警惕兒童自身免疫性腦炎診治陷阱

張煒華 鄒麗萍 任海濤 關(guān)鴻志

1.國(guó)家兒童醫(yī)學(xué)中心 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科（北京 100045）；2.中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院兒科（北京 100039）；3.中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院神經(jīng)科（北京 100005）；4.河南省兒童神經(jīng)發(fā)育工程研究中心 河南省兒童醫(yī)院（鄭州兒童醫(yī)院）鄭州大學(xué)附屬兒童醫(yī)院（河南鄭州 450018）

自身免疫性腦炎（autoimmune encephalitis，AE）是指自身免疫機(jī)制介導(dǎo)的腦實(shí)質(zhì)炎癥，病理上以大腦灰質(zhì)與神經(jīng)元炎癥性病變?yōu)橹?，部分可累及白質(zhì)。廣義上說(shuō)，各種免疫機(jī)制參與的腦炎，如抗膠質(zhì)細(xì)胞抗體包括抗髓鞘少突膠質(zhì)細(xì)胞糖蛋白（myelin oligodendrocyte glycoprotein，MOG）抗體、抗膠質(zhì)細(xì)胞酸性蛋白（glial fibrillary acidic protein，GFAP）抗體以及抗水通道蛋白4（aquaporin protein-4，AQP4）抗體等相關(guān)的疾病以及近年來(lái)較為熱點(diǎn)的感染相關(guān)急性腦病、發(fā)熱感染相關(guān)癲癇綜合征（febrile infection-related epilepsy syndrome，F(xiàn)IRES）等，均屬于廣義的AE 范疇。但是由于上述疾病在發(fā)病機(jī)制、表型譜系等方面各不相同，且具備各自獨(dú)立的診治體系，因此不在本文討論范圍之內(nèi)。狹義的AE就是指抗神經(jīng)抗體相關(guān)AE，按照抗原所在位置，分為抗細(xì)胞表面抗原抗體、抗細(xì)胞內(nèi)突觸抗原抗體及抗細(xì)胞內(nèi)抗原抗體[1]?？筃-甲基-D-天冬氨酸受體（N-methyl-D-aspartate-receptor，NMDAR）抗體是兒童AE 最常見(jiàn)的相關(guān)抗體。隨著抗體檢測(cè)技術(shù)的進(jìn)步，越來(lái)越多的AE 被診斷，但是認(rèn)知的普遍性提升也帶來(lái)了一定的擴(kuò)大診斷的問(wèn)題。事實(shí)上，近來(lái)AE 領(lǐng)域?qū)＜乙验_(kāi)始注意這一現(xiàn)象，包括知名的梅奧診所在內(nèi)的美國(guó)成人多中心相關(guān)調(diào)查顯示，初診AE 的誤診率高達(dá)27%，而大部分患者因此接受了免疫治療，其中17%出現(xiàn)了明顯的藥物相關(guān)不良反應(yīng)[2-3]，錯(cuò)誤診斷會(huì)導(dǎo)致不必要的免疫治療以及正確診治措施的延遲實(shí)施。當(dāng)前，國(guó)內(nèi)兒童AE的診治也存在相似的問(wèn)題，因此對(duì)于兒童AE診治的適度原則也應(yīng)該提上日程，避免陷入不規(guī)范診治或者過(guò)度診治的困境。

