參麥注射液對(duì)肺癌患者術(shù)后認(rèn)知功能障礙及血清神經(jīng)元特異性烯醇化酶水平的影響

孫菲，張文嬌，趙青青，陳婧婧

麗水市人民醫(yī)院呼吸內(nèi)科，浙江 麗水 323000

肺癌是臨床常見呼吸系統(tǒng)腫瘤，發(fā)病率、病死率均較高，威脅患者生命健康[1-2]。臨床多采用手術(shù)治療肺癌，可有效提高生存率，但手術(shù)和麻醉可使患者產(chǎn)生強(qiáng)烈應(yīng)激反應(yīng)，免疫功能降低，并可能影響患者認(rèn)知功能。認(rèn)知功能障礙（POCD）是肺癌患者術(shù)后較為常見的一種并發(fā)癥，其發(fā)生可能與圍術(shù)期腦缺氧、炎癥反應(yīng)等有關(guān)，嚴(yán)重影響患者術(shù)后生活質(zhì)量[3-4]。參麥注射液是臨床常用中藥制劑，可提高腦梗死后血管性癡呆患者的認(rèn)知功能[5]，然而參麥注射液是否可改善肺癌患者術(shù)后認(rèn)知功能尚不明確。本研究觀察參麥注射液治療肺癌術(shù)后POCD 臨床療效及對(duì)血清神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）水平的影響，結(jié)果報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1 診斷標(biāo)準(zhǔn)參考《中國(guó)原發(fā)性肺癌診療規(guī)范（2015年版）》[6]中肺癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)。出現(xiàn)胸痛、氣促、發(fā)熱、血痰、刺激性干咳等癥狀2 周以上，且治療后不能緩解或加重，CT、MRI、超聲、PET-CT等檢查顯示典型肺癌影像學(xué)特征，術(shù)后病理檢查顯示肺癌組織學(xué)特征。POCD 診斷參考文獻(xiàn)[7]相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)：簡(jiǎn)易精神狀態(tài)檢查表（MMSE）評(píng)分＜27 分。

1.2 辨證標(biāo)準(zhǔn)參考《中醫(yī)循證臨床實(shí)踐指南》[8]中氣陰兩虛證標(biāo)準(zhǔn)。癥見大便干燥，手足心熱，頭暈體乏，口干舌燥，面色蒼白，食欲不佳，舌苔少，脈細(xì)數(shù)。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)符合肺癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)，結(jié)合臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室、影像學(xué)、組織學(xué)檢查確診為原發(fā)性肺癌；均行胸腔鏡手術(shù)，年齡≥60 歲；對(duì)本研究均知情同意；無(wú)局部麻醉藥物過(guò)敏史，美國(guó)麻醉醫(yī)師協(xié)會(huì)（ASA）分級(jí)[9]≤Ⅱ級(jí)；辨證均為氣陰兩虛型證；均為初次診治。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)術(shù)前曾進(jìn)行生物治療、放化療、靶向治療者；有手術(shù)禁忌證或?qū)Ⅺ溩⑸湟哼^(guò)敏者；患有帕金森/老年癡呆等精神疾病者；伴有肺、肝、腎、心等功能異常者；嚴(yán)重抑郁、焦慮者；凝血功能異常者；合并其他惡性腫瘤者。

