MHR、LMR 與急性缺血性腦卒中患者頸動(dòng)脈內(nèi)膜增厚及早期神經(jīng)功能惡化的關(guān)系

邵敏潔 毛友兵 周辰珩 洪慶 蔡海波 易興陽

隨著我國人口老齡化進(jìn)程的加劇, 腦卒中病例每年新增近200 萬, 且以8.7%的速率逐步遞增, 給社會(huì)與家庭帶來沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。而炎癥反應(yīng)是腦卒中的重要病理機(jī)制之一, 貫穿血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷、腦血管動(dòng)脈斑塊形成、血管栓塞及繼發(fā)性腦組織損傷等整個(gè)過程［1］, 并與腦卒中患者的預(yù)后密切相關(guān)。單核細(xì)胞計(jì)數(shù)和高密度脂蛋白膽固醇的比值(monocyte to high-density lipoprotein cholesterol ratio, MHR)、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)和單核細(xì)胞計(jì)數(shù)的比值(lymphocyte-to-monocyte ratio, LMR)作為一種新型炎性因子標(biāo)志物, 反映機(jī)體分子炎性反應(yīng)及脂質(zhì)代謝相關(guān)改變, 逐步用于血管病變的領(lǐng)域中, 在心血管病中已有大量研究, 但對(duì)于腦血管疾病目前研究仍較少。本文旨在探討MHR、LMR 與急性缺血性腦卒中患者頸動(dòng)脈內(nèi)膜增厚及早期神經(jīng)功能惡化(early neurological deterioration, END)的關(guān)系, 報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2019 年3 月～2022 年10 月四川省德陽市人民醫(yī)院和浙江省溫嶺市第一人民醫(yī)院收治住院的450 例急性缺血性腦卒中患者作為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn): ①符合急性缺血性腦卒中的診斷標(biāo)準(zhǔn)；②均經(jīng)磁共振和顱內(nèi)血管成像檢查確診；③年齡18～80 歲；④均為首次發(fā)病, 且發(fā)病時(shí)間在24 h 內(nèi)；⑤臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①心源性腦卒中；②存在血液病者；③既往其他疾病致神經(jīng)功能損傷者；④合并心血管疾病、感染或慢性炎癥、腫瘤、免疫性疾病等；⑤服用抗凝藥物等影響本研究結(jié)果者。應(yīng)用美國GE LOGIQ E9 超聲診斷儀的ML6-15 淺表線陣探頭, 探頭頻率6～15 MHz 測(cè)量頸動(dòng)脈內(nèi)中膜層厚度(carotid intima-media thickness, CIMT), 參考2009 年《血管超聲檢查指南》標(biāo)準(zhǔn)中CIMT<1.0 mm 為頸動(dòng)脈內(nèi)膜正常［2］, 根據(jù)頸部血管超聲測(cè)量結(jié)果將患者分為內(nèi)膜正常組(120 例, CIMT<1.0 mm)和內(nèi)膜增厚組(330 例,CIMT ≥1.0 mm, 包括斑塊)。采用美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(national institutes of health stroke scale,NIHSS)評(píng)估患者入院時(shí)及入院后臨床神經(jīng)功能缺損程度, 評(píng)分越高表示神經(jīng)功能受損情況越重。所有入組患者神經(jīng)專科相關(guān)評(píng)分及診斷由2 名神經(jīng)?？漆t(yī)師確認(rèn)。END 判定標(biāo)準(zhǔn)：患者24 h 后NIHSS 評(píng)分較基線水平持續(xù)升高≥2 分。根據(jù)NIHSS 評(píng)分變化情況將患者分為END 組(72 例)和非END 組(378 例)。

1.2 方法 收集所有患者的臨床資料, 包括年齡、既往病史(高血壓病史、糖尿病史)、入院初次血糖, 藥物治療情況［單抗治療指單用阿司匹林腸溶片(商品名：拜阿司匹靈, 或單用硫酸氯吡格雷；雙抗治療指拜阿司匹靈聯(lián)合硫酸氯吡格雷］和實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)。所有患者入院次日清晨抽取其空腹靜脈血6 ml, 應(yīng)用全自動(dòng)生化分析儀測(cè)定高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein cholesterol, HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(low-density lipoprotein cholesterol, LDL-C)、甘油三酯(triglyceride, TG)、總膽固醇(total cholesterol, TC)、同型半胱氨酸(homocystine, Hcy)、尿酸(uric acid, UA)；采用全自動(dòng)五分類血細(xì)胞分析儀檢測(cè)淋巴細(xì)胞與單核細(xì)胞計(jì)數(shù)。根據(jù)血常規(guī)和血脂檢測(cè)結(jié)果計(jì)算MHR 值,MHR=單核細(xì)胞計(jì)數(shù)(×109/L)/HDL-C(mmol/L), LMR=淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)(×109/L)/單核細(xì)胞計(jì)數(shù)(×109/L)。以上數(shù)據(jù)均通過雙盲形式錄入系統(tǒng)。

