G4 型髓母細(xì)胞瘤患兒預(yù)后影響因素及生存狀況分析

武躍芳 孫艷玲 武萬水 杜淑旭 李 苗 孫黎明

首都醫(yī)科大學(xué)附屬世紀(jì)壇醫(yī)院（北京 100038）

髓母細(xì)胞瘤（medulloblastoma，MB）是兒童時期最常見的一種后顱窩惡性腦腫瘤（WHO Ⅳ級），多數(shù)認(rèn)為其來源于腦發(fā)育過程中的祖細(xì)胞群[1-2]。MB 常見于10 歲以下，發(fā)病高峰為3～7 歲，男童患病率高于女童[3-5]。組織病理學(xué)分為經(jīng)典型、促纖維增生/結(jié)節(jié)型（desmoplastic/nodular，DN）、廣泛結(jié)節(jié)型（extensive nodularity，EN）、大細(xì)胞型/間變型（anaplastic/large cell，LC/A）；分子分型分別為WNT型（wingless）、SHH型（sonic hedgehog）、3型（Group 3，G3）和4型（Group 4，G4）[6-8]。目前MB患兒的治療主要為手術(shù)聯(lián)合放療和化療，不同分型之間預(yù)后不同，G4型MB患兒生存率居中[9-10]。本文旨在分析G4型MB患兒生存情況，并探討其預(yù)后影響因素。

1 對象與方法

1.1 研究對象

回顧性分析2016年5月1日至2020年8月31日經(jīng)組織病理學(xué)診斷為MB 并在首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京世紀(jì)壇醫(yī)院兒科治療的患兒生存情況。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡＜18 歲；②組織病理學(xué)診斷為MB；③分子分型診斷為G4型；④在本院接受化學(xué)治療的患兒。排除標(biāo)準(zhǔn)：①繼發(fā)第二腫瘤；②非疾病本身因素放棄治療或失訪者。

本研究中所用資料均在臨床治療過程中及后續(xù)隨診中收集獲得，監(jiān)護(hù)人均對此研究知情同意，醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會已批準(zhǔn)該研究方案（批準(zhǔn)號：sjtky11-jy-2020）。

1.2 方法

1.2.1 手術(shù)治療 所有患兒的治療均以手術(shù)開始，對腫瘤進(jìn)行最大程度切除，切除范圍包括全部切除（GTR）、近全切除（腫瘤殘留＜1.5 cm3）（NTR）和次全切除（腫瘤殘留≥1.5 cm3）（STR）[11]。

1.2.2 分期與治療原則 對腫瘤有無轉(zhuǎn)移進(jìn)行分期：M0期，無轉(zhuǎn)移證據(jù)；M1期，顯微下腦脊液轉(zhuǎn)移；M2期，肉眼可見，顱內(nèi)軟腦膜轉(zhuǎn)移；M3期，椎管內(nèi)軟腦膜內(nèi)轉(zhuǎn)移；M4期，腦脊髓軸外轉(zhuǎn)移[12]。治療基于歐洲血液腫瘤協(xié)作組腦腫瘤2000（HIT SKK 2000）治療方案：①環(huán)磷酰胺800 mg/m2×3 d+長春新堿1.5 mg/m2×1 d；②甲氨蝶呤5 g/m2×24 h+長春新堿1.5 mg/m2×1 d；③甲氨蝶呤5 g/m2×24 h+長春新堿1.5 mg/m2×1 d；④卡鉑200 mg/m2×3 d+依托泊苷150 mg/m2×3 d。＜3歲及M+患兒序貫上述HIT SKK 2000方案化療，待年齡≥3歲或存在疾病進(jìn)展時行放射治療；≥3歲患兒，術(shù)后盡快進(jìn)行放射治療，對于不能配合的患兒，序貫上述①④治療方案后進(jìn)行放射治療[13-14]。

