富馬酸貝達(dá)喹啉片在耐多藥肺結(jié)核患者中的應(yīng)用效果和安全性

李健康,鄺紅萍,趙暢,梁瑞霞

(河南省胸科醫(yī)院 a.結(jié)核內(nèi)科;b.呼吸內(nèi)科,河南 鄭州 450000)

耐多藥肺結(jié)核患者感染的結(jié)核分枝桿菌對(duì)異煙肼、利福平等常見抗結(jié)核藥品產(chǎn)生耐藥,臨床治療難度較大,治愈率低,癥狀不易控制,患者肺部破壞性病變程度較為嚴(yán)重,出現(xiàn)呼吸困難、呼吸衰竭等臨床表現(xiàn),甚至出現(xiàn)重度營養(yǎng)不良、心功能不全等[1]。耐多藥肺結(jié)核的傳染性強(qiáng)、病程長,導(dǎo)致潛在被感染人數(shù)很多,社會(huì)危害性較大,因此需要及時(shí)采取有效的治療方式[2]。耐多藥肺結(jié)核一般需要使用二線抗結(jié)核藥物,例如左氧氟沙星、吡嗪酰胺、環(huán)絲氨酸、利奈唑胺以及貝達(dá)喹啉等,其中富馬酸貝達(dá)喹啉片是一種新型抗結(jié)核藥物,通過抑制結(jié)核分枝桿菌的三磷酸腺苷合成酶,影響質(zhì)子泵活性而發(fā)揮抗菌及殺菌作用,達(dá)到治療耐多藥結(jié)核病的目的[3-4]。本研究旨在觀察含富馬酸貝達(dá)喹啉片治療方案對(duì)耐多藥肺結(jié)核患者的臨床療效和安全性。

1 對(duì)象及方法

1.1 研究對(duì)象

選取2020年1月至2021年12月河南省胸科醫(yī)院收治的118例耐多藥肺結(jié)核患者作為研究對(duì)象,按照隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對(duì)照組,各59例。觀察組男35例,女24例;年齡26～61歲,平均(43.83±6.90)歲;病程10～35個(gè)月,平均(15.29±3.76)個(gè)月;耐藥種類2種22例,3種及以上37例。對(duì)照組男33例,女26例;年齡28～66歲,平均(43.25±7.18)歲;病程7～36個(gè)月,平均(15.32±4.20)個(gè)月;耐藥種類2種20例,3種及以上39例。兩組患者一般資料差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。本研究通過醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

(1)納入標(biāo)準(zhǔn):年齡≥18 歲;經(jīng)體外藥敏試驗(yàn)符合《中國耐多藥和利福平耐藥結(jié)核病治療專家共識(shí)(2019 年版)》[5]關(guān)于耐多藥肺結(jié)核的診斷標(biāo)準(zhǔn);X線或CT檢查顯示存在肺內(nèi)活動(dòng)性結(jié)核病灶;自愿簽署知情同意書。(2)排除標(biāo)準(zhǔn):合并惡性腫瘤;合并嚴(yán)重心、肝、腎功能障礙和免疫系統(tǒng)疾病;患有肺炎、肺氣腫等肺部其他疾病;對(duì)本研究所用藥物過敏;存在溝通交流障礙;中途退出本研究。

1.3 治療方法

對(duì)照組患者接受左氧氟沙星、吡嗪酰胺、丙硫異煙胺、環(huán)絲氨酸聯(lián)合利奈唑胺的常規(guī)耐多藥肺結(jié)核治療方案,均為口服,具體服用方法如下:鹽酸左氧氟沙星片(山東羅欣藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司,國藥準(zhǔn)字H20044979),每次0.4 g,每日1次;吡嗪酰胺片(特一藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司,國藥準(zhǔn)字H44020947),每次0.75 g,每日2次;丙硫異煙胺片(重慶華邦制藥股份有限公司,國藥準(zhǔn)字H19993003),每次0.2 g,每日3次;環(huán)絲氨酸膠囊(浙江海正藥業(yè)股份有限公司,國藥準(zhǔn)字H20130083),每次0.5 g,每日2次;利奈唑胺片(Pfizer Pharmaceuticals LLC,國藥準(zhǔn)字H20090516),每次0.6 g,每日2次。按照此治療方案服藥24周。