1.3 觀察指標(biāo) 比較內(nèi)膜正常組和內(nèi)膜增厚組、END組和非END 組的臨床資料, 并采用多因素Logistic 回歸分析急性缺血性腦卒中患者發(fā)生頸動(dòng)脈內(nèi)膜增厚和END 的影響因素。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS23.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件處理數(shù)據(jù)。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示, 采用t 檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率(%)表示, 采用χ2檢驗(yàn)；采用多因素Logistic 回歸分析其影響因素。P<0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 內(nèi)膜增厚組和內(nèi)膜正常組患者臨床資料比較 內(nèi)膜增厚組糖尿病史占比48.48%(160/330)、UA(359.62±103.31)μmol/L、MHR(0.41±0.25)高于內(nèi)膜正常組的20.83%(25/120)、(331.72±105.00)μmol/L、(0.34±0.23),LMR(3.50±1.12)低于內(nèi)膜正常組的(3.90±1.06), 差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。兩組患者有高血壓病史占比和平均年齡、單核細(xì)胞計(jì)數(shù)、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)、Hcy、TG、TC、LDL-C、HDL-C 水平比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 內(nèi)膜增厚組和內(nèi)膜正常組患者臨床資料比較(n, ±s)

表1 內(nèi)膜增厚組和內(nèi)膜正常組患者臨床資料比較(n, ±s)

注：與內(nèi)膜增厚組比較, aP<0.05

指標(biāo) 內(nèi)膜增厚組(n=330) 內(nèi)膜正常組(n=120) χ2/t P高血壓病史(有/無) 172/158 58/62 0.001 0.977糖尿病史(有/無) 160/170 25/95a 27.793 0.000平均年齡(歲) 68.83±11.80 67.21±12.14 1.278 0.202單核細(xì)胞計(jì)數(shù)(×109/L) 0.47±0.23 0.44±0.23 1.224 0.222淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)(×109/L) 1.43±0.74 1.50±0.73 0.891 0.374 UA (μmol/L) 359.62±103.31 331.72±105.00a 2.522 0.012 Hcy(mmol/L) 14.00±10.14 13.36±8.18 0.622 0.535 TG(mmol/L) 1.60±0.96 1.73±1.05 1.238 0.216 TC(mmol/L) 4.54±1.09 4.44±1.04 0.871 0.384 LDL-C(mmol/L) 2.54±0.81 2.52±0.80 0.232 0.816 HDL-C(mmol/L) 1.25±0.31 1.30±0.36 1.448 0.148 MHR 0.41±0.25 0.34±0.23a 2.682 0.008 LMR 3.50±1.12 3.90±1.06a 3.398 0.001

2.2 急性缺血性腦卒中患者發(fā)生頸動(dòng)脈內(nèi)膜增厚的多因素Logistic 回歸分析 多因素Logistic 回歸分析顯示, UA、MHR 水平高是急性缺血性腦卒中患者發(fā)生頸動(dòng)脈內(nèi)膜增厚的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(OR=1.003、3.323,P<0.05)。見表2。

表2 急性缺血性腦卒中患者發(fā)生頸動(dòng)脈內(nèi)膜增厚的多因素Logistic 回歸分析

2.3 END 組與非END 組患者臨床資料比較 END組糖尿病史占比69.44%(50/72)、初次血糖(10.47±5.68)mmol/L、TC(4.55±0.17)mmol/L、LDL-C(2.57±0.11)mmol/L、LMR(3.91±0.80)高于非END 組35.71%(135/378)、(8.52±4.31)mmol/L、(4.51±0.12)mmol/L、(2.53±0.14)mmol/L、(3.55±0.70), 雙 抗 治 療 占 比40.28%(29/72)、MHR(0.31±0.18) 低 于 非END 組 的52.91%(200/378)、(0.41±0.25), 差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。兩組患者有高血壓病史占比和平均年齡、單核細(xì)胞計(jì)數(shù)、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)、UA、Hcy、TG、HDL-C水平比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

表3 END 組與非END 組患者臨床資料比較 (n, ±s)

表3 END 組與非END 組患者臨床資料比較 (n, ±s)