1 兒童自身免疫性腦炎診斷陷阱

1.1 自身免疫性腦炎診治流程

由共識(shí)或者指南推薦的診斷標(biāo)準(zhǔn)是確診各種神經(jīng)免疫病的主要參考依據(jù)。自2016年開(kāi)始，領(lǐng)域內(nèi)專家開(kāi)始致力于AE 診治共識(shí)的制定，旨在對(duì)AE 進(jìn)行程序化的診斷以及勻質(zhì)性治療指導(dǎo)。將誤診為AE的患者進(jìn)行診斷標(biāo)準(zhǔn)的評(píng)估后發(fā)現(xiàn)，竟然有72%的患者不符合AE 診斷標(biāo)準(zhǔn)，也就是說(shuō)，如果按照AE診斷程序，可避免大部分患者的誤診，因此，對(duì)診斷標(biāo)準(zhǔn)的深刻理解及嚴(yán)格執(zhí)行是避免誤診的首要條件[2]。與成人患者不同，兒童存在發(fā)育特征，神經(jīng)系統(tǒng)癥狀往往不典型或不特異，另外由于其自我表述能力的欠缺，兒童AE 的診治更具挑戰(zhàn)性。很顯然，成人AE 診治體系在兒童并不完全適用。2020 年自身免疫性腦炎國(guó)際工作組在成人AE 診斷共識(shí)的基礎(chǔ)上進(jìn)行修訂[4]，提出兒童AE 診斷分類及流程，根據(jù)臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查及抗體檢測(cè)情況，將兒童AE診斷分為可能的AE、很可能的AE 及確診的AE?？紤]到可能的或者很可能的AE診斷的不確定性，國(guó)內(nèi)成人AE專家共識(shí)中并未采用這種診斷標(biāo)準(zhǔn)分層[5]，而是將AE 劃分為可能的AE 和確診的AE 兩個(gè)診斷級(jí)別，旨在對(duì)可能的AE 進(jìn)行充分病因甄別，避免過(guò)度診斷和不恰當(dāng)?shù)闹委煛９P者認(rèn)為，對(duì)于兒童患者，這種診斷方法更值得提倡。目前抗體檢測(cè)技術(shù)在各級(jí)別醫(yī)院具有較好的可及性，因此，我們提出了以抗體檢測(cè)為先導(dǎo)線索的兒童AE診斷流程（圖1），遵循從臨床中來(lái)再到臨床去的原則，在診治過(guò)程中進(jìn)行反復(fù)思考和驗(yàn)證，及時(shí)糾偏糾錯(cuò)，讓診治更精準(zhǔn)，患者更受益。

圖1 以抗體檢測(cè)為先導(dǎo)線索的兒童AE 診治流程圖

本流程強(qiáng)調(diào)的是抗體與表型的相符性，對(duì)于潛在的抗體相關(guān)新表型需要結(jié)合臨床，并應(yīng)對(duì)抗體檢測(cè)結(jié)果進(jìn)行反復(fù)驗(yàn)證，進(jìn)一步深入的基礎(chǔ)研究包括發(fā)病機(jī)制及致病性研究是目前AE領(lǐng)域的研究方向，值得關(guān)注。多數(shù)類型的AE 具有特異性抗體或致病性抗體，可作為診斷標(biāo)志物和確診試驗(yàn)，因此AE 并不以首先排除其他疾病為診斷的前提條件，但即使對(duì)于抗體陽(yáng)性的擬診病例，仍強(qiáng)調(diào)鑒別診斷的重要性，“合理的排除其他病因”幾乎是所有現(xiàn)行的AE診斷標(biāo)準(zhǔn)的必要條件之一。

1.2 抗體檢測(cè)解讀誤區(qū)及應(yīng)對(duì)

