頭顱MRI 以腦膜增厚伴強(qiáng)化表現(xiàn)的兒童自身免疫性腦炎

侯若琳 吳 靜 李 玲

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院兒神經(jīng)內(nèi)科（上海 200092）

自身免疫性腦炎（autoimmune encephalitis，AE）是一類自身免疫介導(dǎo)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，是對(duì)神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)或神經(jīng)細(xì)胞表面突觸蛋白抗原成分的異常免疫反應(yīng)[1]。該疾病以急性或亞急性起病，主要表現(xiàn)為精神行為異常、癲癇發(fā)作、認(rèn)知障礙、語(yǔ)言障礙、不自主運(yùn)動(dòng)等[2]。其頭顱磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）異常表現(xiàn)主要為非特異性T2/FLAIR 相對(duì)高信號(hào)，受累部位主要多見(jiàn)于額葉、顳葉、頂葉、枕葉、海馬、小腦、島葉、基底節(jié)或腦干等[3-4]。兒童AE 中，伴隨腦膜增厚強(qiáng)化的相關(guān)研究較少。腦膜增厚伴強(qiáng)化是肥厚性硬腦膜炎(hypertrophic pachymeningitis，HP)的影像學(xué)特征[5]，HP 是一類少見(jiàn)的神經(jīng)系統(tǒng)免疫性疾病。本研究對(duì)2 例AE 伴腦膜增厚強(qiáng)化患兒的病因、臨床特點(diǎn)、診治情況及預(yù)后進(jìn)行分析。

1 對(duì)象與方法

研究對(duì)象為2019 年12 月-2022 年2 月新華醫(yī)院兒神經(jīng)科住院，臨床診斷為AE 且頭顱MRI 表現(xiàn)為腦膜增厚伴強(qiáng)化的2 例患兒。AE 診斷根據(jù)2020年標(biāo)準(zhǔn)[6]，具體如下：①急性或亞急性發(fā)作（≤3個(gè)月）的神經(jīng)和/或精神癥狀；②具有2個(gè)或以上如下臨床特征——精神狀態(tài)/意識(shí)水平變化或腦電圖表現(xiàn)為慢波或癲癇樣活動(dòng)（局灶性或全身性），局灶性神經(jīng)功能障礙，認(rèn)知障礙，急性發(fā)育倒退，運(yùn)動(dòng)障礙，精神癥狀，無(wú)法解釋的癲癇發(fā)作；③至少有一種炎性改變——白細(xì)胞增多（＞5/mm3）和/或腦脊液(cerebrospinal fluid，CSF)中寡克隆帶陽(yáng)性，腦MRI顯示腦炎跡象，腦組織活檢提示炎性浸潤(rùn)；④排除其他可能的疾病。在滿足以上條件的同時(shí)，如在血清和/或CSF中檢測(cè)到AE相關(guān)抗體則診斷為抗體陽(yáng)性AE，否則為抗體陰性AE。

回顧性收集并分析2 例患兒臨床資料，包括基本信息、臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查、診治情況，并隨訪預(yù)后。實(shí)驗(yàn)室檢查包括血常規(guī)、血生化、病原學(xué)檢測(cè)、腦脊液檢測(cè)（常規(guī)、生化、蛋白、葡萄糖、病原學(xué)二代測(cè)序、寡克隆、AE 相關(guān)抗體檢測(cè)）、頭顱MRI、視頻腦電圖（video electroencephalogram，VEEG）。其中，例2完善正電子發(fā)射斷層掃描/計(jì)算機(jī)斷層掃描（PET/CT）檢查。隨訪資料通過(guò)專科門(mén)診復(fù)診及電話隨訪獲取。

本研究獲得上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(No.XHEC-D-2022-030)?；純罕O(jiān)護(hù)人均簽署知情同意書(shū)。

2 結(jié)果

2.1 臨床特點(diǎn)

2例患兒均為男性，以急性發(fā)作的癲癇持續(xù)狀態(tài)（status epilepticus，SE）起病，呈全身強(qiáng)直陣攣發(fā)作，伴意識(shí)障礙。其中例1在抽搐前6天出現(xiàn)發(fā)熱癥狀；入院后仍有反復(fù)抽搐（每日數(shù)次），且逐漸出現(xiàn)語(yǔ)言障礙及精神行為異常。例2兩次入院（間隔時(shí)間為15個(gè)月）臨床表現(xiàn)相同，均同時(shí)伴中樞性呼吸衰竭。

