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    基于臨床用藥與社會學視角探討中藥用藥風險的原因與防控對策*

    2023-10-26 11:11:23顧志榮陳紅寧
    西部中醫(yī)藥 2023年9期
    關(guān)鍵詞:適應癥注射劑中成藥

    祁 梅,顧志榮,楊 浩,陳紅寧,葛 斌△

    1 甘肅省人民醫(yī)院藥劑科,甘肅 蘭州 730000; 2 甘肅中醫(yī)藥大學藥學院,甘肅 蘭州 730000

    在中醫(yī)藥發(fā)展作為國家戰(zhàn)略有序推進的過程中,關(guān)于中藥的用藥風險一直備受全社會廣泛關(guān)注[1]。中藥用藥風險有其特殊的原因與背景,不僅涉及合理用藥的專業(yè)問題,也涉及社會學問題。臨床中使用中藥或合并使用中藥,是否一定存在用藥風險;是否應該因存在風險而詆毀、棄用甚至禁用中藥;中藥用藥風險的來源是什么,是否都來自中藥本身;如何防控中藥用藥風險,臨床用藥方法、社會輿論及普通民眾在中藥用藥風險中各自扮演的角色。針對這些問題,現(xiàn)基于臨床用藥與社會學雙重視角,結(jié)合典型案例,探討中藥用藥風險的原因與合理化防控對策,為中藥的臨床使用及藥事管理提供參考。

    1 中藥用藥風險原因

    1.1 中藥用藥相關(guān)指南與共識建設不足國家中醫(yī)藥管理局發(fā)布了《24 個專業(yè)105 個病種中醫(yī)診療方案》[2]及《24 個專業(yè)105 個病種中醫(yī)臨床路徑》[3],涵蓋了中西醫(yī)臨床常見疾病的診療及臨床路徑,其優(yōu)點在于“?。ㄎ麽t(yī))-?。ㄖ嗅t(yī))-證-癥”基本一一對應,每種“病-證-癥”有具體的治療用中醫(yī)處方或中成藥推薦,且每種疾病均有具體的中醫(yī)臨床路徑(量表)。這些診療方案及臨床路徑的發(fā)布對于相關(guān)疾病的中醫(yī)規(guī)范化診療具有指導作用,對于醫(yī)師使用相關(guān)中成藥及中藥注射劑具有參考價值,但在臨床中并未得到廣泛應用,因此,通過參考相關(guān)指南或共識,中藥用藥風險并未得到有效避免。按照《中華人民共和國藥典》、藥品說明書、臨床指南、專家共識等合理使用中藥,對于保證中藥臨床療效、降低用藥風險具有指導作用。但是,目前相關(guān)指導性文獻中普遍存在對于中藥用藥劑量“一刀切”的現(xiàn)象,沒有根據(jù)不同人群、體質(zhì)、檢查指標等進行精細化的用藥劑量規(guī)定。

    此外,許多中藥注射劑及中成藥雖然也有可參考的合理用藥指南或共識,如腎康制劑(注射液、栓)[4]、丹紅注射液[5]、疏血通注射液[6]、復方丹參滴丸[7]、麝香保心丸[8]、護肝片[9]、腦心通膠囊[10]等。但是以腎康制劑(注射液、栓)為例,其目前在臨床使用的適應癥達20 余種,超出了其說明書的規(guī)定范圍,甚至與說明書中“適應癥”及“注意事項”相悖,增加了用藥風險。而《腎康制劑(腎康注射液、腎康栓)治療慢性腎臟病合理應用專家共識》[4]在藥品說明書的基礎上,對其“適應癥”及“注意事項”進行了更為嚴格的限制,對其安全、合理使用具有指導意義,臨床應積極參考使用,以避免及降低其用藥風險。

