胰源性糖尿病的臨床特點(diǎn)及診斷和治療

宋珍源，趙瑜，方美鳳，袁虎，茅丹，朱響

1 南京醫(yī)科大學(xué)附屬蘇州醫(yī)院 蘇州市立醫(yī)院東區(qū)內(nèi)分泌科，江蘇蘇州 215000；2 南京醫(yī)科大學(xué)附屬蘇州醫(yī)院 蘇州市立醫(yī)院東區(qū)肝膽胰外科

胰源性糖尿病是繼發(fā)于胰腺外分泌疾病的一種特殊類型糖尿病，又稱為3c 型糖尿病（T3C DM），其病因主要包括急慢性胰腺炎、胰腺腫瘤、胰腺創(chuàng)傷等。文獻(xiàn)［1］報(bào)道，胰源性糖尿病的主要特征為胰腺內(nèi)分泌腺和外分泌腺均受損。國外學(xué)者研究認(rèn)為，胰源性糖尿病約占所有糖尿病的1%～9%，但由于對(duì)此病認(rèn)識(shí)與重視不足，臨床工作中其患病率可能被明顯低估，常常被誤診為2 型糖尿病［2］。因此，充分認(rèn)識(shí)胰源性糖尿病的發(fā)病機(jī)制、臨床特點(diǎn)、診治方法及治療策略具有重要的指導(dǎo)意義。本研究選取了胰源性糖尿病、1型糖尿病、2型糖尿病患者各22例，并比較了三者的臨床表現(xiàn)、診斷指標(biāo)及治療方式等，旨在為胰源性糖尿病臨床診療提供一定參考的經(jīng)驗(yàn)。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2016年1月—2022年12月收治的初診為胰源性糖尿病（T3C DM 組）、1 型糖尿病（T1DM 組）、2 型糖尿?。═2DM 組）各22 例。胰源性糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)［3-4］：在達(dá)到糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)的前提下，必須滿足：①胰腺外分泌功能受損；②胰腺病理性改變（CT 或磁共振）；③1 型糖尿病相關(guān)自身免疫性抗體為陰性。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡在16～80 歲；②符合世界衛(wèi)生組織（WHO）1999 年制訂的關(guān)于糖尿病的診斷標(biāo)準(zhǔn)且根據(jù)其標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分型；③患者為首診糖尿病。排除標(biāo)準(zhǔn)：①妊娠狀態(tài)；②合并感染或急性心腦血管疾?。虎蹏?yán)重肝腎功能不全，心功能不全；④合并庫欣病等其他明顯影響血糖的疾病；⑤同時(shí)口服糖皮質(zhì)激素或其他嚴(yán)重影響血糖的藥物。

1.2 研究方法 收集患者的一般情況，包括性別、年齡、BMI，是否有糖尿病家族史，胰腺原發(fā)疾病情況。評(píng)價(jià)患者是否存在“三多一少”臨床表現(xiàn)，是否發(fā)生糖尿病酮癥酸中毒、低血糖，是否出現(xiàn)大血管、微血管以及神經(jīng)并發(fā)癥。記錄初診的空腹血糖（FPG）、糖化血紅蛋白（HbA1c）、空腹胰島素（FINS），餐后2 小時(shí)胰島素（2hINS）、空腹C 肽（FCP）、餐后2小時(shí)C肽（2hCP）、甘油三酯（TG）、總膽固醇（TC）、低密度脂蛋白（LDL-C）、尿酸（UA）及維生素D（Vit D）指標(biāo)。采用日本日立公司7600-120 全自動(dòng)生化分析儀進(jìn)行生化指標(biāo)檢測，美國伯樂公司VARIANT Ⅱ測定儀檢測糖化血紅蛋白，羅氏電化學(xué)發(fā)光儀e601檢測胰島素、C 肽，美國雅培化學(xué)發(fā)光儀alinity 檢測維生素D。以上均由檢驗(yàn)科專業(yè)人員進(jìn)行檢測并質(zhì)控。統(tǒng)計(jì)降糖方案中使用胰島素的比例（使用時(shí)間≥7 d）。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS26.0統(tǒng)計(jì)軟件。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以±s表示，多組間比較采用單因素方差分析，組間兩兩比較采用LSD 法或Dunnett T3 法；不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料用M（P25，P75）表示，多組間比較采用非參數(shù)檢驗(yàn)，組間兩兩比較采用Kruskal-Wallis 法。計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 3 組一般情況比較 T3C DM 組男性13 例（59.09%），年齡（58.00 ± 13.35）歲，BMI（25.39 ±2.29）kg/m2，有糖尿病家族史12例（54.55%）；T1DM組男性12 例（54.55%），年齡（38.41 ± 17.13）歲，BMI（20.22 ± 1.71）kg/m2，有糖尿病家族史5 例（22.73%）；T2DM 組男性14 例（63.64%），年齡（56.59 ± 14.14）歲，BMI（26.73 ± 2.90）kg/m2，有糖尿病家族史15 例（68.18%）；T3C DM 組和T1DM 組年齡、BMI、有糖尿病家族史比例比較，P均<0.05。

