火麻仁化學(xué)成分及治療便秘機制研究進展

權(quán)起元，李 碩，2，3*，楊秀娟，王智勇，李 響，俱 蓉，王本歡，楊曉玲

[1.甘肅中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院，甘肅 蘭州 730000；2.甘肅省高校中（藏） 藥化學(xué)與質(zhì)量研究省級重點實驗室，甘肅 蘭州 730000；3.甘肅省中藥質(zhì)量與標準研究重點實驗室培育基地，甘肅 蘭州 730000；4.甘肅省中藥現(xiàn)代制藥工程研究院有限公司，甘肅 蘭州 730000]

隨著人們生活節(jié)奏加快及飲食結(jié)構(gòu)的變化，便秘患病率逐年增高。據(jù)統(tǒng)計，目前全世界便秘患病率約為20.0%，我國成年人的便秘患病率為7.0%～20.3%［1］，而60 歲以上老年人的便秘問題更加突出，患病率高達33.5%［2］。便秘不僅會引發(fā)肛裂、痔瘡等肛腸疾病，還會導(dǎo)致出現(xiàn)老年心腦血管疾病患者血管破裂、老年冠心病患者心絞痛等問題［3］。西醫(yī)常使用瀉劑治療便秘，但長期服用會產(chǎn)生藥物依賴甚至不良反應(yīng)。中藥治療便秘具有悠久的臨床使用歷史，且其毒副作用在合理的劑量范圍內(nèi)，火麻仁因具有“潤下不傷氣，緩泄不傷津” 的特點，適用于治療功能性便秘，近年來已經(jīng)成為研究者關(guān)注的熱點。

火麻仁是?？浦参锎舐镃annabissativaL.的干燥成熟果實，為傳統(tǒng)的藥食同源作物，主產(chǎn)于甘肅、云南、廣西、四川、黑龍江、遼寧等地，其味甘，性平，歸脾、胃、大腸經(jīng)，有潤腸通便、補中益氣等功效，常用于血虛津虧、腸燥便秘，為治療功能性便秘要藥。目前火麻仁化學(xué)成分及藥理作用方面的研究已較成熟，但是尚缺乏系統(tǒng)的關(guān)于火麻仁治療便秘作用機制及發(fā)揮療效的具體活性成分方面的研究。本文依據(jù)近年來國內(nèi)外對火麻仁的研究，對火麻仁的化學(xué)成分和治療便秘的機制進行綜述，以期為今后火麻仁的深入研究應(yīng)用與治療便秘相關(guān)藥物的研發(fā)提供參考。

1 化學(xué)成分

1.1 脂肪酸及其酯類 火麻仁中含有多種含量高的脂肪油，飽和、不飽和脂肪酸及其酯類，占藥材總量的30%～35%，其中飽和脂肪酸占4.5%～9.5%，不飽和脂肪酸占80%以上［4］。飽和脂肪酸有豆蔻酸、棕櫚酸［5］等（1～8）；不飽和脂肪酸主要有油酸、灑剔酸［5］、γ-亞麻酸［6］、芥酸［7-8］、palmitoleic acid［9］、eicosenoic acid［10］等 （9～22）；這2 類化合物對應(yīng)的酯類有油酸甲酯、亞硫酸乙丙基異丙酯［5］、棕櫚酸單甘酯［11］、水楊酸甲酯［12］等（23～34）。張莉等［13］從火麻仁中分離得到2 個油脂類化合物（35～36）。具體信息見表1，結(jié)構(gòu)見圖1。研究表示，火麻仁中含量較高的不飽和脂肪酸為油酸、亞油酸、亞麻酸，含量較高的飽和脂肪酸為棕櫚酸、硬脂酸［14-15］，且已有研究建立同時測定上述5 種成分的方法對火麻仁進行質(zhì)量控制［14，16］，因此，可將油酸、亞油酸、亞麻酸、棕櫚酸、硬脂酸作為火麻仁含量控制的指標性成分。

圖1 火麻仁中脂肪酸及其酯類化合物結(jié)構(gòu)

