房水炎性因子在糖尿病性黃斑水腫發(fā)病機(jī)制中的研究進(jìn)展

牛歡 叢晨陽

1威海市中心醫(yī)院眼科，威海 264400；2山東中醫(yī)藥大學(xué)附屬眼科醫(yī)院，濟(jì)南 250002

糖尿病性視網(wǎng)膜病變（DR）是導(dǎo)致糖尿病患者視力下降的重要原因［1］。在全球范圍內(nèi)，20～79歲的糖尿病患者中，有6.8%的患者可出現(xiàn)糖尿病性黃斑水腫（DME）［2］。隨著我國(guó)糖尿病患病人數(shù)的逐年增加，DME必將給糖尿病患者造成嚴(yán)重的視力損害和沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。DME的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，主要是由于血視網(wǎng)膜屏障被破壞，血管通透性增加，體液和血清大分子在細(xì)胞間隙積聚，導(dǎo)致了視網(wǎng)膜水腫和黃斑功能障礙［3］。研究發(fā)現(xiàn)，DME是由炎癥因子和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）介導(dǎo)的，兩者的作用是相互關(guān)聯(lián)的。玻璃體內(nèi)注射抗VEGF藥物已經(jīng)成為治療晚期DR的常用療法［4］。大量抗VEGF治療DME的臨床試驗(yàn)證明眼內(nèi)注射抗VEGF藥物比激光治療在保存和改善DME患者視力方面有較好的效果。然而，大約50%的DME患者接受抗VEGF治療無明顯效果［5］。由此說明，在DME的發(fā)病機(jī)制中，其他分子和機(jī)制可能獨(dú)立或與VEGF聯(lián)合作用，其中炎性因子是最重要的參與者之一。炎癥在DME的發(fā)病機(jī)制中起著至關(guān)重要的作用，涉及多種趨化因子、細(xì)胞因子和生長(zhǎng)因子［4-6］。大部分分泌到玻璃體的蛋白質(zhì)彌散到房水中，因此，房水中某一蛋白的濃度可以反映其在玻璃體和視網(wǎng)膜中的水平。房水中炎性因子的水平與DME的嚴(yán)重程度密切相關(guān)［6］。本文就房水中炎性因子在DME發(fā)病機(jī)制中的作用進(jìn)行綜述。

腫瘤壞死因子-α（TNF-α）

TNF-α是最重要的促炎因子之一，由外周組織和脂肪細(xì)胞等多核巨細(xì)胞產(chǎn)生的介質(zhì)，與免疫介導(dǎo)、心血管和腫瘤疾病有關(guān)。它與胰島素抵抗、糖尿病和糖尿病的進(jìn)展有關(guān)［7］。TNF-α發(fā)揮多種生物學(xué)作用，包括黏附分子的上調(diào)、增殖、分化和細(xì)胞凋亡，被認(rèn)為與DR和眼內(nèi)炎癥的發(fā)病機(jī)制等密切相關(guān)。TNF-α增加白細(xì)胞對(duì)視網(wǎng)膜內(nèi)皮細(xì)胞的黏附并且增加血-視網(wǎng)膜屏障的通透性，加速DME的發(fā)生發(fā)展，其機(jī)制可能是核因子ΚB上調(diào)了TNF-α的表達(dá)，上調(diào)的TNF-α導(dǎo)致細(xì)胞間黏附分子-1介導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞黏附和內(nèi)皮功能障礙。既往研究指出，TNF-α能促使視網(wǎng)膜組織血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生功能紊亂現(xiàn)象，并且誘導(dǎo)其凋亡［8］。Hassan和他的團(tuán)隊(duì)在2017年通過鏈霉菌素誘導(dǎo)的糖尿病大鼠模型研究了Kir4.1通道的表達(dá)，研究發(fā)現(xiàn)，TNF-α水平升高會(huì)損傷Kir4.1通道，導(dǎo)致視網(wǎng)膜Müller細(xì)胞功能障礙［9］。薈萃分析結(jié)果證明，TNF-α是診斷DR的候選生物標(biāo)志物［10］。