1.5 一般資料選取2019年1月—2021年12月麗水市人民醫(yī)院診治的肺癌患者80 例為研究對(duì)象，按隨機(jī)數(shù)字表法分為研究組和對(duì)照組各40 例。研究組男23 例，女17 例；年齡60～73 歲，平均（66.19±5.37）歲；平均體質(zhì)量指數(shù)（BMI）22.87±3.01；肺癌類型：腺癌11 例，未分化癌8 例，鱗癌21 例；肺葉切除情況：全切24 例，部分切除16 例；麻醉風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分表（ASA）分級(jí)：Ⅰ級(jí)20 例，Ⅱ級(jí)20 例；術(shù)前血壓：舒張壓（85.13±5.36）mm Hg（1 mm Hg≈0.133 kPa），收縮壓（121.47±8.29）mm Hg；平均心率（73.52±5.40）次/min；平均MMSE 評(píng)分（28.21±1.05）分。對(duì)照組男21 例，女19 例；年齡60～73 歲，平均（65.83±5.28）歲；平均BMI 23.13±3.16；肺癌類型：腺癌9 例，未分化癌7 例，鱗癌24 例；肺葉切除情況：全切22 例，部分切除18 例；ASA 分級(jí)：Ⅰ級(jí)17 例，Ⅱ級(jí)23 例；術(shù)前血壓：舒張壓（84.37±5.29）mm Hg，收縮壓（120.35±8.17）mm Hg；平均心率（72.45±5.34）次/min；平均MMSE 評(píng)分（28.30±1.09）分。2 組一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

2 治療方法

所有患者禁水、禁食8 h 后，進(jìn)行根治性手術(shù)[10]：利用咪達(dá)唑侖注射液（0.05 mg/kg）、舒芬太尼注射液（0.5 μg/kg）、依托咪酯（0.25 mg/kg）、羅庫(kù)溴銨（0.6 mg/kg）進(jìn)行麻醉前誘導(dǎo)，之后，靜脈注射丙泊酚（3 mg/kg）進(jìn)行麻醉。取健側(cè)臥位，在患側(cè)胸壁處選取兩處手術(shù)切口，1 處作為觀察孔，另1 處作為操作孔。通過(guò)觀察孔觀察根治性手術(shù)區(qū)域，了解手術(shù)情況，并通過(guò)操作孔導(dǎo)入手術(shù)器械，暴露病灶組織，切除。

2.1 對(duì)照組麻醉誘導(dǎo)后，給予300 mL 5%葡萄糖溶液靜脈滴注，在60 min 內(nèi)滴注完畢。術(shù)后給予300 mL 5%葡萄糖溶液，每天1 次，連續(xù)7 d。必要時(shí)給予血管活性藥物、常規(guī)抗感染等對(duì)癥支持治療。

2.2 研究組麻醉誘導(dǎo)后，取參麥注射液（神威藥業(yè)集團(tuán)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字Z13020886）50 mL 加入250 mL 5%葡萄糖溶液中靜脈滴注，在60 min 內(nèi)滴注完畢。術(shù)后給予參麥注射液50 mL 加入5%葡萄糖溶液250 mL 中靜脈滴注，在60 min 內(nèi)滴注完畢，每天1 次，連續(xù)7 d。必要時(shí)給予血管活性藥物、常規(guī)抗感染等對(duì)癥支持治療。

3 觀察指標(biāo)與統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

3.1 觀察指標(biāo)①精神狀態(tài)。分別在術(shù)前1 d 及術(shù)后1、3、7 d 采用MMSE 量表對(duì)2 組患者精神狀態(tài)進(jìn)行評(píng)分，MMSE 包含記憶力、定向力及語(yǔ)言、回憶、計(jì)算能力等項(xiàng)目，總分30 分，評(píng)分越高，認(rèn)知功能越強(qiáng)。②焦慮、抑郁情緒。分別在手術(shù)前1 d 及術(shù)后1、3、7 d 采用焦慮自評(píng)量表（SAS）、抑郁自評(píng)量表（SDS）對(duì)2 組患者焦慮、抑郁情緒進(jìn)行評(píng)分，且評(píng)分越高代表焦慮/抑郁程度越高。③POCD 發(fā)生率及不良反應(yīng)發(fā)生率。記錄術(shù)后1、3、7 d 發(fā)生POCD 的情況，并觀察治療期間嘔吐、過(guò)敏、惡心等不良反應(yīng)發(fā)生情況。④血清NSE、C-反應(yīng)蛋白（CRP）水平。于術(shù)前1 d 及術(shù)后1、3 d 收集2 組患者空腹外周靜脈血4～5 mL，以4 700 r/min、半徑12 cm 離心5 min，分離血清，利用酶聯(lián)免疫吸附法（試劑盒由上海遠(yuǎn)慕生物科技有限公司提供，型號(hào)YM-SZ0162、YM-SZ0135）檢測(cè)血清NSE、CRP 水平。

