基于血清IL-6、TLR-2水平構(gòu)建預(yù)測(cè)隆乳術(shù)后假體周?chē)腥玖芯€圖模型

馬云鵬,李 艷,韓 朋,蘇曉光

(1. 河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院整形外科,河北 石家莊 050000; 2. 河北省人民醫(yī)院泌尿外科,河北 石家莊 050000)

假體隆乳術(shù)經(jīng)歷了四十多年的發(fā)展,現(xiàn)已成為美容外科比較常見(jiàn)的手術(shù)方式[1]。隆乳術(shù)作為重塑女性形體的重要手段,不僅提高女性社會(huì)心理的幸福指數(shù),也提升對(duì)身材形象的滿(mǎn)意度,還可降低女性飲食失調(diào)和抑郁癥的發(fā)生率[2]。隨著手術(shù)量的不斷增加,術(shù)后假體周?chē)l(fā)生感染的情況也逐漸變多,感染通常以雙峰方式出現(xiàn),分別在亞急性期及晚期發(fā)作[3]。隆乳術(shù)后假體周?chē)l(fā)生感染可能會(huì)導(dǎo)致包膜攣縮、手術(shù)失敗,甚至有患者發(fā)生感染性休克,通常會(huì)進(jìn)行第二次手術(shù)來(lái)將假體取出,除對(duì)生活和健康的影響外,還增加了醫(yī)療花費(fèi),給患者帶來(lái)極大的心理壓力及經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[4-5]。因此,探尋隆乳術(shù)后假體周?chē)l(fā)生感染的危險(xiǎn)因素尤為重要。Toll樣受體2(toll-like receptor 2, TLR-2)可促進(jìn)炎性反應(yīng),誘導(dǎo)獲得性免疫,TLR-2信號(hào)通路激活引起的炎性反應(yīng)直接參與感染性疾病[6-7]。白介素-6(interleukin-6, IL-6)作為調(diào)節(jié)炎性反應(yīng)的重要細(xì)胞因子,在炎性啟動(dòng)介質(zhì)作用下,由單核巨噬細(xì)胞釋放,參與急性期炎性反應(yīng)[8-9]。但目前關(guān)于血清IL-6、TLR-2水平對(duì)隆乳術(shù)后假體周?chē)腥居绊懙南嚓P(guān)研究較少。因此,本研究基于血清IL-6、TLR-2水平和臨床病理參數(shù)構(gòu)建預(yù)測(cè)隆乳術(shù)后假體周?chē)腥玖芯€圖模型,分析術(shù)后假體周?chē)l(fā)生感染的危險(xiǎn)因素,以期為臨床治療提供相應(yīng)參考。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 選取某院2019年2月—2022年2月行隆乳術(shù)的446例患者為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)研究對(duì)象為女性;(2)經(jīng)檢查,符合手術(shù)指征;(3)無(wú)乳房整形美容手術(shù)史。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)瘢痕體質(zhì)者;(2)惡性腫瘤疾病和放射治療、化學(xué)治療者;(3)臨床資料不全或配合度較低者。本研究所有患者本人或家屬均知情同意并簽署知情同意書(shū)。

1.2 研究方法

1.2.1 資料收集 收集患者一般資料及臨床病歷資料,包括患者年齡、身體質(zhì)量指數(shù)(body mass index, BMI)、婚姻情況、孕次、產(chǎn)次、吸煙史、飲酒史、糖尿病史、乳腺炎病史、免疫抑制史、乳腺手術(shù)史、術(shù)前有無(wú)合并活動(dòng)性皮炎、手術(shù)時(shí)間、手術(shù)入路、假體形狀、是否聯(lián)合乳房懸吊、假體類(lèi)型、術(shù)后應(yīng)用抗菌藥物時(shí)間、術(shù)后是否接受潛在感染手術(shù)及術(shù)后是否發(fā)生乳房碰撞等?；颊咝g(shù)后第3天清晨空腹(禁食8～12 h)采血5 mL,離心(3 000 r/min, 15 min)分離血清,檢測(cè)總膽固醇(total cholesterol, TC)、三酰甘油(triacylglycerol, TG)、低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein cholesterol, LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein cholesterol, HDL-C)、空腹血糖(fasting plasma glucose/fasting blood glucose, FPG)、C反應(yīng)蛋白(C reactive protein, CRP)、白細(xì)胞計(jì)數(shù)(white blood cell count, WBC)及血小板計(jì)數(shù)(Platelet count, PLT)并記錄用于本次研究。