1.2.3 放射治療及維持性化學(xué)治療 所有患兒均接受放射和化學(xué)的聯(lián)合治療。放射治療劑量為顱腦23.4～26.0 Gy，顱窩增強(qiáng)照射至54.0～55.8 Gy；在放射治療結(jié)束后6 周開始接受順鉑、長春新堿及洛莫司汀或替莫唑胺的化學(xué)治療，每4～6 周重復(fù)1次，共6～8個療程[13-14]。對于復(fù)發(fā)患兒，確診復(fù)發(fā)后則采用INE方案（異環(huán)磷酰胺2 g/m2×3 d、奈達(dá)鉑30 mg/m2×3 d、依托泊苷100 mg/m2×3 d）或卡鉑（200 mg·m-2·d-1）+依托泊苷（100 mg·m-2·d-1）持續(xù)96小時靜滴等方案治療。

1.2.4 療效評價 化學(xué)治療期間每2～4個療程復(fù)查頭部和脊柱核磁共振成像（MRI），治療結(jié)束2 年內(nèi)每3 個月行頭部和脊柱MRI 檢查；結(jié)束治療后2～5年，每6個月行頭部和脊柱MRI檢查；治療結(jié)束5年后每年行頭部和脊柱MRI檢查。療效評價標(biāo)準(zhǔn)：①完全緩解（CR）為MRI 檢查結(jié)果顯示腫瘤信號完全消失；②疾病穩(wěn)定（SD）為MRI 檢查結(jié)果顯示腫瘤減小或者增大＜25.0%；③疾病進(jìn)展（PD）為MRI檢查結(jié)果顯示腫瘤增大≥25.0%或出現(xiàn)明顯腫瘤繼發(fā)的神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥[15]。

1.2.5 化療主要不良反應(yīng) 根據(jù)國家癌癥研究所常見毒性指標(biāo)及分級標(biāo)準(zhǔn)的評定[16]，血液不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為Ⅰ～Ⅳ級不同程度的骨髓抑制，而胃腸道不良反應(yīng)主要包括食欲下降、惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉、便秘等。

1.2.6 隨訪 收集患兒性別、年齡、手術(shù)方式、腫瘤分期、病理分型、染色體改變等臨床資料。定期監(jiān)測患兒全腦全脊髓MRI結(jié)果評價療效?？偵妫∣S）期指從手術(shù)切除腫瘤至患兒因疾病進(jìn)展或其他原因死亡的時間，這段時間的生存率為OS率；無進(jìn)展生存（PFS）期指從切除腫瘤開始至患兒出現(xiàn)病情進(jìn)展、復(fù)發(fā)等情況的時間，此期間的生存率為PFS率。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 23.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。非正態(tài)分布計(jì)量資料以中位數(shù)（M）（P25～P75）表示，計(jì)數(shù)資料以例數(shù)（百分比）表示。采用 Kaplan-Meier 法計(jì)算患兒的OS率和PFS率（存活時間截至隨訪時間），以Log-rank檢驗(yàn)比較各組間生存率差異；采用Cox回歸模型分析影響G4 型MB 患兒生存的因素。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況

研究期間MB 患兒共445 例，其中分子分型為G4型148例，排除失訪1例，年齡＞18歲1例，繼發(fā)第二腫瘤1例，共145例G4型MB患兒入組。男106例、女39例，中位確診年齡7.5（5.7～9.6）歲，GTR 103例、NTR 40 例、STR 2 例。M0期91 例，M+期54 例（M1期1例、M2期12例、M3期41例）；病理分型為經(jīng)典型127例、DN 8例、LC/A 8例、EN 1例、未分型1例。本組患兒常見7號染色體（chromosome，Chr）擴(kuò)增（67例）和Chr 17擴(kuò)增（74例）。見表1。