注：與END 組比較, aP<0.05

指標(biāo) END 組(n=72) 非END 組(n=378) χ2/t P高血壓病史(有/無) 38/34 192/186 0.095 0.758糖尿病史(有/無) 50/22 135/243a 28.422 0.000雙抗治療(是/否) 29/43 200/178a 3.862 0.049初次血糖(mmol/L) 10.47±5.68 8.52±4.31a 3.330 0.001平均年齡(歲) 71.90±25.00 67.73±26.00 1.255 0.210單核細(xì)胞計(jì)數(shù)(×109/L) 0.42±0.21 0.47±0.22 1.780 0.076淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)(×109/L) 1.42±0.62 1.45±0.86 0.282 0.778 UA (μmol/L) 356.81±112.79 351.30±102.74 0.410 0.682 Hcy(mmol/L) 15.45±8.81 13.52±8.98 1.676 0.094 TG(mmol/L) 1.60±0.99 1.64±1.03 0.304 0.761 TC(mmol/L) 4.55±0.17 4.51±0.12a 2.407 0.016 HDL-C(mmol/L) 1.25±0.27 1.27±0.35 0.459 0.646 LDL-C(mmol/L) 2.57±0.11 2.53±0.14a 2.293 0.022 MHR 0.31±0.18 0.41±0.25a 3.237 0.001 LMR 3.91±0.80 3.55±0.70a 3.906 0.000

2.4 急性缺血性腦卒中患者發(fā)生END 的多因素Logistic 回歸分析 多因素Logistic 回歸分析顯示, 有糖尿病史是急性缺血性腦卒中患者發(fā)生END 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(OR=1.945, P<0.05), 雙抗治療是急性缺血性腦卒中患者預(yù)防END 的保護(hù)因素(OR=0.566, P<0.05)。見表4。

表4 急性缺血性腦卒中患者發(fā)生END 的多因素Logistic 回歸分析

3 討論

MHR 作為近年來新興的一種炎癥反應(yīng)標(biāo)志物, 采集方法簡單, 檢測(cè)價(jià)格便宜, 檢測(cè)速度快, 能夠體現(xiàn)機(jī)體血管壁炎癥反應(yīng)與氧化應(yīng)激程度, 是臨床篩查和評(píng)估患者動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生的指標(biāo)［3］。有研究認(rèn)為MHR與冠心病預(yù)后、冠狀動(dòng)脈病變嚴(yán)重程度的有關(guān), 相關(guān)研究證實(shí)MHR 與動(dòng)脈粥樣硬化密切相關(guān)［4-6］。同時(shí),單核細(xì)胞在糖尿病并發(fā)癥的發(fā)展中也起到了重要作用［7］, SahBandar 等［8］報(bào)道單核細(xì)胞計(jì)數(shù)與2 型糖尿病患者頸動(dòng)脈內(nèi)膜增厚呈正相關(guān)。另研究報(bào)道, MHR是頸動(dòng)脈粥樣硬化的相關(guān)危險(xiǎn)因素, 其診療敏感性為75%, 特異性為80%［9］。目前普遍認(rèn)為, 單核細(xì)胞是一種免疫細(xì)胞, 它有促氧化、促炎及促血栓形成的作用。HDL-C 能清除血管內(nèi)沉積的脂質(zhì), 有著相反的抗氧化、抗炎、抗動(dòng)脈粥樣硬化的功能［10］。當(dāng)膽固醇堆積在血管內(nèi)皮處, 吸引單核細(xì)胞進(jìn)入組織并轉(zhuǎn)化為巨噬細(xì)胞, 從而吞噬大量脂質(zhì)成為泡沫細(xì)胞, 導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生和進(jìn)展, 而HDL-C 可以抑制單核細(xì)胞激活和增殖分化, 從而減輕炎癥反應(yīng)程度［11,12］。本研究發(fā)現(xiàn), 內(nèi)膜增厚組糖尿病史占比48.48%(160/330)、UA(359.62±103.31)μmol/L、MHR(0.41±0.25)高于內(nèi)膜正常組的20.83%(25/120)、(331.72±105.00)μmol/L、(0.34±0.23), LMR(3.50±1.12) 低 于 內(nèi) 膜 正 常 組 的(3.90±1.06), 差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。多因素Logistic 回歸分析顯示, UA、MHR 水平高是急性缺血性腦卒中患者發(fā)生頸動(dòng)脈內(nèi)膜增厚的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(OR=1.003、3.323, P<0.05)。說明單核細(xì)胞與HDL-C參與頸動(dòng)脈內(nèi)膜增厚的發(fā)生, 這是一個(gè)復(fù)雜的慢性過程, 彼此間可能存在一種動(dòng)態(tài)平衡。