2.2 3 組臨床表現(xiàn)及并發(fā)癥情況比較 T3C DM 組多飲多尿多食8 例（36.36%）、體質(zhì)量減輕12 例（54.55%）、低血糖3 例（13.64%）、酮癥酸中毒0 例、大血管并發(fā)癥9 例（40.91%）、微血管并發(fā)癥1 例（4.45%）、周圍神經(jīng)病變1 例（4.45%），T1DM 組分別為18 例（81.82%）、16 例（72.73%）、6 例（27.27%）、10 例（45.45%）、2 例（9.09%）、3 例（13.64%）、0 例，T2DM 組分別為9 例（40.91%）、8 例（36.36%）、2 例（9.09%）、2 例（9.09%）、10 例（45.45%）、2 例（9.09%）、3 例（13.64%），T3C DM 組與T1DM 組多飲多尿多食、酮癥酸中毒、大血管并發(fā)癥比例比較，P均<0.05。

2.3 3 組實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)比較 T3C DM 組FPG 10.07（8.28，14.71）mmol/L、HbA1c（7.71 ± 1.28）%、FINS 3.90（2.40，6.39）μU/mL、2hINS 8.42（5.50，14.11）μU/mL、FCP 1.32（1.05，1.85）ng/mL、2hCP（2.55 ± 1.23）ng/mL、TG 2.69（1.36，8.84）mmol/L、TC （4.54 ± 1.54） mmol/L、LDL-C （2.72 ±1.20）mmol/L、UA（290.76 ± 110.36）μmol/L、Vit D（15.17 ± 5.18）ng/mL，T1DM 組分別為18.43（13.89，20.13）mmol/L、（12.55 ± 2.19）%、1.30（0.46，3.04）μU/mL、2.50（1.29，3.32）μU/mL、0.33（0.15，0.46）ng/mL、（0.52 ± 0.43）ng/mL、1.01（0.71，1.33）mmol/L、（4.44 ± 0.84）mmol/L、（2.60 ± 0.81）mmol/L、（281.57 ± 155.28）μmol/L、（19.05 ± 5.38）ng/mL，T2DM 組分別為13.42（10.59，16.38）mmol/L、（11.27 ± 1.99）%、6.73（5.16，12.80）μU/mL、15.28（8.71，29.40）μU/mL、2.49（1.70，3.75）ng/mL、（4.60 ± 2.54）ng/mL、2.69（1.36，5.60）mmol/L、（6.19 ± 2.34）mmol/L、（3.07 ± 1.32）mmol/L、（393.17 ± 138.45）μmol/L、（17.00 ± 5.89）ng/mL，T3C DM 組和T1DM 組FPG、HbA1c、FINS、2hINS、FCP、2hCP、TG、Vit D 比較，T3C DM 組和T2DM 組HbA1c、INS、2hINS、FCP、2hCP、TC、UA比較，P均<0.05。

2.4 3 組治療方式比較 T3C DM 組、T1DM 組、T2DM 組采用胰島素治療分別為14 例（63.64%）、22例（100%）、12 例（54.55%），T3C DM 組與T1DM 組比較，P<0.05。

