腫瘤標志物水平與晚期肺腺癌免疫聯(lián)合化療效果的相關性

李慎柯,余佳佳,趙雋,溫松,于法明,姜東亮

(1.濮陽市油田總醫(yī)院 呼吸科,河南 濮陽 457001;2.新鄉(xiāng)醫(yī)學院,河南 新鄉(xiāng) 453000)

近年來隨著腫瘤免疫治療的研究與應用,相關的免疫檢查點抑制劑(immune check-point inhibitors,ICIs)的應用范圍越來越廣,其抗腫瘤活性高,不良反應少,成為聯(lián)合治療惡性腫瘤的重要組成部分,腫瘤患者的治療效果得到較大改善[1]。由于免疫治療存在假性進展可能,實體瘤療效評價標準(response evaluation criteria in solid tumor,RECIST)[2]不能完全滿足當前免疫治療大背景下的臨床需求。雖然近年來實體瘤免疫療效評價標準(immune response evaluation criteria in solid tumor, iRECIST)已經應用于臨床,但是相關臨床數據庫仍不完善,數據共享受限,對于假性進展等仍需再驗證才能完成評估。既往研究表明血清腫瘤標志物可為腫瘤療效評價提供輔助參考依據[3],近幾年指南已經推薦免疫聯(lián)合化療作為晚期肺腺癌治療的一線標準[4]。但目前尚無腫瘤標志物變化與肺腺癌免疫聯(lián)合化療效果相關性評估的報道。本研究選取晚期肺腺癌免疫聯(lián)合化療患者,探究其腫瘤標志物水平變化與免疫聯(lián)合化療效果之間的關系。

1 對象與方法

1.1 研究對象

收集2019年4月至2021年12月濮陽市油田總醫(yī)院收治的晚期肺腺癌免疫聯(lián)合化療患者為研究對象。一線治療32例,二線治療25例,三線治療6例。納入標準:ⅢB～Ⅳ期的肺腺癌患者(有病理學支持),分子病理報告未發(fā)現陽性突變靶點;Karnofsky評分≥80分[5];具有可測量病灶,轉移灶部位包括肝、肺、骨、淋巴結等;完成6個周期治療并存在可連續(xù)性評價的腫瘤標志物數據,所選標志物均為肺癌常用腫瘤標志物[6];診療數據完整。排除標準:合并基礎性免疫性疾病。符合納入標準的共63例,其中男41例,女22例;年齡41～79(64.25±8.93)歲。本研究經醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準。

1.2 治療方法

所有入組患者均接受免疫聯(lián)合化療,免疫治療使用卡瑞利珠單抗;化療方案為培美曲塞500 mg·m-2及順鉑75 mg·m-2。培美曲塞預處理:地塞米松3.75 mg,口服,1日2次(培美曲塞用藥前1 d、當天、用藥后1 d使用)。免疫治療1 d為1個周期,每個周期需間隔21 d,治療6個周期。

1.3 血清腫瘤標志物的檢測方法

在治療前及治療6個周期后,采集患者早晨空腹靜脈血,常規(guī)離心后取血清備用,采用ABBOTT I2000SR型全自動化學發(fā)光免疫分析儀檢測血清腫瘤標志物水平。檢測方法按說明書步驟執(zhí)行。

1.4 血清腫瘤標志物指標

癌胚抗原(carcinoembryonic antigen,CEA)、糖類抗原125(carbohydrate antigen 125,CA125)、糖類抗原19-9(carbohydrate antigen 19-9,CA19-9)、細胞角蛋白19片段抗原21-1(cytokeratin 19 fragment antigen21-1,CYFRA21-1)。正常參考值:CEA<5.0 μg·L-1,CA125<35 U·mL-1,CA19-9<37 U·mL-1,CYFRA21-1為0～2.4 μg·L-1。

1.5 近期療效的評價標準

治療6個周期后進行療效評價,根據RECIST評價標準進行評價。完全緩解(complete response,CR):所有目標病灶消失。部分緩解(partial response,PR):病灶基線長徑縮小≥30%。疾病穩(wěn)定(stable disease,SD):病灶基線長徑有縮小但處于PR與SD之間。疾病進展(progressive disease,PD):病灶基線長徑增加≥20%。其中CR、PR、SD為疾病控制,PD為治療無效。經過治療后PR有33例,SD有19例,PD有11例,無CR患者。