1.2.2 手術(shù)方法 患者均采用全身麻醉,取仰臥位,上臂90°外展,常規(guī)消毒鋪巾后,使手術(shù)區(qū)充分顯露,建立手術(shù)切口,依次切開(kāi)患者皮膚及皮下組織,分離至胸大肌下間隙或乳腺后間隙,沿手術(shù)切口置入假體并調(diào)整,然后以同樣的方法將另一側(cè)乳房假體置入,滿(mǎn)意后根據(jù)手術(shù)實(shí)際情況判斷引流管是否留置,逐層縫合,常規(guī)加壓包扎,術(shù)后預(yù)防性應(yīng)用抗菌藥物,其中284例≤2 d、162例>2 d。

1.2.3 患者血清IL-6、TLR-2水平測(cè)定 患者于術(shù)后第3天空腹?fàn)顟B(tài)下,抽取5 mL肘靜脈血,離心分離后,取血清待測(cè);采用FACSVerse流式細(xì)胞儀檢測(cè)單核細(xì)胞表面TLR-2,Synergy H1MFDG多功能酶標(biāo)儀以酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定血清IL-6水平,酶標(biāo)儀波長(zhǎng)設(shè)定為450 nm,嚴(yán)格按照試劑盒使用說(shuō)明及儀器操作說(shuō)明進(jìn)行指標(biāo)測(cè)定。

1.2.4 隨訪及感染診斷 術(shù)后每月隨訪1次記錄患者假體周?chē)腥厩闆r,隨訪12個(gè)月以上,隨訪截止時(shí)間為2023年2月。根據(jù)美國(guó)疾病控制與預(yù)防中心(CDC)的標(biāo)準(zhǔn)診斷隆乳術(shù)后假體周?chē)腥?包括術(shù)后出現(xiàn)手術(shù)切口膿性滲出,手術(shù)切口處的無(wú)菌液體或組織培養(yǎng)物中分離出微生物。此外,至少出現(xiàn)以下其中1種情況,乳房局部或彌漫性腫脹、疼痛、壓痛或紅斑,或由主治醫(yī)師診斷為假體周?chē)腥?。術(shù)后6周內(nèi)發(fā)生感染為急性,術(shù)后6周至6個(gè)月發(fā)生感染為亞急性,術(shù)后6個(gè)月以后發(fā)生感染為遲發(fā)性。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 應(yīng)用SPSS 22.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示,組間比較采用t檢驗(yàn),計(jì)數(shù)資料采用例數(shù)(百分比)表示,組間比較采用χ2檢驗(yàn),將具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的因素納入多因素logistic分析,有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)的變量為獨(dú)立危險(xiǎn)因素,并引入赤池信息準(zhǔn)則(Akaike information criterion, AIC)篩選構(gòu)建列線圖模型的危險(xiǎn)因素。將篩選出的危險(xiǎn)因素引入R3.6.3軟件及rms程序包,構(gòu)建隆乳術(shù)后假體周?chē)腥撅L(fēng)險(xiǎn)列線圖模型。采用Bootstrap法重復(fù)抽樣1 000次內(nèi)部驗(yàn)證該模型,列線圖模型的校準(zhǔn)度以校準(zhǔn)曲線中的平均絕對(duì)誤差(mean absolute error, MAE)進(jìn)行評(píng)估,列線圖模型的區(qū)分度以受試者工作特征(ROC)曲線下面積(AUC)進(jìn)行判斷。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較 共納入2019年2月—2022年2月行隆乳術(shù)患者446例,年齡21～35歲,平均年齡(28.50±3.39)歲。其中感染組42例,占9.42%;未感染組404例,占90.58%。兩組患者一般資料比較,年齡、BMI、婚姻狀態(tài)、孕次、產(chǎn)次及飲酒史比較,差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05),感染組有吸煙史的患者比例高于未感染組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)。見(jiàn)表1。