對(duì)于確診的AE，血清和腦脊液抗體的同時(shí)檢測(cè)是必要的，抗體陽(yáng)性是確診AE的必備條件。首先需要考量試驗(yàn)方法。目前主要的抗神經(jīng)抗體檢測(cè)診斷方法有兩種，①針對(duì)抗神經(jīng)元表面蛋白抗體[如抗NMDAR 抗體、抗富亮氨酸膠質(zhì)瘤失活1（LGI1）蛋白抗體、γ-氨基丁酸受體（GABA a/b R）、代謝型谷氨酸受體5（mGLUR5）、多巴胺D2亞型受體（D2R）等]和②部分抗神經(jīng)突觸胞內(nèi)抗原抗體[如抗谷氨酸脫羧酶（GAD）65 抗體]主要采用間接免疫熒光法，主要是基于細(xì)胞底物的實(shí)驗(yàn)。而抗神經(jīng)細(xì)胞胞內(nèi)抗原抗體（多數(shù)為副腫瘤相關(guān)抗體）檢測(cè)主要采用免疫印跡方法。前者的特異度及靈敏度相對(duì)較好，而后者假陽(yáng)性或假陰性的情況較為突出，兒童患者腫瘤相關(guān)少見(jiàn)，抗體可能只是伴隨現(xiàn)象。因此，當(dāng)對(duì)抗體與臨床表型的關(guān)系存在疑問(wèn)時(shí)，可應(yīng)用另外的方法進(jìn)行驗(yàn)證，目前基于組織底物的實(shí)驗(yàn)方法（tissue based assay，TBA）較為常用，其特異度及靈敏度有限，并不能作為診斷試驗(yàn)來(lái)進(jìn)行?？贵w陰性的疑似AE，大多數(shù)特征性TBA免疫熒光形式在診斷上具有一定的提示意義，但仍不能作為確診試驗(yàn)。需要指出的是，TBA 結(jié)果的解讀和判斷難度較大，對(duì)實(shí)驗(yàn)技術(shù)及判讀人員要求極高。有資質(zhì)、有經(jīng)驗(yàn)的實(shí)驗(yàn)室若進(jìn)行TBA 試驗(yàn)，應(yīng)與臨床醫(yī)師保持充分溝通，共同完成結(jié)果解讀。

其次，需要考量的是樣本種類及抗體滴度。不正確的抗體結(jié)果解讀也是誤診的主要原因之一，其中50%的患者是被血清非特異性抗體誤導(dǎo)，而被腦脊液抗體陽(yáng)性誤診的患者僅為8%[3]，因此腦脊液與血清的配對(duì)檢測(cè)非常關(guān)鍵，對(duì)僅有血清陽(yáng)性的尤其是低滴度抗體，需要結(jié)合臨床研判。事實(shí)上，抗體陽(yáng)性并不代表抗體病，這在單純皰疹病毒性腦炎后患者中容易被誤判，盡管27%的患者在單純皰疹病毒性腦炎后出現(xiàn)AE，但無(wú)雙峰腦炎患者體內(nèi)也可以檢測(cè)到神經(jīng)抗體[6]，而這部分患者并不能診斷AE，不需要啟動(dòng)免疫治療。另外，抗體可以出現(xiàn)在非相關(guān)疾病患者中，以兒童常見(jiàn)的抗NMDAR抗體為例，在健康或其他疾病隊(duì)列中的陽(yáng)性比例為0.8%～22%[7]。因此，合理選擇樣本，并對(duì)抗體及其滴度進(jìn)行合理解釋，尤其是對(duì)于一些兒童相對(duì)少見(jiàn)的低滴度抗體的解讀，是正確診斷的關(guān)鍵所在。另外，對(duì)于明確診斷的疾病，抗體滴度盡管在個(gè)體與病情之間存在一定的相關(guān)性，但其對(duì)于預(yù)后和復(fù)發(fā)缺少預(yù)測(cè)意義[8]，因此，在治療手段的選擇上，應(yīng)以臨床為準(zhǔn)，避免以抗體滴度水平作為治療的唯一參照。