2例患兒母孕史、出生史及生長(zhǎng)發(fā)育史均正常。家族中無(wú)類似抽搐病史。診治時(shí)間軸見(jiàn)圖1。

圖1 2 例患兒診治時(shí)間軸

2.2 實(shí)驗(yàn)室檢查

2 例患兒CSF 檢測(cè)均提示細(xì)胞數(shù)輕度升高，不同程度的蛋白定量及免疫球蛋白水平升高，糖及氯化物水平正常；外周血及CSF 病原學(xué)（包括細(xì)菌、病毒、真菌、寄生蟲(chóng)、結(jié)核分枝桿菌、支原體/衣原體/立克次體）二代測(cè)序均陰性，寡克隆陰性。例1血及CSF 中AE 相關(guān)抗體（抗NMDAR 抗體IgG，抗AMPAR1 抗體IgG，抗AMPAR2 抗體IgG，抗LGI1抗體IgG，抗CASPR2 抗體IgG，抗GABABR 抗體IgG，抗DPPX 抗體IgG，抗LgLON5 抗體IgG，抗GlyRɑ1 抗體IgG，抗GABAARɑ1 抗體IgG，抗GABAARβ3 抗體IgG，抗mGluR5 抗體IgG，抗D2R抗體IgG，抗Neurexin3ɑ抗體IgG，抗GAD65抗體IgG，抗MOG抗體IgG，抗GFAP抗體）均陰性。例2血清抗AMPAR1抗體IgG陽(yáng)性（1:10），經(jīng)治療后復(fù)查轉(zhuǎn)陰。兩者血自身抗體系列均存在部分陽(yáng)性（表1）。例1 外周血病原學(xué)檢測(cè)提示肺炎支原體（Mycoplasma pneumoniae，MP）IgM弱陽(yáng)性，外周血及CSF中IgG4水平均正常。

表1 2例患兒實(shí)驗(yàn)室及腦電圖檢查結(jié)果

2 例患兒VEEG 結(jié)果均提示慢波背景，其中例1同時(shí)伴癇樣放電，見(jiàn)圖2。兩者頭顱CT均正常，頭顱MRI 均提示腦膜增厚伴強(qiáng)化（分別為左頂枕區(qū)及左枕區(qū)），見(jiàn)圖3。例2 PET-CT提示雙側(cè)大腦皮質(zhì)彌漫性代謝減低，以頂、顳葉為著。

圖2 2 例患兒腦電圖表現(xiàn)

圖3 2 例患兒頭顱MRI 表現(xiàn)

2.3 診治過(guò)程及預(yù)后

2例患兒入院后均積極予吸氧、止痙對(duì)癥處理，同時(shí)甘露醇降顱壓。考慮患兒入院時(shí)病情危重，結(jié)合患兒臨床表現(xiàn)及實(shí)驗(yàn)室檢查，病毒性腦炎不能立即排除，故經(jīng)驗(yàn)性予抗病毒治療；阿奇霉素抗MP感染（例1）。之后2例患兒診斷為AE，例1為抗體陰性的AE，例2 為抗AMPAR1 抗體腦炎；同時(shí)，結(jié)合臨床及頭顱MRI表現(xiàn)，亦符合HP特征。兩者均接受人免疫球蛋白及大劑量激素沖擊治療，其中例1 后續(xù)接受利妥昔單抗（1次/周，連續(xù)4周）抑制免疫治療。因例1 抽搐控制效果欠佳，病程中逐漸調(diào)整抗癲癇藥物（圖1）；例2先后加用丙戊酸鈉及吡侖帕奈治療。

2例患兒經(jīng)治療后均神志清楚，語(yǔ)言運(yùn)動(dòng)功能正常，情緒穩(wěn)定，認(rèn)知正常。例1 抽搐次數(shù)明顯減少。兩者復(fù)查CSF中相關(guān)指標(biāo)及頭顱MRI均恢復(fù)正常（圖3）。隨訪至2022年3月20日，2例患兒均病情穩(wěn)定。其中例1 仍有間斷性少量癲癇發(fā)作；復(fù)查VEEG 提示慢波背景較前明顯好轉(zhuǎn)(圖2)，但仍有少量癇樣放電。例2未再抽搐，恢復(fù)至正常狀態(tài)。