    1.2 臨床及社會雙重忽視中藥用藥警戒中藥使用從古至今都貫穿了藥物警戒思想,在用藥問題的發(fā)現(xiàn)、理解、防范及評估過程中均發(fā)揮了重要作用,尤其對中藥的“識毒-用毒-防毒-解毒”提供了用藥警戒與安全防范。善于使用“毒藥”是中醫(yī)臨床治療的重要特色與優(yōu)勢,中藥用藥警戒體現(xiàn)了“毒-效”博弈的思想核心,在用毒的同時善于識毒、防毒與解毒。在減少“毒藥”傷害方面創(chuàng)建了“識別毒藥-精準合理使用毒藥-毒藥預警”的系統(tǒng)理論與臨床實踐,同時認識到了中藥毒性受到臨床用藥合理性、藥物自身質(zhì)量與特點、患者機體功能等主要因素影響[11-12]。系統(tǒng)、完備的中藥用藥警戒在臨床實踐中發(fā)揮“指導合理,規(guī)避傷害”的作用。但目前在臨床治療及社會民眾中仍普遍存在“中藥絕對安全”的錯誤認識,相對欠缺中藥用藥風險的科學預警與救治預案,忽視已知中藥用藥警戒,從而引發(fā)、增加中藥用藥風險。

    以何首烏的毒性為例,古人對此早有警戒性論述[13-14]。明代《本草匯言》載:“(何首烏)味苦澀,氣溫,有微毒”“生用氣寒,性斂有毒”“苦澀腥烈,寒毒損胃”“前人雖有多服延齡種子之說,實未必然,屢有服此而后得急疾至死,而人不能識,不能醫(yī)者,皆服此藥之毒而不覺也”[15]。清代《神農(nóng)本草經(jīng)讀》認為何首烏的毒性與不同時期人們對其認知的差異性有關(guān)[16]。清代《冷廬醫(yī)話》記載服何首烏后中毒的病例:“未數(shù)日,腹瀉死”“抑首烏或挾毒物之氣能害人也,服食之當慎也”[17]。可見,對何首烏的毒性古人已有一定認識,但臨床使用及民眾在自行選用中對其毒性警戒缺乏認知,導致其毒性對人體的傷害。

    1.3 不嚴格甚至不辨證使用中藥辨證論治是中醫(yī)的靈魂,而辨證用藥是使用中藥的基本準則。目前,70%以上的中成藥處方及90%以上的中藥注射劑處方由西醫(yī)師開具[18]。但部分臨床醫(yī)師因缺少辨證論治,不嚴格甚至不辨證的情況導致開具的中成藥及中藥注射劑療效不能保證,存在與藥品質(zhì)量無關(guān)的用藥風險。

    案1患者女,85 歲,中醫(yī)診斷為“心衰病(氣陰兩虛證)”,西醫(yī)診斷“慢性心力衰竭、慢性腎功能不全、腎性貧血、代謝性酸中毒、低蛋白血癥”,中藥治療給予醒腦靜注射液。醒腦靜注射液清熱解毒,涼血活血,開竅醒腦,用于氣血逆亂,腦脈瘀阻所致中風昏迷??梢?,醒腦靜注射液用于實證(氣血逆亂,腦脈瘀阻)昏迷,而該患者的慢性心力衰竭、慢性腎功能不全為氣陰兩虛證,屬適應癥不適宜。

    1.4 無適應癥及隨意超適應癥使用中藥藥品適應癥是指某一種藥品所能治療的疾病范圍,要求必須有在我國進行的、充分的、嚴格對照的臨床試驗數(shù)據(jù)支持[19]。雖然中藥具有“多成分、多通路、多靶點”的特性,其適應癥相較于西藥更為寬泛,但其適用的證型多明確而單一。另一方面,中藥說明書內(nèi)容有按照證型及癥狀書寫的范式,因此部分中藥說明書中的適應癥并未與西醫(yī)疾病進行對應性描述。若辨證不嚴格甚至不辨證用藥,加之民眾自行采購用藥,會造成無適應癥用藥及隨意超適應癥用藥,出現(xiàn)用藥風險。

    案2患者男,83 歲,中醫(yī)診斷為“心悸(痰瘀阻絡證)”,西醫(yī)診斷為“心律失常,陣發(fā)性室上性心動過速”,中藥治療予參附注射液聯(lián)合參麥注射液。參附注射液用于陽氣暴脫的厥脫癥、休克、心動過緩等,而參麥注射液用于氣陰兩虛型休克、冠心病、病毒性心肌炎、慢性肺心病、粒細胞減少癥等,兩者均用于虛證。該患者心悸(痰瘀阻絡證)屬實證,不宜使用參附注射液及參麥注射液;此外,參附注射液及參麥注射液均有促心動加快作用,該患者為“陣發(fā)性室上性心動過速”,因此均禁止使用參附注射液及參麥注射液。