1.3 警惕模擬自身免疫性腦炎的遺傳病

合理的鑒別診斷是確診AE 的基石。對(duì)于兒童患者，遺傳性疾病的鑒別較成人更顯重要。尤其是對(duì)于抗體陰性的病例，診斷AE應(yīng)慎之又慎。主要相關(guān)鑒別疾病見(jiàn)表1。模擬AE的遺傳性疾病可大致分為炎癥類及非炎癥類疾病，前者主要包括單基因相關(guān)自身炎癥性疾?。ㄈ缪装Y小體病、干擾素病等）以及家族性噬血細(xì)胞綜合征[9]，這類患者中部分可以中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累起病，腦脊液可見(jiàn)淋巴細(xì)胞炎癥，滿足抗體陰性AE 診斷標(biāo)準(zhǔn)，屬于廣義的AE 范疇，但是不同炎癥通路相關(guān)疾病的治療方案不同，因此精準(zhǔn)的基因診斷將為后續(xù)靶向治療提供依據(jù)。系統(tǒng)性癥狀、炎癥指標(biāo)是主要的鑒別點(diǎn)，顱內(nèi)鈣化及血管炎相關(guān)出血也是本類疾病的特點(diǎn)之一[10]，因此，對(duì)于疑似患者，頭顱CT 對(duì)鈣化及出血的鑒定是捷徑之一。非炎癥性遺傳病需重點(diǎn)鑒別代謝性疾病及離子通道病兩大類。急性起病的精神行為異常被認(rèn)為是AE 的重要提示，但某些代謝性腦病急性發(fā)作時(shí)可出現(xiàn)類似表現(xiàn)，如甲基丙二酸血癥合并高同型半胱氨酸血癥、高氨血癥等[11]，因此，必要的代謝指標(biāo)篩查十分重要。某些離子通道病如Na+/K+-ATP酶α3亞單位（ATP1A3）、鈣電壓門控通道亞基α1A（CACNA1A）基因變異相關(guān)疾病等，可在感染或發(fā)熱后出現(xiàn)急性腦病伴或不伴不自主運(yùn)動(dòng)，由于其中一部分患者既往基本健康且磁共振成像正常，因此誤診比例較高[12]。本類疾病多為常染色體顯性遺傳，因此詳細(xì)的病史詢問(wèn)有助于鑒別。部分患者為基因新生變異，既往發(fā)育史及患病史可發(fā)現(xiàn)患者輕度的發(fā)育落后及復(fù)發(fā)性病程特征，有助于提醒臨床醫(yī)師擴(kuò)大鑒別診斷范圍，及時(shí)進(jìn)行基因檢測(cè)，避免過(guò)度的免疫治療。上述遺傳性非炎癥性疾病患者腦脊液多無(wú)炎癥性改變，這是主要的鑒別點(diǎn)之一。誠(chéng)然，上文所述僅為兒童模擬AE的遺傳性疾病的冰山一角，旨在拋磚引玉，提起足夠重視，但廣泛的基因篩查并不是本文初衷所在。

表1 兒童AE主要鑒別診斷

2 兒童自身免疫性腦炎治療陷阱及應(yīng)對(duì)

2.1 糖皮質(zhì)激素應(yīng)用方案

作為AE的一線免疫治療，糖皮質(zhì)激素的地位是毋庸置疑的，相對(duì)于成人患者，激素對(duì)于患兒身高的影響也是十分巨大的，合理使用糖皮質(zhì)激素是提高AE 患兒生活質(zhì)量的關(guān)鍵一環(huán)。各種類型的AE 急性期均應(yīng)給予糖皮質(zhì)激素治療，除非癥狀已完全緩解。但是對(duì)于復(fù)發(fā)性抗NMDAR腦炎，2021國(guó)際共識(shí)明確指出[13]，即使患兒已恢復(fù)至基線狀態(tài)，仍應(yīng)給予糖皮質(zhì)激素治療。研究顯示，短期糖皮質(zhì)激素沖擊治療較長(zhǎng)期口服的不良反應(yīng)輕微，急性期推薦甲基潑尼松龍沖擊療法，20～30 mg/(kg·d)（最大1 000 mg/d），每天1次靜脈輸注，連續(xù)3天，病情嚴(yán)重患者可延長(zhǎng)至5天，或減半量[10 mg/(kg·d)]使用3天，之后進(jìn)入減量階段。重復(fù)的糖皮質(zhì)激素沖擊治療在首次沖擊后1 個(gè)月內(nèi)不建議再次應(yīng)用，對(duì)一線免疫治療反應(yīng)欠佳的患者，可間隔1 個(gè)月后給予重復(fù)一線免疫治療，包括甲基潑尼松龍及丙種球蛋白，但應(yīng)充分評(píng)估利弊。國(guó)內(nèi)共識(shí)推薦AE的激素療程在6個(gè)月左右[5]，國(guó)際共識(shí)中推薦兒童抗NMDAR 腦炎患者可依據(jù)對(duì)免疫治療的反應(yīng)情況，糖皮質(zhì)激素療程為3～12個(gè)月，通常為6個(gè)月左右[13]，與國(guó)內(nèi)共識(shí)基本一致。其他少見(jiàn)的兒童抗神經(jīng)抗體如抗GAD65抗體、抗LGI1抗體等相關(guān)AE，目前暫無(wú)兒童相關(guān)共識(shí)或指南，成人患者的激素方案與抗NMDAR 腦炎激素方案較為一致。對(duì)于可能的抗體陰性AE 來(lái)說(shuō)，因最終診斷存在不確定性，激素治療多為試驗(yàn)性治療，因此建議激素總療程不宜超過(guò)3個(gè)月。對(duì)于兒童AE 首發(fā)患者，延長(zhǎng)的激素療程與預(yù)后及復(fù)發(fā)無(wú)關(guān)，因此，不建議時(shí)間過(guò)長(zhǎng)的激素維持治療，療程控制在3～6個(gè)月左右。對(duì)于部分難治性或復(fù)發(fā)患者，可能需要在二線治療的基礎(chǔ)上適當(dāng)延長(zhǎng)激素療程，但通常建議不超過(guò)1年，這在部分重疊綜合征如抗NMDAR抗體與抗MOG抗體重疊患者中更為突出，具體需要根據(jù)患者情況決定。