END 是臨床上常見的一種現(xiàn)象, 常導(dǎo)致嚴(yán)重的神經(jīng)功能缺損和殘疾, 并預(yù)示預(yù)后不良。血流動(dòng)力學(xué)因素、側(cè)支循環(huán)、血栓擴(kuò)大、炎癥及易損斑塊破裂可能是發(fā)生END 的病理機(jī)制。國內(nèi)宋遠(yuǎn)營等［13］研究顯示, 血清脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2與急性缺血性腦卒中發(fā)生END 有關(guān)。LDL-C 能促進(jìn)泡沫細(xì)胞的形成, 直接參與動(dòng)脈粥樣硬化形成過程, 而且顆粒越小, 毒性越強(qiáng),卒中發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)愈高, 轉(zhuǎn)歸愈差。LDL-C 已成為藥物干預(yù)的重要靶點(diǎn), 發(fā)病前使用他汀類藥物可使發(fā)生卒中進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)降低至77.8%［14］。錢海舟等［15］對(duì)328 例缺血性腦卒中患者的多因素Logistic 分析顯示, 白細(xì)胞計(jì)數(shù)、LDL-C、高同型半胱氨酸和C 反應(yīng)蛋白是END的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。本研究發(fā)現(xiàn)有糖尿病史為急性缺血性腦卒中患者發(fā)生END 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素, 進(jìn)行雙抗治療為急性缺血性腦卒中患者預(yù)防END 的保護(hù)因素(P<0.05)。未發(fā)現(xiàn)其他傳統(tǒng)血管危險(xiǎn)因素與END 相關(guān)。Bonaventura 等［16］的研究發(fā)現(xiàn), 腦卒中發(fā)生后1 周內(nèi)病灶處炎癥細(xì)胞最豐富。隨后越來越多的研究證明,炎癥反應(yīng)和脂質(zhì)代謝障礙在動(dòng)脈硬化不穩(wěn)定斑塊形成過程中至關(guān)重要, 不穩(wěn)定性斑塊脫落是非腔隙性腦梗死發(fā)生的病理基礎(chǔ)［17］。當(dāng)腦卒中發(fā)生后, 缺血再灌注損傷刺激單核細(xì)胞釋放炎癥因子, 進(jìn)一步加重腦細(xì)胞損傷［18］。國內(nèi)劉新萍等［19］研究發(fā)現(xiàn), NIHSS 高評(píng)分組的MHR 明顯升高, 提示MHR 是急性缺血性腦卒中患者病情嚴(yán)重程度的獨(dú)立危險(xiǎn)因素, 入院時(shí)MHR 越高的患者越容易發(fā)生END。國外一項(xiàng)關(guān)于急性孤立性腦梗死人群的回顧性分析［20］, 通過對(duì)MHR 分組比較發(fā)現(xiàn)與第一個(gè)四分位數(shù)比第三、第四分位數(shù)早期神經(jīng)功能惡化組分別高4.847 倍和5.824 倍, 提示MHR 與急性孤立性腦梗死早期神經(jīng)功能嚴(yán)重程度相關(guān)。隨訪研究［21］發(fā)現(xiàn), 入院時(shí)基線單核細(xì)胞數(shù)與患者腦卒中嚴(yán)重程度及較差的神經(jīng)功能恢復(fù)有關(guān)。但目前國內(nèi)外關(guān)于 MHR、LMR 和缺血性腦卒中END 的研究仍然較少,有待進(jìn)一步探究。本研究中未發(fā)現(xiàn)MHR、LMR 與急性缺血性腦卒中患者發(fā)生END 相關(guān), 若對(duì)MHR 進(jìn)行分層分析可能會(huì)有不同的結(jié)論。

本研究采用多中心回顧性研究, 收集兩家醫(yī)院450 例急性缺血性腦卒中患者的臨床數(shù)據(jù)和基本資料,研究表明UA、MHR 水平高為急性缺血性腦卒中患者頸動(dòng)脈內(nèi)膜增厚的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)。這可能提示對(duì)于缺血性腦卒中患者來說, MHR 對(duì)頸動(dòng)脈內(nèi)膜增厚的影響比傳統(tǒng)的脂質(zhì)因素更顯著。Chen 等［22］的研究亦表明MHR 與頸動(dòng)脈內(nèi)膜增厚相關(guān), 且相關(guān)性較傳統(tǒng)脂質(zhì)因素更高, 其結(jié)論同本研究一致。

綜上所述, MHR、UA 可能與急性缺血性腦卒中患者發(fā)生頸動(dòng)脈內(nèi)膜增厚有關(guān), 推測(cè)血清中MHR 和UA 水平越高, 頸動(dòng)脈粥樣硬化程度越嚴(yán)重。既往血糖異常為急性缺血性腦卒中患者發(fā)生END 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素, 雙抗治療為缺血性腦卒中患者預(yù)防END 的獨(dú)立保護(hù)因素。