    1.5 臨床及社會民眾根據(jù)偶見報道的現(xiàn)代藥理作用隨意選用中藥中藥的多成分決定了一種中藥通常具有多種藥理作用。中藥文獻報道的藥理作用超出了其臨床適應癥所對應的主要藥理作用范圍,而主要藥理是臨床適應癥的主要依據(jù)。在臨床使用中,具體的中藥、中成藥或中藥注射劑,其所針對確定疾病的主要藥理作用是基本明確的。因此,根據(jù)文獻報道的、未經(jīng)臨床證實的藥理作用選用中藥,會延誤治療并增大用藥風險,在一定程度上也是造成部分中藥濫用的原因。

    案3某院小兒科、急診科在注射用炎琥寧臨床使用中涉及多種超適應癥用藥情況,包括牙齦膿腫、頭痛、口腔炎、手足口病、化膿性腦膜炎、腹瀉、腹痛、急性胃腸炎、急性腸炎、病毒性皮疹、病毒性肌炎、感染性肌炎、腸系膜淋巴結(jié)炎、急性腸系膜淋巴結(jié)炎、急性頸部淋巴結(jié)炎等。在其說明書中,炎琥寧的適應癥明確,用于病毒性肺炎和病毒性上呼吸道感染。炎琥寧雖有明確的清熱解毒(抗病毒)作用,但若等同于“萬能”抗病毒藥使用,必將增大其用藥風險。

    1.6 臨床及社會民眾的不合理聯(lián)合使用中藥中藥聯(lián)用包括中藥與西藥聯(lián)用及中藥之間的聯(lián)用。有研究表明[20],中藥與西藥合理聯(lián)用能增強療效、減少用藥劑量、增加藥物敏感性、促進藥物吸收、降低不良反應等。其次,中藥之間的合理聯(lián)用還能起到功效互補、降低烈性、制約減毒等作用。然而在臨床中不合理聯(lián)合使用中藥現(xiàn)象普遍,影響藥物在體內(nèi)的吸收、分布、代謝和排泄過程,導致藥物的理化性質(zhì)發(fā)生改變,如pH 改變,產(chǎn)生螯合、氧化、還原等化學反應,產(chǎn)生沉淀等,影響藥效發(fā)揮,甚至產(chǎn)生有害物質(zhì),增大用藥風險[20]。

    案4患者男,61 歲,中醫(yī)診斷為“胸痹(氣虛血瘀證)”,西醫(yī)診斷為“不穩(wěn)定性心絞痛;冠狀動脈粥樣硬化性心臟病;高血壓3 級;腔隙性腦梗死”,給予馬來酸桂哌齊特注射液聯(lián)合丹參酮ⅡA磺酸鈉注射液、纈沙坦分散片及富馬酸比索洛爾片治療。馬來酸桂哌齊特注射液與丹參酮ⅡA 磺酸鈉注射液均為Ca2+通道阻滯劑,作用機制相同,屬重復用藥,且兩者均有輔助降壓的作用,易導致低血壓。

    1.7 中藥注射劑滴速及溶媒控制不嚴格中藥注射劑在使用過程中應根據(jù)患者體質(zhì)、病情、相關(guān)病史和注射劑使用要求等嚴格控制滴速,防止滴速過快,保持藥物有效濃度處于標準水平,防止毛細血管內(nèi)不溶性顆粒等物質(zhì)積聚而發(fā)生堵塞,引發(fā)刺激性皮炎、疼痛、瘙癢、頭暈等現(xiàn)象[21-22]。中藥注射劑中所含化學成分多而復雜,在溶媒選擇時要明確化學成分的種類及理化性質(zhì),嚴格根據(jù)說明書中推薦的溶媒用藥,降低用藥風險[23]。

    以丹紅注射液為例[24-26],其與0.9%NaCl配伍,微粒數(shù)最大增加17倍;與10%葡萄糖配伍,微粒數(shù)最大增加3 倍;與5%葡萄糖配伍,微粒數(shù)增加<2倍;與轉(zhuǎn)化糖配伍,微粒數(shù)最大增加9 倍。表明丹紅注射液與5%及10%葡萄糖配伍,不溶微粒增加不明顯。其原因在于丹紅注射液含弱酸性成分,因此在弱酸性環(huán)境(5%及10%葡萄糖)中更穩(wěn)定,且NaCl 會使丹紅注射液中氨基酸及其衍生物、未知多肽等雜質(zhì)成分鹽析而產(chǎn)生沉淀,從而增加微粒數(shù)。此外,丹紅注射液應現(xiàn)配即用,滴速越慢越好(40~60 滴/min)??梢?,使用丹紅注射液按照說明書選擇溶媒科學合理,能降低用藥風險。