表1 火麻仁中脂肪酸及其酯類化合物

1.2 甾體及萜類 火麻仁中的甾醇類化合物能夠降低血液中的膽固醇含量，且與慢性病的發(fā)生也具有一定關(guān)系，其中含量最高的是β-谷甾醇［17］，還包括菜油甾醇、環(huán)阿屯醇［18］、麥角甾醇［5］等甾醇類化合物 （37～42）?；鹇槿手泻写罅康膿]發(fā)油，其中占總揮發(fā)油含量32%的萜類化合物，主要包括烴類、脂肪族類及其含氧衍生物、芳香族類及其衍生物［19］。單萜及其含氧衍生物包括芳樟醇、樟腦［6］、月桂烯［12］等（43～48）；倍半萜及其含氧衍生物包括大牦牛兒烯D、δ-愈創(chuàng)木烯［20］等 （49～53）。Zhou 等［21］通過HS-SPME-GC／MS 法在火麻仁油中檢測到了α-蒎烯等成分（54～65）。具體信息見表2，結(jié)構(gòu)見圖2。

圖2 火麻仁中甾體及萜類化合物結(jié)構(gòu)

表2 火麻仁中甾體及萜類化合物

1.3 黃酮及其苷類 黃酮類化合物是火麻仁中的主要成分，包括木犀草素［5］、cannflavin A［22］，cannflavin C［23］、蘆?。?4］等（66～77）。Smeriglio 等［25］從冷壓的火麻仁油中鑒定得到14 個黃酮類化合物，包括圣草酚等黃酮烷類（78～82），槲皮素-3-O-蕓香糖苷等黃酮醇類（83～86），大豆苷元等異黃酮類（87～88），以及兒茶素等黃烷醇類（89～90）。Martinez 等［26］采用UHPLC-HRMS／MS 法從火麻仁2 個餾分中鑒定得到異牡荊素、香葉木素等8 個黃酮類化合物。具體信息見表3，結(jié)構(gòu)見圖3。其中柚皮苷是火麻仁油中含量最高的黃酮類物質(zhì)［27］，現(xiàn)代研究表明柚皮苷具有治療便秘、治療腸道炎癥、改善記憶等作用［28-30］，因此可將柚皮苷作為火麻仁含量控制的指標性成分。

圖3 火麻仁中黃酮及其苷類化合物結(jié)構(gòu)

表3 火麻仁中黃酮及其苷類化合物

1.4 大麻素類 在大麻植物不同的部位中普遍存在著含量各不相同的大麻素類化合物［31］，火麻仁中一般只有果皮中存在著少量大麻素類化合物?；鹇槿手械拇舐樗仡惢衔镏饕写舐榉樱?］、cannabigerolicacid［32］、cannabichromanone［33］等（93～105）。Citti 等［34］采用液相色譜-高分辨率質(zhì)譜聯(lián)用技術(shù)對10 種商用有機大麻籽油的化學(xué)組成進行分析，鑒定得到四氫大麻酚等多種大麻素類化合物（106～113）。具體信息見表4，結(jié)構(gòu)見圖4。研究表明，火麻仁中的大麻素類成分能對神經(jīng)系統(tǒng)起強烈的致幻作用，其中主要成分為Δ9-四氫大麻酚、大麻酚、大麻二酚［14］。Δ9-四氫大麻酚不僅對中樞神經(jīng)的作用最強，且能與另2 種成分進行相互轉(zhuǎn)化，另外還具促進腸道運動［35-36］等藥理作用，因此可將Δ9-四氫大麻酚、大麻酚、大麻二酚用于火麻仁的含量控制。

圖4 火麻仁中大麻素類化合物結(jié)構(gòu)

表4 火麻仁中大麻素類化合物

1.5 木脂素酰胺類 火麻仁中含有大麻酰胺A［5］、大麻酰胺 M［11］、3，3'-demethyl-heliotropamide［11］、（±）-sativamidesA、B［37］、grossamide［38］、N-pcoumaroyltyramine［5］等木脂素酰胺類化合物（114～136）。Zhou 等［39］從火麻仁中分離得到了coumaroylaminobutanol glucopyranoside，并發(fā)現(xiàn)其具有神經(jīng)保護作用。具體信息見表5，結(jié)構(gòu)見圖5。

圖5 火麻仁中木脂素酰胺類化合物結(jié)構(gòu)

表5 火麻仁中木脂素酰胺類化合物

1.6 生物堿類 火麻仁中生物堿含量較少，包括膽堿［6］、甜菜堿［5］、天麻堿［14］等（138～143）。閆曉麗［11］從火麻仁中分離鑒定（12R）-dihydroxyisoechinulin A 等生物堿類化合物（144～147）。具體信息見表6，結(jié)構(gòu)見圖6。