表1 G4型MB患兒總體OS率及PFS率單因素生存分析

2.2 生存分析

截至2022年8月31日，145例患兒中位隨訪時間為47.9（36.5～59.3）月，其中復(fù)發(fā)37例（25.5%）?；純? 年OS 率和PFS 率分別為（86.2±2.9）%和（63.8±4.0）%，5 年OS 率和PFS 率分別為（80.8±3.4）%和（55.4±4.7）%。M0期患兒3年和5年OS率為（92.3±2.8）%和（89.6±3.3）%，3 年和5 年P(guān)FS 率分別為（74.0±4.7）%和（64.0±5.9）%；M+期患兒3 年和5 年OS 率為（75.9±5.8）%和（66.1±6.9）%，3年和5年P(guān)FS率為（47.3±6.7）%和（43.1±6.7）%，M0期和M+期組間比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2OS=10.96，POS=0.001；χ2PFS=13.02，PPFS＜0.001）。MYCN擴(kuò)增患兒5年OS率為（51.9±15.7）%。

2.3 預(yù)后影響因素分析

根據(jù)Log-rank檢驗(yàn)分析結(jié)果，M0期患兒3年OS率及PFS率高于M+患兒；與無染色體變異的患兒相比，有MYCN擴(kuò)增、Chr12p+變異的患兒3年OS率及PFS率較低，有Chr7q+、Chr7+的患兒3年P(guān)FS率較低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

Cox 回歸分析結(jié)果提示，M+期，MYCN 擴(kuò)增、Chr12p+變異是影響預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P＜0.05）。見表2。

表2 Cox 回歸模型分析G4型MB患兒總體OS率及PFS率影響因素

2.4 化療主要不良反應(yīng)

主要不良反應(yīng)表現(xiàn)為胃腸道不良反應(yīng)及不同程度骨髓抑制，胃腸道不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為食欲減退（72 例）、腹部不適（51 例）、惡心（39 例）、嘔吐（24 例）、便秘（13 例）等，腹瀉發(fā)生較少（5 例），僅1 例患兒出現(xiàn)消化道出血；14 例患兒出現(xiàn)輕度肝酶升高，2 例出現(xiàn)中重度肝酶升高。所有患兒均出現(xiàn)不同程度骨髓抑制情況，54 例患兒出現(xiàn)Ⅳ級骨髓抑制，治療過程中需輸注血小板或紅細(xì)胞支持治療者29例。

3 討論

MB 是兒童期常見的神經(jīng)系統(tǒng)惡性腫瘤，不同亞群中以G4型最為常見，約占35.0%，各年齡段兒童均可發(fā)病，但嬰兒期少見，有明顯的男性優(yōu)勢。不同亞群MB 的臨床特征及預(yù)后不同，其中WNT 組患兒預(yù)后最好，5年OS率可達(dá)90.0%以上；SHH和G4型患兒生存率居中，G3組患兒預(yù)后相對最差[6-9]。相關(guān)研究對7 項(xiàng)研究中550 例MB 患者治療后的生存情況進(jìn)行mexa 分析，結(jié)果顯示G4 型患者5 年OS 率為70.0%～80.0%，其中M0期5 年OS 率為80.0%～90.0%，M+期為60.0%～70.0%[7]。有研究對1 126例MB患者預(yù)后進(jìn)行分析，結(jié)果顯示G4型患兒5 年OS 率稍低于80.0%[17]；而另有兩項(xiàng)研究報(bào)道G4 型MB 患者的5 年OS 率分別為77.0%和70.0%[18-19]。相關(guān)研究分析不同風(fēng)險(xiǎn)分層的MB患者治療后的生存情況，結(jié)果顯示G4型MB患兒（10例）存活率為70.0%，5年P(guān)FS為13.3%[20]。

本研究患兒的中位確診年齡為7.5 歲，所有患者確診時年齡均＞3歲，男性患兒多于女性（2.7:1），病理分型中87.6%為經(jīng)典型MB，與既往報(bào)道的G4型MB臨床特點(diǎn)一致[6-9]。145例患兒的5年OS率為（80.9±3.4）%，略高于既往研究報(bào)道的OS率[17-19]；而5年P(guān)FS率為（55.0±4.7）%，明顯高于相關(guān)研究結(jié)果[20]，可能與治療方法及病例數(shù)差異有關(guān)。M0期和M+期患兒的5年OS率為分別為（89.7±3.3）%和（66.1±6.9）%，本研究中不同M分期的生存率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，與既往報(bào)道結(jié)果一致[7,18-20]。