單核細(xì)胞趨化蛋白（MCP）-1

MCP-1由76個(gè)氨基酸組成，其中4個(gè)是半胱氨酸殘基，是由平滑肌細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、單核細(xì)胞等產(chǎn)生的趨化因子，其可與受體CCR2結(jié)合生成G蛋白并激活磷脂肌醇-3及磷脂酶C，促使細(xì)胞內(nèi)鈣離子增加，并在機(jī)體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)中起重要作用［11］。MCP-1是CC趨化因子家族的成員，不僅參與機(jī)體炎性反應(yīng)且可以促進(jìn)病理性新生血管增生及發(fā)育，在糖尿病相關(guān)的視網(wǎng)膜炎癥中發(fā)揮重要作用［12］。慢性高血糖和細(xì)胞損傷刺激視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和Müller膠質(zhì)細(xì)胞分泌MCP-1。MCP-1主要參與代謝紊亂、糖尿病和炎癥的調(diào)節(jié)。玻璃體內(nèi)MCP-1水平可與視網(wǎng)膜損傷程度相關(guān)，并可作為DR的有效生物標(biāo)志物［13］，MCP-1的上調(diào)和多態(tài)性與糖尿病患者的DR有關(guān)［14］。

轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β（TGF-β）

TGF-β是轉(zhuǎn)化因子家族的一員，具有免疫調(diào)節(jié)活性，促進(jìn)血管生成和軟骨形成［15］。TGF-β在細(xì)胞內(nèi)作為前體蛋白產(chǎn)生，在分泌前經(jīng)過修飾。C端蛋白區(qū)域從N端部分的分裂是該蛋白常見的胞內(nèi)修飾之一。C端是不活躍的，沒有任何生物活性，而N端部分是TGF-β的一種活性形式。這種活性形式是促凋亡細(xì)胞外基質(zhì)蛋白，參與細(xì)胞生長(zhǎng)、發(fā)育、修復(fù)、宿主免疫、炎癥、軟骨和細(xì)胞-膠原相互作用中的內(nèi)皮骨形成。TGF-β廣泛表達(dá)，具有復(fù)雜的多因子活性［16］。Khuu等［17］的研究表明TGF-β水平的顯著升高與增殖性糖尿病性視網(wǎng)膜病變（PDR）的進(jìn)展有關(guān)。

白細(xì)胞介素（IL）

1.IL-6

IL-6是一種源于淋巴細(xì)胞、非淋巴細(xì)胞、單核-巨噬細(xì)胞的多功能細(xì)胞因子，其在宿主抵抗感染和組織損傷等環(huán)境應(yīng)激方面起著關(guān)鍵作用［18］。IL-6由單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞在刺激Toll樣受體（TLRs）后迅速產(chǎn)生，TLRs能夠識(shí)別不同的病原體相關(guān)分子模式和危險(xiǎn)相關(guān)分子模式，如來自氧化應(yīng)激的分子模式［19］。IL-6信號(hào)通路參與內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙和血管炎癥，在DR等炎性眼病的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮重要作用［20-21］。眼內(nèi)IL-6水平與多種視網(wǎng)膜病變中黃斑水腫的嚴(yán)重程度相關(guān)，包括DR、DME、視網(wǎng)膜靜脈阻塞和葡萄膜炎［22］。一些證據(jù)表明，通過直接或間接影響血管內(nèi)皮細(xì)胞，IL-6是VEGF介導(dǎo)的炎癥性血管滲漏的重要中介［23］。IL-6的水平升高，可能直接導(dǎo)致血-視網(wǎng)膜屏障的通透性增加，最終導(dǎo)致DME。研究表明，DME患者隨機(jī)接受0.5或2.0 mg雷珠單抗治療并收集房水樣本，房水中IL-6水平在基線時(shí)升高的患者與那些房水中IL-6水平最初較低的患者相比，預(yù)后視力更差。這些數(shù)據(jù)表明，房水中IL-6濃度可能對(duì)預(yù)后有指導(dǎo)意義，可能是抗VEGF治療療效不佳的生物標(biāo)志物［24］。

2.IL-8

IL-8是促炎趨化因子，是CXC趨化因子家族的成員，被認(rèn)為是中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞和淋巴細(xì)胞的重要激活劑和化學(xué)引誘劑，也是新生血管生成的重要媒介［25］。IL-8被認(rèn)為是慢性炎癥的主要參與者，它對(duì)黃斑穩(wěn)態(tài)的破壞會(huì)導(dǎo)致視網(wǎng)膜厚度的變化進(jìn)而導(dǎo)致嚴(yán)重的黃斑水腫。眼內(nèi)缺氧誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞和膠質(zhì)細(xì)胞合成IL-8，與缺血性視網(wǎng)膜疾病患者的新生血管相關(guān)。在晚期DR患者（例如DME患者）的眼內(nèi)液中發(fā)現(xiàn)IL-8水平升高［26］。IL-8與DR引起的黃斑水腫嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，表明IL-8在DME的發(fā)展中發(fā)揮著重要作用［27］。有報(bào)道稱，房水中IL-8濃度與玻璃體腔貝伐單抗低反應(yīng)性相關(guān)［28］。

