茵澤溫肝方治療寒濕困脾型膽汁淤積性肝病療效及對患者肝功能的影響

曹曉春，王 芳，潘賢明

山東省文登整骨醫(yī)院，山東 文登 264400

當(dāng)膽紅素?cái)z取、結(jié)合、排泄出現(xiàn)障礙及肝細(xì)胞受損時(shí)常發(fā)生膽汁淤積性肝病。如不及時(shí)治療，可發(fā)展成為肝衰竭、膽汁性肝硬化甚至死亡［1］。膽汁淤積性肝病成因主要包括毒物、細(xì)菌、酒精、病毒、腫瘤、寄生蟲、遺傳代謝、自身免疫等，其發(fā)病機(jī)制包括肝纖維化、炎癥損傷、膽汁酸肝內(nèi)淤積細(xì)胞毒作用、酸誘發(fā)氧化應(yīng)激等肝臟損傷機(jī)制［2-3］。目前，對于膽汁淤積性肝病的治療，多采用熊去氧膽酸、腺苷蛋氨酸等，但有研究顯示，熊去氧膽酸、腺苷蛋氨酸等作用機(jī)制單一，難以達(dá)到理想療效［4］。中醫(yī)對于膽汁淤積性肝病的治療多采用多靶點(diǎn)、多成分等方式。因此，本研究觀察茵澤溫肝方治療寒濕困脾型膽汁淤積性肝病的療效及對患者肝功能的影響?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料將山東省文登整骨醫(yī)院2017 年6 月至2019 年9 月收治的152 例寒濕困脾型膽汁淤積性肝病患者依據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法分為對照組和試驗(yàn)組各76 例。對照組中男42 例，女34 例；年齡21～65 歲，平均（46.23±4.21）歲；病程7～54 天，平均（12.23±3.31）天。試驗(yàn)組中男39 例，女37例；年齡18～64 歲，平均（45.41±5.83）歲；病程5～64天，平均（13.52±3.25）天。兩組患者基線資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 符合《膽汁淤積性肝病診斷和治療共識（2015）》［5］中對膽汁淤積性肝病的診斷標(biāo)準(zhǔn)。

1.2.2 中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 符合寒濕困脾型黃疸的中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)［6］。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)1）符合寒濕困脾型黃疸的中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)；2）符合西醫(yī)膽汁淤積性肝病的診斷標(biāo)準(zhǔn)；3）年齡≥18 歲；4）本研究已通過醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)；5）家屬或患者簽署知情同意書。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)1）伴心、肝、腎或肺等臟器嚴(yán)重功能不全；2）對本研究藥物過敏者；3）妊娠或哺乳期女性；4）依從性差；5）1個月內(nèi)參加其他臨床試驗(yàn)。

1.5 治療方法

1.5.1 對照組 在常規(guī)保肝治療的基礎(chǔ)上口服熊去氧膽酸（Losan Pharma GmbH，批號：H20181059，規(guī)格：250 mg/粒）15 mg/kg及腺苷蛋氨酸（Abbott S.r.l，批號：H20110459；規(guī)格：0.5 g/粒）1 g，均每日1次。

1.5.2 試驗(yàn)組 在對照組基礎(chǔ)上加用茵澤溫肝方，藥物組成：干姜、砂仁各6 g，大黃9 g，虎杖、肉桂、生地黃、甘草、茯苓、蒼術(shù)各10g，白術(shù)、澤蘭15 g，茵陳、赤芍各20 g，水煎分2 次口服，每日1劑。3個月為1個療程。

1.6 觀察指標(biāo)比較兩組患者臨床療效、血清總膽紅素（serum total bilirubin，TBIL）、堿性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）、肝纖維指標(biāo)［層黏連蛋白（lanminin，LN）、透明質(zhì)酸（hyaluronan，HA）、Ⅲ型前膠原蛋白肽（Procollagen Ⅲ peptide，PⅢP）、Ⅳ型膠原（Collagen Ⅳ，CⅣ）］水平及肝臟硬度值終末期肝病模型評分（liver hardness value end-stage liver disease model score，MELD）、Child-pugh分級。