因既往相關(guān)研究較少，目前對G4型MB潛在的生物學(xué)特性了解不多。隨著對G4 型患兒遺傳特性及臨床特征的深入研究，發(fā)現(xiàn)了一些可能影響其預(yù)后的危險(xiǎn)因素。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)有Chr11-或Chr17+的G4 型MB 患兒，無論是否存在轉(zhuǎn)移，均有良好的生存情況[17]；同時Chr10p-也提示著相對更好的預(yù)后。然而有研究提示G4 型中常見的Chr 17 變異與預(yù)后不良有一定相關(guān)性，發(fā)生了轉(zhuǎn)移或存在MYCN擴(kuò)增的患者預(yù)后更差[9]。相關(guān)研究將G4 型MB 患兒分為高風(fēng)險(xiǎn)組和低風(fēng)險(xiǎn)組，發(fā)現(xiàn)高風(fēng)險(xiǎn)組中的患兒富含等臂Chr17q，其10年生存率為36.0%，低危組患兒中含有Chr2p+、Chr3-、Chr7+、Chr8-、Chr17p+及Chr18+，對預(yù)后均有影響，其10年生存率為72.0%，同時發(fā)現(xiàn)Chr13-是良好預(yù)后的標(biāo)志[21]。有研究也發(fā)現(xiàn)G4型MB患兒在遺傳學(xué)上存在Chr8p和Chr 8 q 顯著缺失，但是未明確提出其與預(yù)后的關(guān)系[18]。

本研究顯示M+期、MYCN擴(kuò)增的患兒生存率較低，說明預(yù)后較差，與既往報(bào)道一致[7,9]。本研究中51.0%患兒有Chr17+，但未發(fā)現(xiàn)其對預(yù)后的影響；而有Chr7q+、Chr7+患兒的PFS率較無變異者低，但Cox 回歸分析顯示其并非為影響預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。本研究Cox回歸分析顯示有Chr12p+患兒的OS率和PFS率低于無上述染色體變異者，但既往研究中未提出此變異對于G4 型MB 患兒預(yù)后的影響，可能與本研究樣本中含有此變異病例數(shù)過少相關(guān)，此結(jié)果存在一定的局限性，有待進(jìn)行更大樣本量的臨床觀察研究及進(jìn)一步驗(yàn)證，以期得出更明確的結(jié)論。

本研究患兒化療主要不良反應(yīng)為胃腸道反應(yīng)及骨髓抑制。所有治療方案中，約半數(shù)患兒出現(xiàn)食欲減退，部分患兒表現(xiàn)腹部不適，而便秘、腹瀉發(fā)生相對較少；患兒在甲氨蝶呤治療后易出現(xiàn)肝臟功能受損，其中14例患兒出現(xiàn)肝酶輕度升高，2例患兒出現(xiàn)中重度肝酶升高。所有治療方案中患兒均出現(xiàn)不同程度的骨髓抑制情況，54例患兒出現(xiàn)重度骨髓抑制，鉑類藥物治療后更易出現(xiàn)血小板及血紅蛋白重度降低的情況，其中29例患兒需要輸注血紅蛋白或血小板支持治療。但沒有患兒因化療出現(xiàn)威脅生命的嚴(yán)重并發(fā)癥。

綜上，G4型MB患兒的5年OS率達(dá)80.0%，M+期、MYCN 擴(kuò)增的患兒5 年OS 率為66.1%和51.9%，預(yù)后較差。雖然結(jié)果顯示Chr12p+患兒預(yù)后較差，但是含有此變異病例數(shù)過少，可能存在統(tǒng)計(jì)學(xué)上的偏倚，所以仍有待進(jìn)行更大樣本量的臨床觀察研究及進(jìn)一步驗(yàn)證，以期得出更明確的結(jié)論，為MB患兒今后的精準(zhǔn)治療提供一定的指導(dǎo)。