圖6 火麻仁中生物堿類化合物結(jié)構(gòu)

表6 火麻仁中生物堿類化合物

1.7 蛋白質(zhì)（氨基酸） 類 火麻仁除含有大量油脂外，還含有大量的蛋白質(zhì)，有研究從火麻仁種子中得到181 種蛋白質(zhì)，蛋白質(zhì)含量約為20%～33%［20］?；鹇槿手械牡鞍踪|(zhì)具有作為蛋白質(zhì)營養(yǎng)源應(yīng)用的良好潛力［40］。已分離出的麻仁球蛋白、麻仁蛋白、emulsin、zeatinnucleoside、aminopeptidase、amethionine、cystine-rich seedprotein［5］等。

1.8 其他 研究發(fā)現(xiàn)，火麻仁中含有濱蒿內(nèi)酯［24］等香豆素類化合物和4，7-dimethoxy-1，2，5-trihydroxyphenanthrene［22］等菲類化合物。Martinez 等［26］采用UHPLC-HRMS／MS 法從火麻仁2 個餾分中鑒定得到?jīng)]食子酸、咖啡酸、阿魏酸等11 個酚酸類化合物?；鹇槿手羞€含有多種微量元素和維生素A、C 等維生素［18］。此外火麻仁中還含有碳水化合物、樹脂、色素、纖維素［11］等成分。

2 治療便秘的機制

2.1 調(diào)節(jié)腸道內(nèi)微環(huán)境 人體腸道菌群在宿主腸道中發(fā)揮著非常重要的作用，包括獲得食物中能量、產(chǎn)生一些重要的產(chǎn)物、促進免疫系統(tǒng)的發(fā)育與成熟、保護宿主免受病原的感染［41］。正常的腸道微環(huán)境內(nèi)的各個因素會形成一個良好穩(wěn)定的循環(huán)，使整體保持穩(wěn)定的狀態(tài)；而病理狀態(tài)導(dǎo)致的整體穩(wěn)定功能紊亂則會破壞這種良好的狀態(tài)，進而出現(xiàn)多種疾?。?2］。

腸道內(nèi)微環(huán)境如今已是醫(yī)學(xué)領(lǐng)域研究的熱點，目前對腸道菌群及其代謝產(chǎn)物的研究已取得較大進展。研究表明，火麻仁是通過改變腸道內(nèi)微環(huán)境，進而調(diào)節(jié)TLRs 通路從而治療便秘［43］，是火麻仁治療便秘研究中最主要的機制。李寒冰等［44］制造腸道內(nèi)微環(huán)境紊亂及便秘的模型，給藥后發(fā)現(xiàn)火麻仁油組較模型組盲腸厚壁菌門／擬桿菌門的數(shù)值變化明顯，雙歧桿菌等3 種腸道菌的數(shù)量增多，乙酸、丁酸、短鏈脂肪酸（SCFAs） 水平升高，說明火麻仁油可能是通過調(diào)節(jié)便秘大鼠腸內(nèi)菌群所處的微環(huán)境，影響腸內(nèi)SCFAs水平從而緩解便秘癥狀。李根林等［45］在給藥后發(fā)現(xiàn)火麻仁油組的小鼠腸內(nèi)的桿菌比例升高，球菌的比例及盲腸系數(shù)下降，結(jié)腸pH 值降低，說明火麻仁油可能是通過調(diào)節(jié)腸內(nèi)菌群微環(huán)境來發(fā)揮療效。

2.2 影響腸道AQP 蛋白表達 水通道蛋白（AQP） 是細胞上的一種具有轉(zhuǎn)運水液功能的膜孔道蛋白，在和水液轉(zhuǎn)運相關(guān)的組織細胞內(nèi)分布著大量水通道蛋白，有助于提升機體的代謝能力，對于保持機體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定有著巨大的貢獻［46］。目前越來越多的研究發(fā)現(xiàn)水通道蛋白表達的改變和許多疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，結(jié)腸中水通道蛋白表達的改變則影響著機體的便秘狀況［47］。

蔣峰等［48］對便秘組小鼠使用了含火麻仁的養(yǎng)陰潤腸方后，發(fā)現(xiàn)糞便中的含水量明顯較自然恢復(fù)組增多，在對其結(jié)腸組織進行免疫組化技術(shù)檢測后得出便秘小鼠糞便含水量的增多可能是通過影響AQP3、AQP9 mRNA 和蛋白表達實現(xiàn)的。吳本升等［49］使用含火麻仁的溫陽益氣方對便秘組小鼠進行給藥后，采用免疫組化等技術(shù)發(fā)現(xiàn)溫陽益氣方可以降低腸道AQP3、AQP8 表達，減少了腸腔內(nèi)水液的重吸收來達到治療的目的。