觀察組在上述治療方案的基礎(chǔ)上接受富馬酸貝達(dá)喹啉片治療(Janssen-Cilag International N.V.,國藥準(zhǔn)字H20160634),前2周劑量為每次0.4 g,每日1次,第3周起調(diào)整為每次0.2 g,每周3次,服用24周。

1.4 觀察指標(biāo)

(1)癥狀改善情況。兩組患者治療后進(jìn)行痰涂片抗酸染色和痰結(jié)核分枝桿菌培養(yǎng),記錄痰菌轉(zhuǎn)陰例數(shù),并進(jìn)行胸部CT檢查,記錄空洞閉合(空洞完全閉合以及空洞縮小面積≥1/2)情況。分別計(jì)算痰菌轉(zhuǎn)陰率和空洞閉合率。(2)免疫功能。兩組患者于治療前后分別抽取3 mL空腹靜脈血,1 500 r·min-1離心10 min取血清,使用全自動(dòng)生化分析儀檢測免疫球蛋白(immunoglobulin,Ig)A、IgG和IgM含量。(3)細(xì)胞因子。兩組患者于治療前后,按照試劑盒步驟要求,使用ELISA法檢測血清C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein,CRP)、白介素-6(interleukin-6,IL-6)和干擾素-γ(interferon-γ,IFN-γ)等細(xì)胞因子水平。(4)不良反應(yīng)。記錄治療期間內(nèi)發(fā)生的不良反應(yīng),例如白細(xì)胞減少、神經(jīng)系統(tǒng)癥狀、胃腸道反應(yīng)、關(guān)節(jié)酸痛以及轉(zhuǎn)氨酶升高等。計(jì)算不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 癥狀改善情況

觀察組患者的痰菌轉(zhuǎn)陰率和空洞閉合率均高于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),見表1。

表1 兩組癥狀改善情況比較[n(%)]

2.2 免疫功能指標(biāo)水平

兩組患者治療前IgA、IgG和IgM的免疫功能指標(biāo)水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);治療后兩組血清IgA、IgG和IgM水平升高,且觀察組患者水平高于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組免疫功能指標(biāo)水平比較

2.3 血清細(xì)胞因子

兩組患者治療前CRP、IL-6和IFN-γ水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);治療后兩組CRP、IL-6和IFN-γ水平降低,且觀察組水平低于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 兩組血清細(xì)胞因子的比較

2.4 不良反應(yīng)

兩組不良反應(yīng)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),見表4。

表4 兩組不良反應(yīng)比較(n,%)

