,引起乳汁量急速增加; 鈉離子、氯離子無法流入腺泡內(nèi),此后乳汁中鈉離子、氯離子濃度下降,乳糖和檸檬酸鹽濃度升高,這些物質(zhì)的變化均早于乳汁量增加,至少可提前36 h預(yù)測乳汁量的大量增加[17-18]。泌乳啟動是泌乳Ⅰ期過渡到泌乳Ⅱ期的階段,這一階段伴隨著乳腺上皮細(xì)胞旁通路關(guān)閉,促使乳汁分泌入乳腺管中,這對保障產(chǎn)婦有足夠泌乳量并維持泌乳量十分重要[19]。因此,針對以上影響因素,護(hù)理人員可在掌握相關(guān)醫(yī)學(xué)知識的前提下,完成對產(chǎn)婦相關(guān)母乳生物標(biāo)志物的測量工作,從而豐富學(xué)科內(nèi)涵,提升工作成就感,并節(jié)約跨科室會診時(shí)間。

近年來,列線圖模型越來越受到婦產(chǎn)科醫(yī)生的關(guān)注。有研究[20-21]將列線圖模型用于圍產(chǎn)期預(yù)測陰道分娩后產(chǎn)后出血風(fēng)險(xiǎn)、瘢痕子宮孕婦剖宮產(chǎn)后的產(chǎn)后出血評估,發(fā)現(xiàn)列線圖模型可預(yù)測結(jié)局事件發(fā)生概率,幫助臨床醫(yī)生做出決策。羅鳳娟等[7]針對妊娠期糖尿病產(chǎn)婦建立泌乳啟動延遲預(yù)測模型,發(fā)現(xiàn)高齡、初產(chǎn)超重、早產(chǎn)和焦慮是泌乳啟動延遲的風(fēng)險(xiǎn)因素。HOBAN R等[16]針對母乳生物標(biāo)志物進(jìn)行研究,發(fā)現(xiàn)乳糖<43.30 g/L、檸檬酸<0.24 g/L、鈉離子<0.81 g/L是泌乳啟動延遲的危險(xiǎn)因素。本研究將各因素對產(chǎn)婦泌乳Ⅱ期啟動延遲的影響以分值形式呈現(xiàn),鈉離子水平每升高5 mmol/L, 評分則增加7.79分,乳糖水平每降低10 mmol/L, 評分則增加11.11分,檸檬酸鹽水平每降低0.5 mmol/L,評分則增加2.83分,與相關(guān)研究[16]結(jié)果有所出入,這可能與生化檢測方法、研究對象、樣本收集時(shí)間及方法、母乳樣本量不同有關(guān)。目前,基于臨床研究構(gòu)建的產(chǎn)婦泌乳Ⅱ期啟動延遲的列線圖預(yù)測模型尚較少見,未來還需繼續(xù)深入分析,以探尋更為全面、可靠的列線圖模型。本研究對預(yù)測產(chǎn)婦泌乳Ⅱ期啟動延遲的列線圖模型進(jìn)行內(nèi)部驗(yàn)證和外部驗(yàn)證,發(fā)現(xiàn)列線圖預(yù)測模型校準(zhǔn)曲線的實(shí)際值與預(yù)測值基本一致,即一致性較好,且ROC曲線的AUC顯示模型的區(qū)分度較優(yōu),可用于臨床管理。

綜上所述,基于母乳生物標(biāo)志物乳糖、鈉離子、檸檬酸鹽構(gòu)建產(chǎn)婦泌乳Ⅱ期啟動延遲風(fēng)險(xiǎn)的列線圖預(yù)測模型,一致性、區(qū)分度均較好,可幫助護(hù)理人員在工作中更好地預(yù)測產(chǎn)婦泌乳Ⅱ期啟動延遲。受客觀條件局限,本研究存在不足之處,例如未對產(chǎn)婦母乳生化標(biāo)志物濃度進(jìn)行動態(tài)監(jiān)測,且為單中心研究,樣本量有限,未來還需開展大樣本多中心研究進(jìn)一步深入分析。