表1 感染組與未感染組一般資料比較

2.2 兩組患者隆乳術(shù)后血清IL-6、TLR-2水平及臨床資料比較 比較兩組臨床資料可知,感染組患者中有合并糖尿病、免疫抑制史及乳腺炎病史的人數(shù)占比高于未感染組;感染組術(shù)后接受潛在感染手術(shù)和發(fā)生乳房碰撞的人數(shù)占比高于未感染組;感染組患者CRP、WBC、IL-6及TLR-2水平高于未感染組;差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 兩組患者術(shù)后血清IL-6、TLR-2水平及臨床資料比較

2.3 隆乳術(shù)后假體周?chē)腥镜亩嘁蛩胤治?將隆乳術(shù)后假體周?chē)欠癜l(fā)生感染作為因變量,將單因素分析結(jié)果篩選出的指標(biāo):吸煙史(無(wú)=0,有=1)、合并糖尿病(無(wú)=0,有=1)、乳腺炎病史(無(wú)=0,有=1)、免疫抑制史(無(wú)=0,有=1)、術(shù)后接受潛在感染手術(shù)(否=0,是=1)、術(shù)后發(fā)生乳房碰撞(否=0,是=1)、CRP、WBC、IL-6、TLR-2作為自變量。多因素logistic回歸分析結(jié)果顯示,合并糖尿病、乳腺炎病史、CRP、WBC、IL-6及TLR-2水平是患者隆乳術(shù)后假體周?chē)l(fā)生感染的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(均P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 隆乳術(shù)后假體周?chē)腥镜亩嘁蛩豯ogistic回歸分析

2.4 構(gòu)建列線圖模型的危險(xiǎn)因素選擇 為了進(jìn)一步對(duì)隆乳術(shù)后假體周?chē)腥镜奈ｋU(xiǎn)因素進(jìn)行篩選,將6個(gè)危險(xiǎn)因素納入逐步AIC回歸分析,根據(jù)AIC對(duì)影響因素進(jìn)行排序,比較AIC最小值,發(fā)現(xiàn)影響隆乳術(shù)后假體周?chē)腥厩?位的因素為CRP、WBC、IL-6及TLR-2水平,見(jiàn)圖1A。根據(jù)CRP、WBC、IL-6及TLR-2水平建立的列線圖模型具有最大的一致性指數(shù)(concordance index, C指數(shù)),其C指數(shù)為0.758,見(jiàn)圖1B。表明CRP、WBC、IL-6及TLR-2水平4個(gè)危險(xiǎn)因素組成的列線圖模型對(duì)隆乳術(shù)后假體周?chē)腥撅L(fēng)險(xiǎn)評(píng)估具有較好的表現(xiàn)。

注:A.臨床危險(xiǎn)因素AIC分布;B.不同危險(xiǎn)因素構(gòu)建模型的C指數(shù),其中橫坐標(biāo)1表示合并糖尿病,2表示合并乳腺炎病史,3表示CRP,4表示TLR-2,5表示IL-6,6表示W(wǎng)BC,7表示W(wǎng)BC/IL-6,8表示W(wǎng)BC/IL-6/TLR-2,9表示W(wǎng)BC/IL-6/TLR-2/CRP。

2.5 構(gòu)建預(yù)測(cè)隆乳術(shù)后假體周?chē)腥撅L(fēng)險(xiǎn)的列線圖模型 將篩選出的4個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素作為預(yù)測(cè)因子構(gòu)建列線圖模型,根據(jù)列線圖讀出賦分結(jié)果,預(yù)測(cè)隆乳術(shù)后假體周?chē)腥撅L(fēng)險(xiǎn)率,以李某為例,有合并糖尿病賦分46.21分,有乳腺炎病史賦分50.52分,CRP為8.51 mg/L賦分42.34分,WBC為8.89×109/L賦分46.55分,血清IL-6水平為2.93 pg/mL賦分30.98分,血清TLR-2水平為32.30 ng/mL賦分35.84分,所得總分155.71分對(duì)應(yīng)的概率即為列線圖模型預(yù)測(cè)隆乳術(shù)后假體周?chē)腥净颊哳A(yù)后不良的概率82.37%。見(jiàn)圖2。