3.2 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS22.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析所有數(shù)據(jù)。以百分比（%）表示計(jì)數(shù)資料，行χ2檢驗(yàn)；以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）描述符合正態(tài)分布的計(jì)量資料，行兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)或配對(duì)樣本t檢驗(yàn)、單因素方差分析、SNK-q檢驗(yàn)。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

4 治療結(jié)果

4.1 2 組手術(shù)前后MMSE 評(píng)分比較見表1。術(shù)前1 d，2 組MMSE 評(píng)分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。術(shù)后1、3、7 d，2 組MMSE 評(píng)分均較手術(shù)前1 d 降低（P＜0.05），并呈上升趨勢(shì)（P＜0.05）；且研究組在相同時(shí)間點(diǎn)MMSE 評(píng)分均高于對(duì)照組（P＜0.05）。

表1 2 組手術(shù)前后MMSE 評(píng)分比較（±s）分

表1 2 組手術(shù)前后MMSE 評(píng)分比較（±s）分

注：①與本組術(shù)前1 d 比較，P＜0.05；②與本組術(shù)后1 d 比較，P＜0.05；③與本組術(shù)后3 d 比較，P＜0.05；④與對(duì)照組相同時(shí)間點(diǎn)比較，P＜0.05

術(shù)后7 d 24.52±1.17①②③26.84±1.20①②③④組 別對(duì)照組研究組例數(shù)40 40術(shù)前1 d 28.30±1.09 28.21±1.05術(shù)后1 d 17.48±1.33①19.34±1.37①④術(shù)后3 d 20.13±1.24①②23.76±1.29①②④

4.2 2 組手術(shù)前后SAS、SDS 評(píng)分比較見表2。術(shù)前1 d，2 組SAS、SDS 評(píng)分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；術(shù)后1、3、7 d，2 組SAS、SDS 評(píng)分均較術(shù)前1 d 升高（P＜0.05），并呈升高趨勢(shì)（P＜0.05）；而研究組在相同時(shí)間點(diǎn)SAS、SDS 評(píng)分均低于對(duì)照組（P＜0.05）。

表2 2 組手術(shù)前后SAS、SDS 評(píng)分比較（±s） 分

表2 2 組手術(shù)前后SAS、SDS 評(píng)分比較（±s） 分

注：①與本組術(shù)前1 d 比較，P＜0.05；②與本組術(shù)后1 d 比較，P＜0.05；③與本組術(shù)后3 d 比較，P＜0.05；④與對(duì)照組相同時(shí)間點(diǎn)比較，P＜0.05

SDS 評(píng)分46.89±3.14 56.91±3.38①61.22±3.86①②67.59±4.51①②③47.08±3.16 52.82±3.27①④58.19±3.76①②④63.46±4.11①②③④組 別對(duì)照組研究組時(shí) 間術(shù)前1 d術(shù)后1 d術(shù)后3 d術(shù)后7 d術(shù)前1 d術(shù)后1 d術(shù)后3 d術(shù)后7 d例數(shù)40 40 40 40 40 40 40 40 SAS 評(píng)分47.96±3.29 58.12±3.45①67.55±3.58①②73.66±4.97①②③48.12±3.34 53.49±3.37①④61.28±3.94①②④68.55±4.13①②③④