2.3 調(diào)節(jié)Cajal 間質(zhì)細胞 Cajal 間質(zhì)細胞（ICCs） 是一種特殊的、大量存在于胃腸道肌層的細胞，現(xiàn)代研究表明，Cajal 間質(zhì)細胞和胃腸道運動功能障礙性疾病有聯(lián)系［50］。ICCs 可以被干細胞因子受體c-kit 特異性標記，SCF 作為ckit 的特異性配體，與c-kit 組成SCF／c-kit 信號通路對Cajal間質(zhì)細胞的生長發(fā)育及功能的維持起著重大的作用［51］。

蔣峰［52］用含火麻仁的養(yǎng)陰潤腸方對便秘小鼠進行了給藥，檢測后發(fā)現(xiàn)血清中SCF 表達升髙，結(jié)腸組織中SCF、ckit 表達水平，并且一些損傷的Cajal 間質(zhì)細胞超微結(jié)構(gòu)恢復(fù)到正常水平，說明組方可能是通過恢復(fù)SCF／c-kit 通路，增加Cajal 間質(zhì)細胞的數(shù)量從而改善小鼠的便秘癥狀。劉麗兵等［53］通過檢測血管活性腸肽 （VIP） 水平以及c-kit、SCF 蛋白表達，發(fā)現(xiàn)含火麻仁的補氣增液湯能夠通過減少這些大鼠腸神經(jīng)遞質(zhì)水平及調(diào)控SCF／c-kit 信號通路來減輕小鼠的便秘癥狀。

2.4 調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì) 在胃腸道中含有著乙酰膽堿等種類豐富的腸神經(jīng)遞質(zhì)，它們間形成的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)在胃腸道中發(fā)揮著調(diào)控的作用［54］。研究發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)遞質(zhì)在便秘的發(fā)病及治療過程中起著重要的作用，例如血管活性腸肽（VIP） 對胃腸動力具有抑制的作用，膽囊收縮素（CCK） 具有興奮腸運動的作用。

蔡柏等［55］發(fā)現(xiàn)便秘小鼠在灌胃給予含火麻仁的健脾通便湯治療后，結(jié)腸組織中P 物質(zhì)、血管活性腸肽的表達發(fā)生變化，說明健脾通便湯可能是通過增強這2 種神經(jīng)遞質(zhì)的表達能力來達到治療便秘的目的。張蕊［56］使用了含火麻仁的麻子丸加堿方治療糖尿病性便秘患者，發(fā)現(xiàn)其療效顯著且治療后血管活性腸肽水平升高，膽囊收縮素水平降低，說明腸胃調(diào)控的機制可能和腸神經(jīng)遞質(zhì)含量變化有關(guān)。

2.5 調(diào)節(jié)離子通道 在腸道細胞表面存在著氯、鈣、鉀離子通道等多種離子通道，它們與腸道的分泌和運動密切相關(guān)［57］。目前研究較多的是囊性纖維化跨膜傳導(dǎo)調(diào)節(jié)因子（CFTR），它為氯離子跨上皮運動提供了選擇性通道，對于細胞的跨上皮的鹽類轉(zhuǎn)運等功能均具有重要意義［58］。若囊性纖維化跨膜傳導(dǎo)調(diào)節(jié)因子功能出現(xiàn)異常則會影響離子和水的轉(zhuǎn)運，導(dǎo)致腸液粘稠等問題的出現(xiàn)。

Yumi 等［59］造便秘大鼠模型后將含火麻仁的MNG 藥物口服給藥，發(fā)現(xiàn)便秘癥狀有所改善，在與CFTR 的特異性抑制劑聯(lián)合使用后，MNG 增加的電子氯化物電流和小腸液的分泌被消除，說明MNG 可能是通過增加CFTR 氯離子通道，從而使小腸液進行分泌來發(fā)揮作用的。Lu 等［60］通過對基礎(chǔ)短路電流（Isc） 和電阻進行了測量，發(fā)現(xiàn)火麻仁軟膠囊可能是通過cAMP 依賴性和Ca2+依賴性氯離子通道、NKCC、鈉-高氯酸-共轉(zhuǎn)運體或氯離子-高氯酸-交換體的共同作用增加結(jié)腸分泌，從而改善便秘。