圖2 預(yù)測(cè)隆乳術(shù)后假體周?chē)腥撅L(fēng)險(xiǎn)的列線圖模型

2.6 模型驗(yàn)證 采用Bootstrap法重復(fù)抽樣1 000次內(nèi)部驗(yàn)證該模型,列線圖模型預(yù)測(cè)發(fā)生假體周?chē)腥撅L(fēng)險(xiǎn)作為檢驗(yàn)變量,患者實(shí)際發(fā)生假體周?chē)腥咀鳛闋顟B(tài)變量,構(gòu)建列線圖模型預(yù)測(cè)隆乳術(shù)后假體周?chē)腥景l(fā)生的ROC曲線和校準(zhǔn)曲線,列線圖模型的校準(zhǔn)度以校準(zhǔn)曲線中的平均絕對(duì)誤差(Mean absolute error, MAE)進(jìn)行評(píng)估,由分析結(jié)果可知,內(nèi)部驗(yàn)證前后AUC分別為0.858(95%CI:0.804～0.911)、0.842(95%CI:0.799～0.890),切點(diǎn)值為0.56,內(nèi)部驗(yàn)證前后靈敏度分別為88.1%、88.2%,特異度分別為91.1%、90.9%,MAE均為0.017,表明列線圖預(yù)測(cè)模型區(qū)分度、校準(zhǔn)度、靈敏度及特異度良好。見(jiàn)表4、圖3。

注:A、B為驗(yàn)證前;C、D為驗(yàn)證后。

表4 Bootstrap內(nèi)部驗(yàn)證前后模型區(qū)分度指標(biāo)比較

2.7 列線圖模型預(yù)測(cè)隆乳術(shù)后假體周?chē)腥撅L(fēng)險(xiǎn)的危險(xiǎn)分層分析 根據(jù)列線圖,對(duì)研究人群的6個(gè)危險(xiǎn)因素進(jìn)行賦分并求和。該線性預(yù)測(cè)模型總分共300分,446例患者的分?jǐn)?shù)范圍是43.28～189.37分。使用X-Tile軟件確定最佳臨界值(43.28、189.37分,圖4B),可將患者分為三個(gè)風(fēng)險(xiǎn)組。依據(jù)不同的評(píng)分,對(duì)患者進(jìn)行危險(xiǎn)分層,依次為≥43.28且<91.64分(低危)、≥91.64且<136.74分(中危)、≥136.74且<189.37分(高危)。不同風(fēng)險(xiǎn)組對(duì)應(yīng)的生存曲線表明,總分越高則患者術(shù)后假體周?chē)l(fā)生感染的風(fēng)險(xiǎn)越高(P<0.05),見(jiàn)圖4C。

注:A.患者分布熱點(diǎn)圖;B.不同分?jǐn)?shù)患者分布柱狀圖;C.不同危險(xiǎn)分層患者生存曲線。

3 討論

隨著醫(yī)學(xué)水平的發(fā)展,人們的生活品質(zhì)和消費(fèi)水平的提高,美容消費(fèi)也隨之提升。隆乳術(shù)作為一種較為成熟且安全的外科整形手術(shù),可通過(guò)植入假體實(shí)現(xiàn)女性身材曲線的改善,據(jù)統(tǒng)計(jì),每年全球總計(jì)行假體隆乳術(shù)超過(guò)一百萬(wàn)例[10]。我國(guó)醫(yī)美行業(yè)仍是快速發(fā)展階段,很多制度還在逐漸完善,急速擴(kuò)展的市場(chǎng)伴隨著醫(yī)療美容市場(chǎng)的混雜,這就使得研究和術(shù)后感染控制任重道遠(yuǎn)。隆乳術(shù)后假體周?chē)l(fā)生感染受到醫(yī)療整形團(tuán)隊(duì)經(jīng)驗(yàn)和技術(shù)水平、手術(shù)場(chǎng)地衛(wèi)生條件及醫(yī)療設(shè)備的影響,患者自身的體質(zhì)、生活習(xí)慣及個(gè)體差異也會(huì)影響術(shù)后感染的發(fā)生[11]。因此,尋找隆乳術(shù)后假體周?chē)腥镜南嚓P(guān)指標(biāo)尤為必要。