4.3 2 組術(shù)后POCD 發(fā)生率比較見表3。術(shù)后1 d，2 組POCD 發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。術(shù)后3、7 d，2 組POCD 發(fā)生率均較術(shù)后1 d降低（P＜0.05），并呈下降趨勢(shì)（P＜0.05）；且研究組在相同時(shí)間點(diǎn)POCD 發(fā)生率均低于對(duì)照組（P＜0.05）。

表3 2 組手術(shù)前后POCD 發(fā)生率比較例（%）

4.4 2 組手術(shù)前后血清NSE、CRP 水平比較見表4。術(shù)前1 d，2 組血清NSE、CRP 水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。術(shù)后1、3 d，2 組血清NSE、CRP 水平均較術(shù)前1 d 升高（P＜0.05），并呈先升高后降低的趨勢(shì)（P＜0.05）；且研究組在相同時(shí)間點(diǎn)NSE、CRP 水平均低于對(duì)照組（P＜0.05）。

表4 2 組手術(shù)前后血清NSE、CRP 水平比較（±s）

表4 2 組手術(shù)前后血清NSE、CRP 水平比較（±s）

注：①與本組術(shù)前1 d 比較，P＜0.05；②與本組術(shù)后1 d 比較，P＜0.05；③與對(duì)照組相同時(shí)間點(diǎn)比較，P＜0.05

CRP（mg/dL）2.74±0.91 18.59±6.20①9.52±3.17①②2.63±0.88 14.57±4.86①③4.36±1.45①②③組 別對(duì)照組研究組時(shí) 間術(shù)前1 d術(shù)后1 d術(shù)后3 d術(shù)前1 d術(shù)后1 d術(shù)后3 d例數(shù)40 40 40 40 40 40 NSE（pg/mL）5.34±1.07 11.72±2.34①8.83±1.77①②5.42±1.08 9.49±1.90①③6.75±1.35①②③

4.5 2 組不良反應(yīng)發(fā)生率比較治療期間，研究組發(fā)生惡心1 例，不良反應(yīng)發(fā)生率為2.50%；對(duì)照組發(fā)生嘔吐、惡心各1 例，不良反應(yīng)發(fā)生率為5.00%。2 組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.346，P=0.556）。

5 討論

對(duì)病灶進(jìn)行根治性手術(shù)切除是治療肺癌的重要手段，但術(shù)后易發(fā)生POCD。術(shù)后POCD 的發(fā)生與炎癥反應(yīng)、手術(shù)麻醉、機(jī)體免疫紊亂、激素異常分泌等有關(guān)，患者可表現(xiàn)為思維、記憶、感知等障礙。氣陰兩虛型是肺癌術(shù)后較為常見的類型，患者多因久病氣陰耗傷，加之手術(shù)更損肺氣，肺氣宣降不利，水道通調(diào)失常，液聚成痰，痰阻經(jīng)脈，最終形成氣陰兩虛、痰瘀內(nèi)阻之證。朱均權(quán)等[10]研究發(fā)現(xiàn)，參麥注射液可通過(guò)調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能，進(jìn)而達(dá)到治療氣陰兩虛型非小細(xì)胞肺癌的目的。本研究選用參麥注射液治療氣陰兩虛型肺癌術(shù)后POCD 患者。參麥注射液是一種由麥冬、人參經(jīng)水醇法/超濾法制成的中藥制劑，有補(bǔ)氣養(yǎng)陰、祛痰化瘀之功效。其有效成分主要是麥冬/人參皂苷、麥冬多糖等，不僅可加強(qiáng)機(jī)體抗應(yīng)激能力，抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞與炎性細(xì)胞黏附，降低體內(nèi)炎癥反應(yīng)，調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能，還可改善微循環(huán)，減少大腦神經(jīng)細(xì)胞凋亡，調(diào)節(jié)線粒體功能，減輕氧化應(yīng)激，抗脂質(zhì)過(guò)氧化[10-12]。