3 討論

耐多藥肺結(jié)核發(fā)生原因主要是治療方案不恰當(dāng)或者抗結(jié)核藥物使用不合理等原因?qū)е禄颊唧w內(nèi)的耐藥突變菌株變成優(yōu)勢菌株,屬于一種難治性肺結(jié)核[6],我國目前是全球耐藥結(jié)核病疫情較高的國家之一,耐多藥肺結(jié)核患病人數(shù)較多,其具有傳染性強(qiáng)、傳染周期長等特點(diǎn),容易增加結(jié)核擴(kuò)散的風(fēng)險(xiǎn),并且隨著病情進(jìn)展,患者肺組織遭到破壞,甚至發(fā)生遠(yuǎn)處播散,出現(xiàn)肺空洞壞死、大出血等,導(dǎo)致預(yù)后不佳,臨床危害性極大,對(duì)社會(huì)和家庭帶來沉重負(fù)擔(dān),已成為嚴(yán)重的公共衛(wèi)生和社會(huì)問題[7],尋找積極有效的治療方案十分重要。耐多藥肺結(jié)核臨床多通過二線抗結(jié)核藥物治療,左氧氟沙星、吡嗪酰胺、丙硫異煙胺、環(huán)絲氨酸聯(lián)合利奈唑胺常規(guī)治療方案雖然能在一定程度上改善耐多藥肺結(jié)核患者的臨床癥狀和肺部體征,但標(biāo)準(zhǔn)治療長達(dá)24個(gè)月,藥物不良反應(yīng)較多,同時(shí)不規(guī)范服藥風(fēng)險(xiǎn)較高,導(dǎo)致預(yù)后并不理想[8]。富馬酸貝達(dá)喹啉片能夠特異性地與結(jié)核分枝桿菌細(xì)胞壁上三磷酸腺苷合成酶結(jié)合,通過阻斷質(zhì)子穿梭通道,抑制分枝桿菌活性,發(fā)揮殺滅細(xì)菌的作用[9],其對(duì)感染結(jié)核分枝桿菌的組織、器官的穿透力較強(qiáng),并且可以長時(shí)間與血漿結(jié)合,保證藥效的持續(xù)長久[10]。富馬酸貝達(dá)喹啉片是以能量代謝作為靶點(diǎn)的抗結(jié)核藥物,不易與其他藥物產(chǎn)生交叉耐藥,因此臨床常將其與抗結(jié)核藥物聯(lián)合應(yīng)用,且目前已作為首選藥物被納入《耐藥結(jié)核病化學(xué)治療指南(2019年簡版)》中[11]。本研究發(fā)現(xiàn),觀察組患者的痰菌轉(zhuǎn)陰率和空洞閉合率高于對(duì)照組,這與謝勇杰[12]、任鵬飛等[13]以往研究結(jié)果相符,說明富馬酸貝達(dá)喹啉片對(duì)于普通及耐藥結(jié)核分枝桿菌菌株均有殺菌活性,與常規(guī)耐多藥肺結(jié)核藥物聯(lián)合應(yīng)用可產(chǎn)生協(xié)同作用,提高生物利用度,縮短治療周期,獲得更好的抗菌效果。耐多藥肺結(jié)核患者體內(nèi)的大量結(jié)核分枝桿菌會(huì)介導(dǎo)炎癥免疫反應(yīng),造成免疫功能紊亂、機(jī)體免疫力低下、肺組織受損,因此監(jiān)測炎癥免疫相關(guān)指標(biāo)對(duì)于評(píng)價(jià)耐多藥肺結(jié)核的治療效果有重要意義[14]。本研究結(jié)果顯示,治療后兩組血清IgA、IgG和IgM水平升高,且觀察組患者水平高于對(duì)照組;CRP、IL-6和IFN-γ水平降低,且觀察組水平低于對(duì)照組。這與章國飛[15]、班立芳等[16]的研究結(jié)果相符,提示富馬酸貝達(dá)喹啉片能夠有效抑制機(jī)體炎癥反應(yīng),促進(jìn)免疫球蛋白合成,增強(qiáng)免疫功能和抗感染能力,促使患者肺部結(jié)核病灶吸收,減輕病理損傷,對(duì)于耐多藥肺結(jié)核臨床療效的提高具有積極作用。在服藥期間對(duì)患者進(jìn)行隨訪,發(fā)現(xiàn)兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,說明含貝達(dá)喹啉治療方案具有良好的臨床安全性,不會(huì)加重神經(jīng)、胃腸道等相關(guān)癥狀以及肝損傷、關(guān)節(jié)酸痛等。

4 結(jié)論

聯(lián)合富馬酸貝達(dá)喹啉片的治療方案能夠改善耐多藥肺結(jié)核患者免疫功能,降低體內(nèi)炎癥因子水平,促進(jìn)痰菌轉(zhuǎn)陰和空洞閉合,并且臨床安全性較高。后期將進(jìn)一步研究富馬酸貝達(dá)喹啉片對(duì)患者免疫功能影響的內(nèi)在機(jī)制,為耐多藥肺結(jié)核的治療提供依據(jù)。