3.IL-1β

IL-1β是一種多功能促炎細(xì)胞因子，促進(jìn)白細(xì)胞的募集和組胺的釋放，通常在應(yīng)對(duì)感染、組織損傷或免疫挑戰(zhàn)時(shí)產(chǎn)生［29］。除了其強(qiáng)大的促炎能力，IL-1β也可誘導(dǎo)新生血管生成，IL-1β和VEGF在內(nèi)皮細(xì)胞中表達(dá)相互上調(diào)，共同促進(jìn)新生血管生成［30］。研究發(fā)現(xiàn)，DME患者眼內(nèi)液中IL-1β水平增加［31］。IL-1β除了可導(dǎo)致血管滲漏外，還可導(dǎo)致血管退化和神經(jīng)退行性病變，是DME治療和早期預(yù)防的突出靶點(diǎn)［32］。

干擾素誘導(dǎo)蛋白-10（IP-10）

IP-10是由γ干擾素誘導(dǎo)產(chǎn)生的CXC類趨化因子，可趨化Th1多種細(xì)胞并介導(dǎo)機(jī)體多種炎性反應(yīng)。IP-10作為一種較差的中性粒細(xì)胞趨化劑和激活劑，可能發(fā)揮抑制炎性反應(yīng)的功能。IP-10選擇性地吸引活化的T淋巴細(xì)胞，而T淋巴細(xì)胞是唯一表達(dá)趨化因子受體CXCR3的炎癥細(xì)胞，并介導(dǎo)糖尿病患者視網(wǎng)膜黃斑病變［33］。Dong等［34］發(fā)現(xiàn)IP-10的T等位基因是DR的保護(hù)因子，為評(píng)估DR的風(fēng)險(xiǎn)提供了遺傳證據(jù)，IP-10作為DR的保護(hù)生物標(biāo)志物具有獨(dú)特的作用。這表明IP-10是一個(gè)很有前途的生物標(biāo)志物，但可能不是決定DR進(jìn)展的主要因素。他們的發(fā)現(xiàn)揭示了遺傳易感性，而IP-10也可能成為一個(gè)很有前途的治療靶點(diǎn)。

整合素

整合素是一種異源二聚體受體，包括存在于24種不同的受體中的非共價(jià)相互作用α（18種）與β的組合（8種）子單元。整合素家族是細(xì)胞黏附受體，介導(dǎo)細(xì)胞到細(xì)胞和細(xì)胞到細(xì)胞外基質(zhì)的相互作用。它們參與各種生物活動(dòng)，如細(xì)胞分化、黏附、形態(tài)、遷移、運(yùn)動(dòng)、侵襲、增殖和存活等，并與血管滲漏、炎癥、新生血管、炎癥和纖維化等各種病理過程相關(guān)［35］。整合素是通過兩個(gè)跨膜糖蛋白α和β亞基的非共價(jià)結(jié)合形成的。這些黏附分子介導(dǎo)了白細(xì)胞與血管內(nèi)皮細(xì)胞的相互作用，并長(zhǎng)期參與了糖尿病相關(guān)眼病的發(fā)病機(jī)制［36］。整合素異源二聚體被認(rèn)為參與DME的病理生理過程，包括血管生成、炎癥和血管通透性的病理途徑［37］。抑制這些整合素的異源二聚體和涉及DME的相關(guān)細(xì)胞相互作用可能會(huì)改善這類臨床疾病。

小 結(jié)

DME是一個(gè)全球性的公共健康問題，造成了嚴(yán)重的健康損害和沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。目前，抗VEGF藥物是治療DME的重要療法，但單一抗VEGF治療存在局限性。類固醇藥物也是治療的重要方法，但是存在較多的并發(fā)癥。炎性因子相互影響共同構(gòu)成復(fù)雜的細(xì)胞因子調(diào)控網(wǎng)絡(luò)。多種炎性因子的研究有助于揭示DME發(fā)病機(jī)制中的重要環(huán)節(jié)，為新型藥物的研發(fā)提供了更多的可能，為DME的早期防治及臨床診療提供新思路和新靶點(diǎn)。

作者貢獻(xiàn)聲明牛歡：起草文章，行政、技術(shù)或材料支持；叢晨陽：對(duì)文章的知識(shí)性內(nèi)容作批評(píng)性審閱，獲取研究經(jīng)費(fèi)，指導(dǎo)