1.6.1 TBIL、ALP檢測 抽取患者外周靜脈血4 mL，放于EDTA抗凝管內(nèi)，靜置30 min，離心半徑3 cm，3000 r/min 離心10 min，取上清液置于4 ℃冰箱待測，采用酶法檢測ALP、TBIL。

1.6.2 肝纖維指標(biāo) 抽取患者外周靜脈血4 mL，采用放射免疫法檢測LN、HA、PⅢP、CⅣ。

1.6.3 MELD 評 分 MELD 分 值=3.8ln（膽 紅 素mg/dl）+11.2In（INR）+9.6ln（肌酐mg/dl）+6.4（病因?qū)W：膽汁淤積或酒精為0，其他為1），分?jǐn)?shù)越高，風(fēng)險(xiǎn)越高，生存率越低。

1.6.4 Child-pugh 分級 包括血清總膽紅素、肝性腦病、凝血酶原時(shí)間、腹腔積液及血清白蛋白濃度5 個指標(biāo)，分別按1、2、3 分標(biāo)記，將5 個指標(biāo)計(jì)分相加，A 級：5～6 分，B 級：7～9 分，C 級：≥10分，分?jǐn)?shù)越高，肝臟儲備功能越差。

1.6.5 臨床療效［5］顯效：肝功能指標(biāo)恢復(fù)正常，臨床癥狀明顯好轉(zhuǎn)；有效：肝功能指標(biāo)下降程度超過50%，臨床癥狀好轉(zhuǎn)；無效：肝功能指標(biāo)無改善，臨床癥狀未好轉(zhuǎn)?？傆行?治愈率+好轉(zhuǎn)率。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用 SPSS23.0 軟件分析數(shù)據(jù)，計(jì)量資料以±s表示，采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效對照組總有效率為50.00%（38/76）低于試驗(yàn)組的75.00%（57/76）（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組患者臨床療效比較

2.2 TBlL、ALP水平兩組患者TBIL、ALP水平治療后均下降，試驗(yàn)組下降更明顯（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組患者治療前后TBlL、ALP水平變化比較（±s）

表2 兩組患者治療前后TBlL、ALP水平變化比較（±s）

注：*表示與同組治療前比較，P＜0.05

組別對照組試驗(yàn)組例數(shù)76 76 ALP（U/L）治療前106.34±15.64 105.37±14.82 1.113＞0.05治療后70.68±7.85*50.36±3.41*5.299＜0.05 t P TBIL（mmol/L）治療前217.67±26.34 218.52±25.63 1.056＞0.05治療后39.64±6.34*24.31±3.64*3.033＜0.05

2.3 肝纖維指標(biāo)兩組患者肝纖維指標(biāo)治療后均下降，試驗(yàn)組下降更明顯（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組患者治療前后肝纖維指標(biāo)變化比較（±s）g/mL

表3 兩組患者治療前后肝纖維指標(biāo)變化比較（±s）g/mL

注：*表示與同組治療前比較，P＜0.05

組別對照組試驗(yàn)組例數(shù)76 76治療后241.35±21.34*150.11±15.64*1.861＜0.05治療后378.88±37.45*221.36±21.31*3.088＜0.05 t P組別對照組試驗(yàn)組例數(shù)76 76治療后243.35±21.35*181.35±12.34*2.993＜0.05 t P LN治療前327.67±36.34 319.52±35.63 1.040＞0.05 PⅢP治療前213.67±35.67 215.74±34.82 1.049＞0.05治療后181.64±26.67*125.67±19.36*1.897＜0.05 HA治療前465.34±40.64 465.25±41.82 1.058＞0.05 CⅣ治療前324.36±29.67 325.68±30.12 1.031＞0.05

2.4 Child-pugh 分級變化與治療前相比，兩組患者治療后Child-pugh 分級均改善，試驗(yàn)組改善程度優(yōu)于對照組（P＜0.05）。見表4。

表4 兩組患者治療前后Child-pugh分級變化比較［n（%）］

2.5 MELD 評分與治療前相比，治療后對照組MELD 評分無明顯變化（P＞0.05），試驗(yàn)組MELD 評分降低（P＜0.05）。見表5。

表5 兩組患者治療前后MELD評分比較（±s） 分

表5 兩組患者治療前后MELD評分比較（±s） 分

注：*表示與同組治療前比較，P＜0.05

組別對照組試驗(yàn)組例數(shù)76 76 χ2 P MELD評分治療前27.67±6.34 27.52±6.63 1.093＞0.05治療后25.35±6.34 18.11±4.64*1.867＜0.05