在假體周?chē)腥九R床實(shí)驗(yàn)室檢查中WBC等炎癥指標(biāo)可提高診斷準(zhǔn)確性,但因患者在低度感染時(shí)WBC經(jīng)常處于正常范圍[12]。IL-6是機(jī)體受炎性反應(yīng)刺激后,細(xì)胞因子由內(nèi)皮細(xì)胞、淋巴細(xì)胞及單核巨噬細(xì)胞等分泌的細(xì)胞因子,調(diào)節(jié)炎性反應(yīng)進(jìn)而誘導(dǎo)形成漿細(xì)胞,并誘導(dǎo)產(chǎn)生主要急性期蛋白質(zhì)。IL-6還可將急性期T細(xì)胞激活,調(diào)節(jié)B細(xì)胞成熟,激活中性粒細(xì)胞,參與全身炎癥反應(yīng),其水平可用于判斷機(jī)體感染[13-15]。本次研究表明IL-6對(duì)隆乳術(shù)后假體周?chē)腥驹斐娠@著影響,Tian等[16]2020年在IL-6對(duì)假體周?chē)腥镜脑\斷作用相關(guān)研究中也有類(lèi)似的結(jié)論。

TLR-2配體廣泛,可識(shí)別脂多肽、脂蛋白、脂壁酸及酵母多糖等,介導(dǎo)對(duì)宿主的免疫反應(yīng),低識(shí)別病原體具有特異性[17-18]。TLR-2信號(hào)通路作為重要炎性反應(yīng)通路,導(dǎo)致疾病惡化[19-20]。在本次研究中發(fā)現(xiàn),感染組的血清TLR-2水平高于未感染組。相關(guān)研究[21-22]表明,TLR-2可識(shí)別和抵御各種病原微生物及其產(chǎn)物,可在假體周?chē)腥镜陌l(fā)生及發(fā)展中發(fā)揮重要作用。

本研究多因素logistic回歸分析結(jié)果顯示,糖尿病是發(fā)生假體周?chē)腥镜莫?dú)立危險(xiǎn)因素,與既往報(bào)道[5]一致。研究中還發(fā)現(xiàn)乳腺炎病史也是術(shù)后假體周?chē)腥镜莫?dú)立危險(xiǎn)因素,但相關(guān)研究較少,可能與隆乳術(shù)患者中乳腺炎病史人數(shù)較少有關(guān)?；谘錓L-6、TLR-2水平和臨床資料對(duì)隆乳術(shù)后假體周?chē)腥镜难芯?篩選出合并糖尿病、乳腺炎病史、CRP、WBC、IL-6和TLR-2水平6個(gè)影響因素,構(gòu)建預(yù)測(cè)隆乳術(shù)后假體周?chē)腥玖芯€圖模型。列線圖內(nèi)部驗(yàn)證前后AUC值分別為0.858(95%CI:0.804～0.911)、0.842(95%CI:0.799～0.890),靈敏度分別為88.1%、88.2%,特異度分別為92.3%、91.7%,該模型具有良好的預(yù)測(cè)價(jià)值。但本研究的樣本數(shù)量具有一定局限性,研究中模型構(gòu)建及驗(yàn)證均在同一醫(yī)學(xué)中心,且感染組納入對(duì)象數(shù)量較少,結(jié)果難免存在一定偏倚,在未來(lái)的研究中將擴(kuò)大樣本數(shù)量,盡可能補(bǔ)足欠缺之處,以期為隆乳術(shù)后假體周?chē)腥镜姆乐翁峁└泳珳?zhǔn)的數(shù)據(jù)支持。

綜上所述,合并糖尿病、乳腺炎病史,CRP、WBC、IL-6和TLR-2水平對(duì)隆乳術(shù)后假體周?chē)腥揪哂休^強(qiáng)的預(yù)測(cè)能力?；谶@些危險(xiǎn)因素構(gòu)建的列線圖預(yù)測(cè)隆乳術(shù)后假體周?chē)腥撅L(fēng)險(xiǎn),可幫助臨床醫(yī)生為患者提供定制化的臨床治療方案,降低術(shù)后感染風(fēng)險(xiǎn)。

利益沖突:所有作者均聲明不存在利益沖突。