3 討論

糖尿病是一組由多種病因引起以慢性高血糖為特征的代謝性疾病，屬于臨床常見病、多發(fā)病。1999年世界衛(wèi)生組織（WHO）糖尿病專家委員會(huì)提出，將糖尿病分為1 型糖尿病、2 型糖尿病、其他特殊類型糖尿病和妊娠糖尿病，該標(biāo)準(zhǔn)仍是現(xiàn)國際認(rèn)可及通用的分型方法。目前，國內(nèi)外學(xué)者對(duì)糖尿病的研究主要側(cè)重于1型糖尿病和2型糖尿病，對(duì)于特殊類型糖尿病研究較少。胰源性糖尿病屬于特殊類型糖尿病中較常見的一種，與1 型和2 型糖尿病比較，胰源性糖尿病具有獨(dú)特的胰腺內(nèi)外分泌特點(diǎn)，其發(fā)病機(jī)制、臨床特征及治療策略也與前兩者有所不同。國外研究［5］報(bào)道，胰源性糖尿病的病因多見于慢性胰腺炎（79%）、胰腺癌（8%）、血色?。?%）、囊性纖維化（4%）和胰腺手術(shù)切除（2%），其中慢性胰腺炎最常見的原因。目前，我國尚缺乏關(guān)于胰源性糖尿病相關(guān)數(shù)據(jù)。本研究22例胰源性糖尿病患者中，胰腺炎患者占總數(shù)的40.91%，其次為胰腺癌，占總數(shù)的36.36%。本研究病因構(gòu)成比例與國外數(shù)據(jù)存在一定差異，一方面考慮樣本量較少，不能完全反應(yīng)構(gòu)成比的情況。另一方面，如亞臨床胰腺炎、輕型胰腺炎同樣可能導(dǎo)致胰源性糖尿病的發(fā)生，因患者臨床表現(xiàn)不明顯，可能導(dǎo)致該原因所引起的糖尿病患病率被低估。存在胰腺外分泌疾病的患者，糖尿病的患病率會(huì)顯著增加。MALKA 等［6］發(fā)現(xiàn)，慢性胰腺炎后25 年內(nèi)有83%的患者發(fā)生糖尿病。我國一項(xiàng)多中心流行病學(xué)調(diào)查顯示［7］，診斷慢性胰腺炎20 年內(nèi)糖尿病累積發(fā)病率達(dá)51.5%。急性胰腺炎亦會(huì)增加患者發(fā)生糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)，出現(xiàn)急性胰腺炎1年后及5年后糖尿病發(fā)生率分別為15%和40%，遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過普通人群中糖尿病的發(fā)生率［8］。國外研究［2］顯示，新診斷的胰腺癌患者中糖尿病的患病率為47%，其中74%為新發(fā)糖尿病，有些甚至出現(xiàn)在診斷胰腺癌的前2～3 年，這提示我們對(duì)于初診的糖尿病患者尤其是60 歲以上、伴有體質(zhì)量減輕或有胰腺癌家族史的患者應(yīng)篩查胰腺癌相關(guān)腫瘤指標(biāo)或行影像學(xué)檢查。另有研究［9］發(fā)現(xiàn)，胰腺切除術(shù)后40%～50%的患者發(fā)生糖尿病。因此，存在胰腺外分泌腺病史的患者，均應(yīng)動(dòng)態(tài)監(jiān)測的血糖水平，警惕胰源性糖尿病。慢性胰腺炎發(fā)生糖尿病的機(jī)制主要有以下幾個(gè)方面，一是胰島β細(xì)胞受損，胰島素相對(duì)分泌不足：早期胰腺炎癥因子表達(dá)增加引起胰腺損傷，破壞胰島β細(xì)胞，隨著病程的進(jìn)展，胰腺星狀細(xì)胞激活介導(dǎo)胰腺組織纖維化會(huì)促進(jìn)胰島β 細(xì)胞凋亡，外分泌功能不全導(dǎo)致營養(yǎng)物質(zhì)吸收障礙進(jìn)一步激發(fā)腸促胰素的分泌不足［10］。二是肝臟的胰島素抵抗：胰腺發(fā)生外分泌疾病時(shí)，營養(yǎng)物質(zhì)消化吸收障礙，胰多肽水平降低，影響胰島素受體的表達(dá)，可繼發(fā)肝細(xì)胞胰島素抵抗，肝糖原輸出增加，導(dǎo)致高血糖［11］。胰腺癌繼發(fā)糖尿病的發(fā)病機(jī)制主要是腫瘤釋放因子導(dǎo)致的副腫瘤效應(yīng)，引起胰島素抵抗和胰島β 細(xì)胞功能受損［12］。對(duì)于胰腺手術(shù)治療患者，腫瘤切除后胰島β 細(xì)胞功能和胰島素抵抗可隨之改善，但胰腺手術(shù)后患者可能出現(xiàn)血糖升高，一方面手術(shù)直接導(dǎo)致胰島組織的破壞和減少；另一方面胰多肽分泌下降引起肝臟胰島素抵抗，導(dǎo)致血糖升高［13］。對(duì)3 組患者一般情況分析顯示，胰源性糖尿病和1 型糖尿病、2 型糖尿病男女比例無明顯差異，而初診年齡、BMI、是否有糖尿病家族史與2 型糖尿病患者無明顯差異，這提示T2DM 的一般危險(xiǎn)因素也同樣符合胰源性糖尿病的危險(xiǎn)因素，這與ALTAY［14］和KWON 等［15］的研究觀點(diǎn)一致。當(dāng)血糖明顯升高時(shí)，患者會(huì)出現(xiàn)糖尿病典型的“三多一少”癥狀，如多飲、多尿、多食易饑伴體質(zhì)量減輕，本研究提示T3C DM 組出現(xiàn)口干、多飲、多尿和（或）多食易饑癥狀的患者比例與T2DM 組相似，明顯低于T1DM 組，但體質(zhì)量減輕的比例介于1型糖尿病和2 型糖尿病之間，可能與胰源性糖尿病患者胰腺外分泌功能受導(dǎo)致營養(yǎng)物質(zhì)吸收下降有關(guān)，另外胰腺癌患者體質(zhì)量下降可能與腫瘤本身有關(guān)。