3 討論

結(jié)合2 例患兒臨床表現(xiàn)及實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果，診斷為AE，同時(shí)其頭顱MRI 表現(xiàn)為腦膜增厚伴強(qiáng)化。既往研究表明腦膜增厚強(qiáng)化可見(jiàn)于感染性、腫瘤性、免疫性相關(guān)疾病、醫(yī)源性術(shù)后改變及低顱壓綜合征、血管相關(guān)病變（如腦靜脈竇血栓）等[7-9]。根據(jù)患兒病史特點(diǎn)及免疫治療后頭顱MRI 病變完全消失，腫瘤性及血管病變相關(guān)疾病可排除。而低顱壓綜合征主要表現(xiàn)為直立性頭痛及平臥休息明顯好轉(zhuǎn)[8]，但2 例患兒均無(wú)頭痛表現(xiàn)，且患兒臨床表現(xiàn)與其亦不相符，故排除。自身免疫性膠質(zhì)纖維酸性蛋白星形細(xì)胞病（autoimmune glial fibrillary acidic protein astrocytopathy,GFAP-A）影像學(xué)特征為多發(fā)性側(cè)腦室周圍放射狀線樣強(qiáng)化[10]，與2例患兒頭顱MRI表現(xiàn)不符，且患兒血及CSF中抗GFAP抗體陰性，故也排除。結(jié)合例1 病初有感染史，需首先考慮是否為MP腦炎。MP腦炎約占所有腦炎患兒的6%[11]，確診需CSF 培養(yǎng)或PCR 陽(yáng)性，但因其檢出率低[12-13]，臨床上多依據(jù)血清中MP-IgM陽(yáng)性診斷[14]。MP腦炎中約50%或以上的患者可出現(xiàn)癲癇及SE[14-15],并且更易發(fā)展為腦炎后難治性癲癇[14]。目前認(rèn)為MP感染導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)癥狀主要通過(guò)直接侵犯神經(jīng)系統(tǒng)或自身免疫反應(yīng)機(jī)制[16]。例1 病初有感染癥狀，后出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀（SE及意識(shí)障礙），影像學(xué)表現(xiàn)為腦膜增厚伴強(qiáng)化，故腦膜腦炎需考慮。但該患兒外周血及CSF 中MP-PCR 均陰性，且其前驅(qū)感染癥狀較長(zhǎng)，考慮其更傾向于通過(guò)自身免疫反應(yīng)機(jī)制致病[17]，進(jìn)而觸發(fā)了AE[18]，這也與患兒在入院后逐漸出現(xiàn)的明顯精神行為異常癥狀（自言自語(yǔ)、重復(fù)語(yǔ)言及不自主大笑）相符。另外，這亦與既往一項(xiàng)回顧性研究所發(fā)現(xiàn)的MP腦炎患者可伴隨AE相關(guān)抗體陽(yáng)性的結(jié)論相符[19]。而例2 無(wú)感染癥狀，且CSF 病原學(xué)二代測(cè)序陰性，可排除感染性疾病。因此，2 例患兒診斷為AE。同時(shí)，2例患兒頭顱MRI表現(xiàn)符合HP特征。

HP是一類少見(jiàn)的神經(jīng)系統(tǒng)免疫性疾病，影像學(xué)以局灶性或彌漫性硬腦膜肥厚為特征，亦可累及硬脊膜[5,20-21]。HP多發(fā)于成年患者，兒童少見(jiàn)，最常見(jiàn)臨床癥狀包括頭痛及顱神經(jīng)損害[21]，其次為共濟(jì)失調(diào)、語(yǔ)言運(yùn)動(dòng)障礙、癲癇、認(rèn)知倒退等[5]。本文中2例患兒SE癥狀突出，與2019年Margoni等[22]報(bào)道HP患者癥狀相符；結(jié)合其腦膜增厚伴強(qiáng)化，雖患兒無(wú)頭痛或顱神經(jīng)受損的常見(jiàn)癥狀，但HP診斷仍需考慮。HP可繼發(fā)于一些感染、炎癥、腫瘤或是IgG4相關(guān)性疾病[20,23-24]。本組2例患兒已排除腫瘤性疾病，結(jié)合患兒血及CSF 中IgG4 水平正常，IgG4 相關(guān)性疾病亦不考慮。因此，認(rèn)為AE與HP相關(guān)的可能性大。