    1.8 主要藥味及功效主治相同或相近的中成藥、湯劑、中藥注射劑重復使用在《中成藥臨床合理用藥處方點評北京共識》[27]中,判斷重復用藥的主要依據(jù)是適應癥、藥味組成、特殊組分(毒烈性成分、化學藥物成分、有效成分等)、衍生方、功效類別等是否相同或相近。而中成藥品規(guī)數(shù)多而繁雜,功效及主要組成相同或相近的品種多,若重復使用會出現(xiàn)難以預判及控制的用藥風險,如復方丹參片、復方丹參滴丸、冠心丹參滴丸、速效救心丸等,均用于氣滯血瘀所致的胸痹心痛;蒲地藍消炎口服液、藍芩口服液、肺力咳合劑等,均用于風熱犯肺、痰熱犯肺證(風熱感冒);參附注射液、參麥注射液均用于氣虛證。

    此外,湯劑/配方顆粒與中成藥及中藥注射劑中的主要藥味重復使用情況普遍存在,但關(guān)于此類用法是否屬重復用藥目前仍無嚴格定論。但從用藥警戒及風險防控角度看,主要藥味或功效主治重復,一定程度上意味著被吸收成分劑量的增大及藥效的增強,同時可能出現(xiàn)難預判、不可控的用藥風險。

    1.9 社會輿論的非正確導向與傳播隨著中醫(yī)藥現(xiàn)代化的有序推進及中醫(yī)藥參與“健康中國”戰(zhàn)略的不斷深入,中醫(yī)藥行業(yè)輿論范圍涉及中醫(yī)藥行業(yè)管理機構(gòu)、中醫(yī)院、中醫(yī)藥相關(guān)企業(yè)、中醫(yī)藥媒體平臺等幾乎所有的組成部分[28]。對社會輿論的正確辨析、因勢利導及妥善處置,一定程度影響中藥的合理安全使用,從而與中藥用藥風險及防控密切相關(guān)。

    案52019 年8 月發(fā)表于《美國心臟協(xié)會雜志》的論文[29]認為,常用于心力衰竭及冠心病治療的活血化瘀中藥具有較高的出血與死亡風險,其中以丹參最為顯著,住院出血率(OR=1.39;95%CI[1.03~1.88])和死亡率(OR=1.36;95%CI[1.04~1.79])較高;在接受至少2 天治療的患者中,出血顯著增加;接受9 天治療的患者中,死亡明顯增加。但是,該文存在2 個問題:1)研究納入的醫(yī)院均是綜合醫(yī)院,而西醫(yī)師普遍存在不辨證使用中藥的情況,存在大量不合理用藥;2)難以準確判定和排除出血風險是否是由于使用抗血小板藥、抗凝藥、調(diào)脂藥等引起。而網(wǎng)絡輿情對于該文觀點未作全面、客觀辨析,造成了活血化瘀中藥尤其是丹參導致出血率升高39%、死亡率升高36%的輿論傾向,夸大了相關(guān)中藥的用藥風險。

    案6發(fā)生于2017—2018 年的口服“三七”導致肝損傷事件,引發(fā)社會輿論,事實是部分民眾誤將土三七(又名千里光、菊三七)當做三七自行服用[30-31],而真正的三七具有明確的保肝作用[32-33]。