本研究發(fā)現(xiàn)，胰源性糖尿病患者初診時(shí)，血糖通常為輕中度升高，與2 型糖尿病相似，但明顯低于1糖尿病初診患者的血糖水平。然而3組患者初診糖化血紅蛋白水平看似與空腹血糖水平呈不平行關(guān)系，這是提示初診時(shí)，各類型糖尿病血糖升高持續(xù)的時(shí)間可能不同。1 型糖尿病患者往往“三多一少”癥狀典型，患者發(fā)病后就診較及時(shí)，高血糖持續(xù)時(shí)間相對(duì)其他兩組更短。胰源性糖尿病患者的血糖波動(dòng)幅度大，易發(fā)生低血糖?；颊咭葝uα細(xì)胞受損、胰高糖素分泌減少，肝糖原異生受損，可導(dǎo)致難以糾正的低血糖發(fā)作［16］。本文結(jié)果顯示，有3 例患者在住院診療期間發(fā)生低血糖，占總體的13.64%，但與1 型糖尿病和2 型糖尿病比較尚不存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，有待增加樣本量進(jìn)一步研究。有研究［17］顯示，約79%的胰源性患者發(fā)生過一過性低血糖，41%發(fā)生過極嚴(yán)重的低血糖，頻發(fā)低血糖導(dǎo)致胰源性病死率升高。這提示我們需密切監(jiān)測胰源性糖尿病患者的血糖情況，謹(jǐn)防低血糖發(fā)生。胰源性糖尿病酮癥酸中毒少見，在這22 例胰源性糖尿病患者中，均未發(fā)生糖尿病酮癥酸中毒，而1 型糖尿病初診時(shí)伴有糖尿病酮癥酸中毒的發(fā)生率最高。這一定程度說明胰源性糖尿病患者殘存一定胰島功能。我們的數(shù)據(jù)顯示，胰源性糖尿病空腹和餐后2小時(shí)的胰島素、C肽水平明顯高于1型糖尿病，但低于2型糖尿病。胰源性糖尿病患者胰島功能損害過程是進(jìn)行性發(fā)展的，因此動(dòng)態(tài)隨訪患者血糖及胰島功能對(duì)病情的評(píng)估十分關(guān)鍵。與其他類型糖尿病一樣，胰源性糖尿病常見并發(fā)癥主要包括微血管和大血管病變和糖尿病神經(jīng)病變等。德國的一項(xiàng)多中心研究［18］顯示，與1 型糖尿病比較，胰源性糖尿病微血管病變的發(fā)生率相對(duì)較低，而大血管病變發(fā)生率卻顯著高于1型糖尿病，與2 型糖尿病比較，胰源性糖尿病大血管和微血管病變的發(fā)生率相對(duì)較低。在本研究中，22 例胰源性糖尿病初診時(shí)存在微血管病變和神經(jīng)病變各1例，3組未見明顯差異。而大血管并發(fā)癥發(fā)生率顯著高于1型糖尿病，與2 型糖尿病無明顯差異。然而需要指出的是，慢性并發(fā)癥的發(fā)生與糖尿病病程密切相關(guān)，本研究對(duì)象為初診糖尿病，故在存在一定的局限性。代謝指標(biāo)方面，胰源性糖尿病在總膽固醇、低密度脂蛋白和尿酸指標(biāo)上，與1型糖尿病無明顯差異，而甘油三酯水平明顯高于1型糖尿病患者，且與2型糖尿病總體差異不大，這一定程度也提示甘油三酯升高也可能是胰源性糖尿病的危險(xiǎn)因素。本研究顯示，3 組糖尿病患者均存在不同程度的維生素D 缺乏，胰源性糖尿病患者血清維生素D 水平明顯降低的主要原因是胰腺外分泌功能不全，導(dǎo)致體內(nèi)多種脂溶性維生素缺乏。胰源性糖尿病骨質(zhì)疏松的發(fā)病率高，約為34%，是對(duì)照組的3 倍，及時(shí)補(bǔ)充鈣劑及維生素D可減少骨質(zhì)疏松的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)［16］。