2.6 其他 油酸酰胺是一種已知的腸道運動調(diào)節(jié)劑，與腸道的運動有著密切的關(guān)系。Huang 等［61］使用含火麻仁的麻仁丸對便秘小鼠進行了給藥后，發(fā)現(xiàn)麻仁丸降低正常小鼠血清、回腸、結(jié)腸組織中油酸酰胺水平，但增加結(jié)腸脂肪酸酰胺水解酶活性，說明麻仁丸可能通過降低油酰胺、增強結(jié)腸脂肪酸酰胺水解酶引導(dǎo)的降解來改善便秘患者便秘的癥狀。

3 結(jié)語與展望

目前由于人類生活習(xí)慣的改變，便秘的患病率急劇增高，已經(jīng)成為世界性困擾患者的問題。火麻仁作為傳統(tǒng)藥食同源的作物，具有潤腸通便的作用并含有多種營養(yǎng)成分，是醫(yī)藥界公認的主要長壽綠色食品?；鹇槿手饕心局仵０奉?、生物堿類、黃酮類、甾體和萜類、大麻素類、脂肪酸及其酯類等化學(xué)成分，并具有諸多藥理作用，尤其在治療老年性便秘方面效果顯著，為具潤腸通便功效的麻仁丸、五仁潤腸丸、通幽潤燥丸、常通舒顆粒、小兒秘通口服液等中成藥和健脾通便湯、養(yǎng)陰潤腸方、溫陽益氣方、補氣增液湯等方劑的重要成分?；鹇槿试跐櫮c通便產(chǎn)品的開發(fā)方面具有極大的潛力，經(jīng)壓榨所得的火麻仁油已經(jīng)成為了一種高端植物油，味香色亮且綠色保健，在臨床研究中常被用以潤腸通便，現(xiàn)已被開發(fā)成火麻仁油軟膠囊等產(chǎn)品。

然而對火麻仁研究中還存在著一些問題。在化學(xué)成分方面，如今臨床使用多限于火麻仁油、火麻仁的水煎液和含火麻仁的中藥組方，對于單一的關(guān)于確定火麻仁中發(fā)揮治療便秘作用具體活性成分的研究還不夠；并且由于火麻仁油、水煎液及組方中的化學(xué)成分復(fù)雜，各種成分在人體內(nèi)的相互作用也尚不明確，因此不能確定治療作用是由單一活性成分產(chǎn)生的還是由多種活性成分協(xié)同作用產(chǎn)生的。其次，火麻油中含有大量的不飽和脂肪酸，其不耐高溫、穩(wěn)定性差的特點會導(dǎo)致研究中出現(xiàn)成分損失和破壞的情況，影響火麻仁中化學(xué)成分的提取以及后續(xù)新藥的開發(fā)。在機制方面，雖然目前對于火麻仁調(diào)節(jié)腸道內(nèi)微環(huán)境的研究已較成熟，但其余的機制研究仍不夠深入，如尚無對應(yīng)通路方面內(nèi)容的研究；用藥也多限于含火麻仁的中藥組方，缺乏單獨的火麻仁湯組為對照，無法充分證明其作用機制與療效；且機制的研究多是通過動物實驗實現(xiàn)的，缺乏人體上的實驗數(shù)據(jù)來進行科學(xué)理論印證。

現(xiàn)代研究表明，柚皮苷等黃酮類、大麻素類、維生素類成分與便秘的治療有著密切的聯(lián)系［28，35-36，62-65］。因此建議在今后火麻仁的研究中，應(yīng)以中醫(yī)藥理論為指導(dǎo)，將黃酮類、大麻素類及維生素類成分作為火麻仁治療便秘活性成分研究的重心，借助網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)、分子對接等方法技術(shù)探尋其發(fā)揮治療便秘療效的活性成分及機制，深入闡明火麻仁活性成分發(fā)揮治療便秘療效所涉及的確切信號通路，合理設(shè)置火麻仁湯組為對照，完善藥理作用研究中的人體數(shù)據(jù)，并采取能保證其成分穩(wěn)定性的低溫壓榨法或探尋新的有效方法對火麻仁進行提取加工，可為火麻仁的研究提供更廣闊的前景，對于開發(fā)火麻仁治療便秘的新藥、帶動中藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展具有重要意義。