MMSE 評(píng)分是診斷POCD 的重要工具。張棟斌等[13]研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)前應(yīng)用參麥注射液可降低患者圍術(shù)期發(fā)生神經(jīng)認(rèn)知功能紊亂的風(fēng)險(xiǎn)，提高M(jìn)MSE 評(píng)分，改善患者認(rèn)知功能。本研究結(jié)果顯示，對(duì)照組、研究組術(shù)后1、3、7 d MMSE 評(píng)分均低于術(shù)前，且2 組術(shù)后1、3、7 d SAS、SDS 評(píng)分均高于術(shù)前；提示手術(shù)可影響肺癌患者術(shù)后認(rèn)知功能，使患者產(chǎn)生焦慮、抑郁等情感障礙。另外，本研究也發(fā)現(xiàn)，研究組術(shù)后1、3、7 d MMSE 評(píng)分均高于對(duì)照組，研究組術(shù)后1、3、7 d SAS、SDS 評(píng)分均低于對(duì)照組；研究組術(shù)后3、7 d POCD 發(fā)生率均低于對(duì)照組，而2 組不良反應(yīng)發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示參麥注射液可改善肺癌患者術(shù)后認(rèn)知功能，緩解患者焦慮、抑郁，降低POCD 發(fā)生率，且不良反應(yīng)較少。推測(cè)參麥注射液可能通過(guò)抑制大腦神經(jīng)細(xì)胞凋亡，增強(qiáng)肺癌患者的抗應(yīng)激能力，進(jìn)而對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)揮保護(hù)作用，減輕肺癌患者術(shù)后焦慮、抑郁程度，減少肺癌患者術(shù)后發(fā)生POCD。

NSE 是一種酸性蛋白酶，當(dāng)神經(jīng)細(xì)胞受損時(shí)，其可從受損的神經(jīng)元釋放到血液中，造成血清NSE水平升高。NSE 不僅可作為腦損傷的標(biāo)志物，還可作為預(yù)測(cè)POCD 的血清學(xué)指標(biāo)[14]。既往研究顯示，參麥注射液可降低膿毒癥患者血清NSE 水平，減輕腦損傷，有助于患者神經(jīng)系統(tǒng)功能恢復(fù)[15]。CRP 可識(shí)別外來(lái)異物，增強(qiáng)吞噬細(xì)胞作用，激活機(jī)體補(bǔ)體系統(tǒng)，其水平異常升高提示機(jī)體存在炎癥反應(yīng)[16]。臨床研究報(bào)道顯示，參麥注射液可有效降低膿毒癥患者CRP 水平，抑制其炎癥水平[17]。本研究結(jié)果顯示，術(shù)后1、3 d，2 組血清NSE、CRP 水平均高于術(shù)前1 d，而研究組術(shù)后相同時(shí)間點(diǎn)血清NSE、CRP 水平均低于對(duì)照組，提示手術(shù)可能引起腦損傷，加劇炎癥反應(yīng)，造成血清NSE、CRP 水平升高；而參麥注射液可有效減輕腦損傷及降低炎癥水平。推測(cè)參麥注射液可能通過(guò)改善微循環(huán)，對(duì)抗氧化應(yīng)激，抑制炎性細(xì)胞黏附，減輕炎癥反應(yīng)，進(jìn)而使肺癌患者血清NSE、CRP 處于較低水平。此外，術(shù)后3 d，2 組血清NSE、CRP 水平均低于術(shù)后1 d，分析其可能是隨著時(shí)間延長(zhǎng)，手術(shù)作用對(duì)患者的影響逐漸減弱，或機(jī)體自身調(diào)節(jié)作用及藥物的作用，使患者血清NSE、CRP 水平降低。

綜上，參麥注射液可有效減少肺癌術(shù)后POCD，減輕腦損傷，降低炎癥水平，緩解患者焦慮和抑郁，且不良反應(yīng)較少，參麥注射液有望成為改善肺癌術(shù)后POCD 的藥物。