本文結(jié)果顯示，與T1DM 組比較，T3C DM 組使用胰島素治療比例更低。胰源性糖尿病降糖治療原則與2 型糖尿病大致相同，遵循“個(gè)體化”的用藥原則，結(jié)合患者的年齡、體型、營養(yǎng)情況、胰島功能及肝腎功能等因素綜合考慮。對(duì)于血糖水平明顯升高、消瘦、營養(yǎng)情況差、胰島β細(xì)胞功能嚴(yán)重受損以及全胰切除的患者，需使用胰島素治療。胰島素治療的優(yōu)點(diǎn)在于能較好地控制血糖，還能保護(hù)殘存的胰島β 細(xì)胞功能。早期、輕型、有一定胰島功能的患者可選擇口服降糖藥物。二甲雙胍仍作為一線用藥，尤其是有肥胖、胰島素抵抗表現(xiàn)的患者。有研究［19］表明，二甲雙胍在降糖的同時(shí)可減少胰腺癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，還能使胰腺癌患者從中獲益。但二甲雙胍可能帶來惡心、腹瀉和體質(zhì)量減輕等不良反應(yīng)，加重胰源性糖尿病患者脂肪瀉等相關(guān)癥狀，這導(dǎo)致部分患者可能無法耐受二甲雙胍治療。在早期胰源性糖尿病患者中，也可考慮使用胰島素促泌劑（磺脲類和格列奈類），但治療中可能帶來低血糖風(fēng)險(xiǎn)。α-糖苷酶抑制劑可能加重患者消化不良等癥狀，使用時(shí)應(yīng)注意關(guān)注。大多數(shù)胰源性糖尿病患者存在維生素D缺乏容易合并骨質(zhì)疏松，而噻唑烷二酮有增加患者骨折風(fēng)險(xiǎn)，不推薦使用。對(duì)于新型降糖藥物，胰高血糖素樣肽-1受體激動(dòng)劑和二肽基肽酶-4制劑可刺激胰島素的分泌，改善胰島β細(xì)胞的功能，但對(duì)于這此類藥物可是否增加胰腺炎和胰腺癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加尚存在爭議［20］。鈉—葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2 抑制劑在促尿排糖的同時(shí)，可能帶來體質(zhì)量減輕，加重營養(yǎng)不良，故對(duì)于全身營養(yǎng)情況差的患者不建議使用。糾正胰腺外分泌功能不全同樣值得關(guān)注。在糾正營養(yǎng)不良，控制脂肪瀉同時(shí)，改需關(guān)注腸內(nèi)腸外營養(yǎng)所帶來的高血糖?？诜a(bǔ)充胰酶除了促進(jìn)脂肪的吸收，減輕脂肪瀉外，還能增加腸道物質(zhì)對(duì)腸促胰素的敏感性，促進(jìn)胰島素的釋放，從而改善血糖。大多數(shù)胰腺外分泌腺疾病患者存在脂溶性維生素（維生素A、D、E、K）的吸收不足，需定期補(bǔ)充，以防止生理功能障礙。對(duì)于血清25 羥維生素D 缺乏癥，及時(shí)補(bǔ)充鈣劑及維生素D可減少骨質(zhì)疏松的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

總之，胰源性糖尿病與1 型糖尿病比較，臨床特點(diǎn)差異較大，主要表現(xiàn)在年齡更大，BMI、糖尿病家族史比例更高，多飲、多尿、多食和糖尿病酮癥酸中毒比例更低，大血管并發(fā)癥比例更高；初診時(shí)空腹血糖、糖化血紅蛋白、甘油三酯、維生素D水平更低，胰島功能相對(duì)較好；治療上使用胰島素治療比例更低。胰源性糖尿病與2 型糖尿病比較，臨床特征更為相近，初診時(shí)糖化血紅蛋白、總膽固醇和尿酸水平更低，胰島功能相對(duì)較差；治療上用胰島素治療比例相當(dāng)。