2.2 二線免疫治療及升級(jí)免疫治療要點(diǎn)

兒童AE中的難治性/重癥或者復(fù)發(fā)性患者是目前面臨的主要治療挑戰(zhàn)，免疫抑制以及靶向生物制劑的應(yīng)用對(duì)改善患者的預(yù)后起到了積極作用，但是，更合理的應(yīng)用時(shí)機(jī)及方案的選擇，對(duì)臨床醫(yī)師提出了更高的要求。首先，需要明確的是，二線免疫治療和/或長(zhǎng)程免疫治療的應(yīng)用對(duì)象是激素耐藥/依賴患者或復(fù)發(fā)患者。國(guó)內(nèi)最大的單中心兒童隊(duì)列以及國(guó)際上目前最大的成人和兒童混合隊(duì)列研究均提示，二線免疫治療對(duì)整體隊(duì)列預(yù)后沒(méi)有影響[14-15]，但是將患者分層后發(fā)現(xiàn)，二線免疫治療可以改善對(duì)一線免疫治療反應(yīng)不佳患者的預(yù)后[16]。一線免疫治療2周后病情無(wú)改善是預(yù)后不良的影響因素之一[14]，因此，多項(xiàng)研究均建議充分的一線免疫治療2 周反應(yīng)不佳時(shí)，可開(kāi)始二線免疫治療。所謂“治療反應(yīng)”的界定目前無(wú)統(tǒng)一定義，兒童校正版mRS評(píng)分[13]以及CASE 評(píng)分[17]的改善可作為參照指標(biāo)，但是由于不夠精細(xì)，在反映病情方面存在一定的局限性，不建議作為唯一指標(biāo)；在臨床實(shí)踐中，臨床醫(yī)師反復(fù)的床旁觀察以及治療經(jīng)驗(yàn)也是非常關(guān)鍵的，需要結(jié)合患者具體情況斟酌考慮。利妥昔單抗是應(yīng)用較為廣泛的二線免疫治療藥物，常用方案為每次375 mg/體表面積(m2)，每周1次，根據(jù)B細(xì)胞清除情況應(yīng)用2～4次。成人也有小劑量利妥昔單抗治療有效的報(bào)道，劑量為100 mg/次，但是缺乏頭對(duì)頭對(duì)照研究[18]。另外，環(huán)磷酰胺也被推薦為可選擇的二線免疫治療，但由于其較為公認(rèn)的對(duì)于年長(zhǎng)女童的不良反應(yīng)，并不建議將其作為首選。對(duì)于治療反應(yīng)好的患者，尤其是治療3～6個(gè)月后完全恢復(fù)至基線狀態(tài)的患者，一般不需要進(jìn)一步的長(zhǎng)程免疫治療，長(zhǎng)程免疫治療常常應(yīng)用于反應(yīng)不完全或者復(fù)發(fā)患者，可根據(jù)情況選用利妥昔單抗規(guī)律追加（根據(jù)B細(xì)胞恢復(fù)情況，最長(zhǎng)間隔為6 個(gè)月）、嗎替麥考酚酯或硫唑嘌呤。在長(zhǎng)程免疫治療期間需要定期監(jiān)測(cè)肝腎功能、血常規(guī)以及免疫功能狀態(tài)等，根據(jù)實(shí)際情況調(diào)整治療方案，療程不少于1年，復(fù)發(fā)患者建議為1～2年。對(duì)于二線免疫治療效果不佳患者，在充分研判后，托珠單抗可作為升級(jí)免疫治療的選擇，但相關(guān)研究大多數(shù)為小樣本病例研究，證據(jù)級(jí)別有限[19-20]。甲氨蝶呤鞘內(nèi)注射在兒童患者中曾被報(bào)道[21]，國(guó)內(nèi)共識(shí)將其作為添加治療方案之一[5]。升級(jí)治療與添加治療，是對(duì)一線與二線治療效果不佳患者的一種挽救性或者補(bǔ)充性手段，不能越俎代庖，需要根據(jù)指征和治療流程圖使用[5]。