目前關(guān)于AE 伴HP 的臨床研究較少，機(jī)制仍不清楚。Jia等[25]曾報(bào)道1例68歲老年患者，診斷為抗NMDAR抗體腦炎和HP，但未明確兩種疾病的相關(guān)性或是共存狀態(tài)。近年來(lái)有2篇關(guān)于MOG抗體介導(dǎo)的中樞神經(jīng)疾病相關(guān)HP 的研究，認(rèn)為MOG 抗體可能與硬腦膜中發(fā)現(xiàn)的異位神經(jīng)膠質(zhì)組織相互作用，進(jìn)而介導(dǎo)了HP發(fā)生[26-27]。本文中2例AE患兒分別為抗體陰性及抗AMPAR1抗體腦炎，后者為一類少見(jiàn)的抗神經(jīng)元表面抗原介導(dǎo)的自身免疫性中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，多見(jiàn)于中年女性[28]。AMPAR1為跨膜離子型谷氨酸受體，遍布于整個(gè)中樞神經(jīng)系統(tǒng)，可介導(dǎo)腦內(nèi)快興奮性突觸遞質(zhì)[28-29]。近來(lái)關(guān)于腦膜免疫的研究表明，腦膜富含各種免疫細(xì)胞，對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥反應(yīng)發(fā)揮免疫監(jiān)視功能，且腦膜淋巴管可引流中樞神經(jīng)系統(tǒng)衍生的大分子及免疫細(xì)胞等[30-31]。由此可見(jiàn)，中樞神經(jīng)與腦膜之間存在相通的免疫機(jī)制。而且本組2例患兒在經(jīng)免疫治療后均預(yù)后良好，復(fù)查頭顱MRI 恢復(fù)正常。因此，推測(cè)AE 和HP 可能存在著某種共同的中樞神經(jīng)系統(tǒng)自身免疫性炎癥反應(yīng)機(jī)制，腦膜增厚伴強(qiáng)化（即HP）可能是AE的一種表型。這與最近發(fā)表的一篇關(guān)于抗GFAP 抗體相關(guān)HP兒科研究病例的論點(diǎn)相符，認(rèn)為兩者可能是一種疾病的兩種表現(xiàn)形式[32]。但因本研究及既往相關(guān)研究例數(shù)均較少，故仍需更多臨床病例來(lái)進(jìn)一步研究及驗(yàn)證。

與既往報(bào)道的AE 臨床表現(xiàn)相比，本組2 例患兒AE 表現(xiàn)為SE 的首發(fā)癥狀更為突出，且伴意識(shí)障礙及例2 兩次均有中樞性低通氣，病情均較重。研究表明，與成人AE 相比，兒童及青少年患者更易出SE[33]；而在此癥狀出現(xiàn)之前，大多數(shù)患者可先出現(xiàn)精神行為異常的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀[34-35]。Suga等[36]的一項(xiàng)研究納入137 例可疑AE 伴SE 者，發(fā)現(xiàn)抗神經(jīng)細(xì)胞表面抗體陽(yáng)性率為32%（主要是抗NMDAR抗體），約26%的患者可表現(xiàn)為軟腦膜強(qiáng)化。而本文2例AE患兒影像學(xué)表現(xiàn)為腦膜增厚（主要為硬腦膜）伴強(qiáng)化，其臨床表現(xiàn)是否具有特異性還需更多的臨床病例進(jìn)一步評(píng)估。

綜上所述，腦膜增厚伴強(qiáng)化（即HP）可能是AE的一種表現(xiàn)形式。在臨床工作中，如遇到影像學(xué)表現(xiàn)為腦膜增厚伴強(qiáng)化者，在排除其他相關(guān)疾病后，還需完善AE 相關(guān)抗體及IgG4 等指標(biāo)檢測(cè)，必要時(shí)行腦膜組織活檢以明確診斷，這對(duì)患兒的早期診斷、及時(shí)治療及提高預(yù)后具有重要意義。