1.6 統(tǒng)計學方法

2 結果

2.1 不同療效患者血清腫瘤標志物水平

治療6個周期后,PR組患者血清CEA、CA125、CA19-9及CYFRA21-1水平均較治療前降低(P<0.05);PD組患者血清CEA、CA125、CA19-9及CYFRA21-1水平均較治療前升高(P<0.05);SD組患者血清CEA、CA125、CA19-9及CYFRA21-1水平與治療前比較,差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 治療后不同療效的晚期肺腺癌患者血清腫瘤標志物水平比較

2.2 治療前后患者血清腫瘤標志物水平

治療6個周期后,63例患者的血清CA125、CA19-9及CYFRA21-1水平與治療前比較,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05);治療前后血清CEA水平比較,差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表2。

表2 治療前后患者血清腫瘤標志物水平比較

3 討論

肺癌是發(fā)病率和致死率最高的惡性腫瘤,肺腺癌占所有肺癌的40%左右[7-8]。近年來免疫治療是晚期肺癌治療的新方向,目前應用于臨床的免疫評效方法iRECIST標準存在缺陷[9-10]?，F在應用于免疫治療評效的新方法如PET-CT及循環(huán)游離DNA都各有優(yōu)劣[11-13],但輻射性及費用高等限制了其在臨床上的普遍應用。較多臨床研究提示,腫瘤標志物聯(lián)合檢測對肺腫瘤的診斷治療及療效評價具有一定參考價值[14-16]。但尚無相關研究證實腫瘤標志物水平與免疫聯(lián)合化療效果的關系,本研究通過監(jiān)測晚期肺腺癌免疫聯(lián)合化療后患者的腫瘤標志物變化與療效之間的關系,以期望能發(fā)現新的腫瘤評價方法,可用于鑒別聯(lián)合免疫治療后可能出現的假性進展[9,17-18]、延遲反應[18]和疾病超進展[19]等。

本研究結果顯示:治療6個周期后,不同療效的晚期肺腺癌患者腫瘤標志物水平不同,PR患者血清CEA、CA125、CA19-9及CYFRA21-1水平較前降低,PD患者血清CEA、CA125、CA19-9及CYFRA21-1水平較前升高,SD患者血清CEA、CA125、CA19-9及CYFRA21-1水平治療前后無明顯變化。這說明血清中CEA、CA125、CA19-9及CYFRA21-1水平可在一定程度上反映晚期肺腺癌患者免疫聯(lián)合化療的效果。治療前后63例患者的血清CA125、CA19-9及CYFRA21-1存在差異,血清CEA無明顯差異。以往研究發(fā)現CEA在腺癌中的敏感度可達88.1%[20-21],表達水平與肺癌治療及復發(fā)具有相關性[22]。本研究結果顯示治療前后CEA差異無統(tǒng)計學意義,這與既往研究不同,可能是免疫治療影響了CEA的變化,這需要擴大樣本量來進一步驗證。CA125被證實在肺癌組織中存在較高的表達性,可用于輔助肺癌的診療[23-24];CYFRA21-1與CEA可以聯(lián)合評價NSCLC化療效果,其敏感度可高達81%[25]。宋春青等[26]研究發(fā)現EGFR-TKI靶向治療后CYFRA21-1及CA19-9水平降低與治療效果相關,與本研究結果相似。因此考慮腫瘤標志物水平變化可在晚期肺腺癌免疫聯(lián)合化療中作為輔助療效評價指標。雖然肺癌經免疫治療后假性進展的情況并不常見(0.6%～5.8%[27]),但鑒于免疫治療在肺癌患者中的使用越來越多,準確識別和評估假性進展將越來越重要。結合本研究,認為血清腫瘤標志物水平結合影像學結果可以作為晚期肺腺癌免疫聯(lián)合化療后的效果評價指標,以彌補臨床上僅僅以影像學手段為主的療效評價體系的缺陷,在免疫治療方面具有重要的臨床意義。

4 結論

傳統(tǒng)的腫瘤療效評價體系可能無法滿足目前腫瘤免疫聯(lián)合化療效果評估的要求,晚期肺腺癌患者的CA125、CA19-9及CYFRA21-1水平變化與腫瘤負荷變化具有相關性,可為晚期肺腺癌患者的免疫聯(lián)合化療效果評價提供輔助參考依據,也可為鑒別腫瘤免疫治療后出現的假性進展、延遲反應及疾病超進展提供幫助,但CEA在免疫聯(lián)合化療效果評價中的作用還需進一步驗證。