需要強(qiáng)調(diào)的是，首先，第一，二線以及長(zhǎng)程免疫治療并非立竿見(jiàn)影，其應(yīng)用目的是降低免疫活躍程度，減少抗體產(chǎn)生及炎癥活動(dòng)，但是對(duì)于已產(chǎn)生的抗體及炎癥遞質(zhì)對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的損害并沒(méi)有阻止作用，根本作用在于減輕后續(xù)持續(xù)的免疫損傷，縮短急性期病程，因此對(duì)于療效的判斷需要注意時(shí)限，避免過(guò)度治療而造成不良反應(yīng)疊加。第二，考慮到兒童病因的復(fù)雜性，對(duì)于可能的AE及可能的抗體相關(guān)新表型，積極的一線免疫治療是推薦的，但是，對(duì)于二線免疫治療以及升級(jí)的免疫治療應(yīng)持謹(jǐn)慎態(tài)度，尤其是對(duì)一線免疫治療無(wú)效的患者，不建議進(jìn)一步的免疫治療，需要進(jìn)入重新評(píng)估流程。第三，大多數(shù)病毒性腦炎均為單相病程，但個(gè)別患者可復(fù)發(fā)，尤其是單純皰疹病毒腦炎，因此對(duì)于病毒性腦炎之后的AE，在啟動(dòng)二線免疫治療之前應(yīng)評(píng)估病毒的活動(dòng)性，鑒別病毒再激活[22]。由于病毒性腦炎后AE 患者多數(shù)遺留嚴(yán)重腦軟化及皮層壞死，因此臨床癥狀通常更為嚴(yán)重，容易被誤判為對(duì)免疫治療反應(yīng)不佳，與非病毒性腦炎后AE 相比，二線免疫治療需要相對(duì)慎重，升級(jí)免疫治療不作為常規(guī)推薦。

總之，中國(guó)兒童AE 的診治在近10 余年來(lái)取得了顯著進(jìn)展，相關(guān)研究如火如荼，診斷技術(shù)的進(jìn)步及免疫治療方案的更新在為兒童AE 進(jìn)入精準(zhǔn)治療時(shí)代提供有力支持的同時(shí)，也對(duì)臨床醫(yī)師提出了新的挑戰(zhàn)和更高的要求。心懷敬畏、扎根臨床，嚴(yán)格參照診斷標(biāo)準(zhǔn)，合理應(yīng)用相關(guān)技術(shù)及治療手段服務(wù)于患者是擺在兒科醫(yī)生面前的重要課題。