3 討論

在人體器官中肝臟屬重要的分泌器官及解毒器官，通過膽囊對膽汁的分泌、存儲促進(jìn)消化，當(dāng)其發(fā)生病變時(shí)，會對患者生活及工作造成嚴(yán)重影響甚至危及生命［7］。膽汁淤積性肝病是肝膽系統(tǒng)中較容易出現(xiàn)的疾病，主要臨床表現(xiàn)為肝病及膽汁淤積。肝病多由肝細(xì)胞改變與膽汁淤積使膽汁排泄、分泌過程產(chǎn)生障礙，導(dǎo)致膽汁未能流入十二指腸，而流入血液，引起全身發(fā)黃［8-10］。

目前對于膽汁淤積性肝病多采用糖皮質(zhì)激素、S 腺苷蛋氨酸、熊去氧膽酸等治療。本研究熊去氧膽酸主要通過細(xì)胞保護(hù)作用、親水性及無細(xì)胞毒性的原型藥物替代去污劑樣及親脂性毒性膽汁酸，促進(jìn)肝細(xì)胞免疫調(diào)節(jié)及分泌作用，從而起治療效果［11-13］。有研究顯示，熊去氧膽酸能被回腸及空腸前端被動吸收，回腸末端主動吸收，吸收率達(dá)60%～80%，?；撬峒案拾彼嵩诟闻K內(nèi)與膽汁酸結(jié)合，最終隨膽汁并可結(jié)合?；撬峒案拾彼?，對維持膽汁酸動態(tài)平衡發(fā)揮重要作用［14］。

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為血寒、氣滯、氣虛是膽汁淤積性肝病的主要病因［15］。而茵澤溫肝方能清熱解毒、活血通瘀、利膽退黃；茵澤溫肝方中以茵陳、赤芍為君藥；赤芍可加強(qiáng)膽汁分泌量，通便，減少肝纖維發(fā)生率；茵陳能解毒、促進(jìn)膽汁分泌，同時(shí)還能減少葡萄糖醛酸分解，保證肝細(xì)胞通透性及完整性［16-18］。兩者連用可活血、利濕。白術(shù)、澤蘭、虎杖、肉桂、生地黃、甘草、茯苓、蒼術(shù)為臣藥，茯苓能減少肝細(xì)胞壞死及肝細(xì)胞變性；白術(shù)健脾益氣、調(diào)節(jié)胃腸運(yùn)動；澤蘭祛瘀消癰、活血調(diào)經(jīng)；虎杖清熱利濕；肉桂通經(jīng)，能鎮(zhèn)靜、抗菌，減少肝細(xì)胞壞死及變性，保護(hù)肝臟；生地黃滋陰養(yǎng)血、清熱生津；甘草補(bǔ)氣益氣、和中緩急、清熱解毒；蒼術(shù)燥濕健脾；干姜溫中散寒、回陽通脈；砂仁行氣調(diào)中、溫脾開胃、化濕；大黃瀉熱通便、利濕退黃、解毒消癰［19-20］。

諸藥聯(lián)用能加強(qiáng)膽紅素代謝，促進(jìn)膽汁分泌、改善肝臟循環(huán)、減少肝部炎癥、從而起到清熱解毒、活血通下、利膽退黃的治療效果。本研究試驗(yàn)組總有效率高于對照組（P＜0.05），說明茵澤溫肝方能有效提高臨床療效，試驗(yàn)組TBIL、ALP 水平、肝纖維指標(biāo)、MELD 評分下降幅度大于對照組（P＜0.05），Child-pugh分級優(yōu)于對照組（P＜0.05），說明茵澤溫肝方治療膽汁淤積性肝病療效較好，可減輕肝纖維程度，改善肝臟硬度值，延緩病情發(fā)展，加快修復(fù)肝功能，值得臨床進(jìn)一步推廣。