    2 中藥用藥風險的防控對策建議

    基于上述中藥用藥風險原因,從中藥臨床藥學角度提出以下防控對策:1)嚴格遵守現(xiàn)有國家政策規(guī)定,同時進一步強化中藥合理使用相關(guān)政策與臨床用藥指南建設,探索《中華人民共和國藥典》、說明書、臨床指南、專家共識中根據(jù)不同人群、體質(zhì)、檢查指標等進行精細化用藥劑量規(guī)定,破除中藥用藥劑量“一刀切”現(xiàn)象;2)強化辨證用藥,基于臨床大數(shù)據(jù)及循證醫(yī)學證據(jù),構(gòu)建個體化、不同等級醫(yī)院使用的,尤其適合西醫(yī)師及基層醫(yī)師使用的“常見疾病辨證用藥數(shù)據(jù)庫/(電子)手冊”“常見中藥注射劑與中成藥辨證使用數(shù)據(jù)庫/(電子)手冊”,做到“病-證-癥-藥”精準對應;3)建立特殊中藥的精準分級管理模式,確立從嚴管理原則,嚴格落實《中華人民共和國藥典》中毒性中藥按照大毒、有毒、小毒進行管理,亦可參考《中藥藥物警戒》按照A、B、C、D、X 五級管理[34],規(guī)范或杜絕特殊中藥及含特殊中藥組分的中成藥的超適應癥用藥,細化特殊人群及特殊中藥的禁忌癥管理;4)加大中藥安全合理使用相關(guān)科普力度與廣度,積極、正確引導社會輿論,強化中藥專業(yè)人員對醫(yī)護人員、患者及其家屬、中藥保健群體及普通社會人群的中藥合理使用相關(guān)宣教與用藥指導,警惕社會及網(wǎng)絡中的錯誤輿情擴散與混淆視聽;5)積極干預醫(yī)師、社會民眾根據(jù)偶見報道的現(xiàn)代藥理作用隨意選用中藥,加強中藥選用中的證據(jù)評判,推薦按照文獻質(zhì)量評價量表對文獻進行科學評判,根據(jù)“系統(tǒng)完整、真實可信”的原則優(yōu)先參考隨機對照試驗(RCT)文獻,加強中藥師與醫(yī)師的文獻交流與證據(jù)交換,達成科學共識,共同防控中藥用藥風險;6)加強中藥用藥風險評價體系、預警機制及相關(guān)平臺建設,采用現(xiàn)代藥物流行病學及循證醫(yī)學評價方法建立基于藥味組成、化學成分、主要功效、主要藥理作用、用藥人群等的多維度中藥用藥風險評價體系,促進全面預警、防控中藥用藥風險。

    3 討論

    對于中藥用藥風險的全面預警與防控,在加強制度建設、指南建設及平臺建設的同時,守住“底線思維”至關(guān)重要。當前,國家對中藥注射劑、中成藥、中藥飲片、配方顆粒等的合理使用及風險管控均有相應的法規(guī)制度與政策規(guī)定,如《中藥注射劑臨床使用基本原則》(衛(wèi)生部、國家食品藥品監(jiān)督管理總局和國家中醫(yī)藥管理局,2008 年)、《中成藥臨床應用指導原則》(國家中醫(yī)藥管理局,2010 年),《中藥配方顆粒管理辦法(征求意見稿)》(國家食品藥品監(jiān)督管理總局,2015 年)、《160 個中藥配方顆粒品種試點統(tǒng)一標準》(國家藥典委員會,2019 年)等。國家層面的相關(guān)政策規(guī)定是中藥用藥的最基本原則。

    當前,針對70%以上的中成藥處方及90%以上的中藥注射劑處方由西醫(yī)師開具的事實,建議以《24 個專業(yè)105 個病種中醫(yī)診療方案(試行)》及《24 個專業(yè)105 個病種中醫(yī)臨床路徑》為主,構(gòu)建個體化的、適用不同等級醫(yī)院使用的,尤其適合西醫(yī)師及基層醫(yī)師使用的“常見疾病辨證用藥數(shù)據(jù)庫/(電子)手冊”“常見中藥注射劑與中成藥辨證使用數(shù)據(jù)庫/(電子)手冊”。該類數(shù)據(jù)庫/(電子)手冊應具有較強的可操作性、易普及性,應便攜化或電子平臺化,并納入更多的中成藥及中藥注射劑,同時盡力做到“病-證-癥-藥”的精準對應。

    中藥用藥風險的原因涉及臨床用藥與社會學兩個層面,其防控對策也需要醫(yī)療機構(gòu)與全社會攜手嚴格落實。中藥在基層醫(yī)療機構(gòu)及普通家庭自行用藥中比重較大,因此,將其風險管控及風險預警的措施與平臺向基層醫(yī)療機構(gòu)下沉,加大社會群體的覆蓋面至關(guān)重要。

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