清熱宣肺解毒湯聯(lián)合孟魯司特治療小兒支原體肺炎后慢性咳嗽的療效觀察*

于峰偉，劉建東，王婷婷

（駐馬店市中醫(yī)院兒科一病區(qū)，駐馬店 463000）

支原體肺炎（MPP）是一種常見(jiàn)呼吸系統(tǒng)疾病，多發(fā)于幼兒群體，臨床主要表現(xiàn)為氣促、發(fā)熱、頭痛等，隨著病情進(jìn)展可發(fā)展為慢性咳嗽，對(duì)患兒正常學(xué)習(xí)與生活造成極大影響。現(xiàn)階段，西醫(yī)治療MPP多采用白三烯受體拮抗劑、糖皮質(zhì)激素等藥物，其中孟魯司特較為常用，臨床實(shí)踐證實(shí)，其在緩解氣道高反應(yīng)性、減輕支原體感染致咳嗽方面取得較好效果，但也存在一定不足，如抗炎效果不甚理想、停藥后易復(fù)發(fā)等，限制了臨床應(yīng)用[1]。近年來(lái)，中藥在MPP 治療中發(fā)揮獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，受到臨床醫(yī)師的廣泛關(guān)注。中醫(yī)理論認(rèn)為，MPP 病機(jī)主要在于熱毒侵體、肺氣郁閉，清熱宣肺解毒湯含有大黃、連翹、黃芩、金銀花等成分，具有宣肺止咳、清熱解毒之功效[2]。但清熱宣肺解毒湯在MPP 后慢性咳嗽中的應(yīng)用未見(jiàn)報(bào)道，基于此，筆者將清熱宣肺解毒湯聯(lián)合孟魯司特應(yīng)用于該疾病患兒中探討臨床療效，旨在為用藥選擇提供指導(dǎo)。

1 資料與方法

1.1 各組一般資料比較 選取2021 年1 月—2022 年1 月在本院接受治療的MPP 后慢性咳嗽患兒90 例，以隨機(jī)抽簽法分為3 組，各30 例。3 組間一般資料（性別、體質(zhì)量、病程、肺炎類型、年齡）差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表1。本研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核通過(guò)（KY-2022056）。

表1 各組一般資料比較Tab.1 Comparison of general information in each group

1.2 篩選標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：1）符合《兒童肺炎支原體肺炎中西醫(yī)結(jié)合診治專家共識(shí)（2017 年制定）》[3]中MPP 診斷標(biāo)準(zhǔn)。2）符合《中國(guó)兒童慢性咳嗽診斷與治療指南（2013 年修訂）》[4]中慢性咳嗽診斷標(biāo)準(zhǔn)。3）臨床資料齊全。

排除標(biāo)準(zhǔn)：1）近1 周內(nèi)接受過(guò)相關(guān)治療。2）合并其他肺部疾病或其他病原體感染。3）伴有臟器功能不全、免疫系統(tǒng)疾病、惡性腫瘤、嚴(yán)重并發(fā)癥。4）過(guò)敏體質(zhì)。5）其他因素引發(fā)的慢性咳嗽。6）依從性差。7）治療期間服用其他藥物影響療效判定。

1.3 治療方法 西醫(yī)組予以孟魯司特[齊魯制藥（海南）有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字：H20203123，規(guī)格：4 mg]，口服，小于6 歲，4 mg/次，6～12 歲，5 mg/次，每日1 次，睡前服用。中醫(yī)組予以清熱宣肺解毒湯，組方如下：大黃3 g，連翹6 g，石膏6 g，荊芥6 g，莪術(shù)6 g，黃芩9 g，苦杏仁6 g，金銀花6 g，甘草6 g，前胡9 g，金蕎麥6 g，桑白皮9 g。隨癥加減：胸滿胃脹者加炒萊菔子，飲食不良者加麥芽、神曲，痰多者加瓜蔞、半夏，口干發(fā)苦者加梔子。每日1 劑，以水煎煮至150 mL，依照患兒年齡給予不同劑量，大于5 歲，每日150 mL，每日3 次；2～5 歲，每日100 mL，每日3 次；小于2 歲，每日50 mL，每日3 次。聯(lián)合組予以清熱宣肺解毒湯聯(lián)合孟魯司特。3 組均治療2 周。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1 臨床療效 治療2 周后對(duì)療效進(jìn)行評(píng)估。咳嗽評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)：無(wú)咳嗽計(jì)0 分；偶發(fā)咳嗽計(jì)1 分；頻繁咳嗽，對(duì)日常生活造成輕度影響計(jì)2 分；頻繁咳嗽，對(duì)日常生活造成嚴(yán)重影響計(jì)3 分。痊愈：咳嗽評(píng)分為0 分；顯效：咳嗽評(píng)分下降≥2 分；有效：咳嗽評(píng)分下降1 分；無(wú)效：咳嗽評(píng)分未下降甚至升高[5]。除無(wú)效外其他計(jì)入總有效率的計(jì)算。

1.4.2 肺功能 肺功能指標(biāo)包括用力肺活量（FVC）、最大呼氣流速（PEF）、第一秒用力呼氣容積（FEV1），于治療前、治療2 周后各使用心肺功能測(cè)試系統(tǒng)（CORTEX 公司，型號(hào)：MetaLyzer 3B）檢測(cè)1 次。

1.4.3 趨化因子水平 于治療前、治療2 周后分別采集1 次空腹外周靜脈血（2～3 mL），離心（3 000 r/min，5 min，離心半徑15 cm）取血清，以酶聯(lián)免疫吸附（ELISA）法測(cè)定半胱氨酰白三烯（CysLTs）、單核細(xì)胞趨化蛋白-4（MCP-4）等趨化因子水平，試劑盒由上海酶聯(lián)生物科技有限公司提供。

1.4.4 免疫功能指標(biāo) 于治療前、治療2 周后分別采集1 次空腹外周靜脈血（5 mL），置于抗凝管，以流式細(xì)胞儀（希森美康公司，型號(hào)：CyFlow Counter）測(cè)定CD8+、CD3+、CD4+等免疫功能指標(biāo)，依照儀器使用說(shuō)明書(shū)進(jìn)行操作。

1.4.5 安全性及復(fù)發(fā)率 統(tǒng)計(jì)3 組輕微腹瀉、上腹痛、嘔吐等不良反應(yīng)發(fā)生情況，并計(jì)算出總發(fā)生率。復(fù)發(fā)是指有效、顯效、痊愈患者臨床癥狀出現(xiàn)或惡化，于治療后3 個(gè)月進(jìn)行統(tǒng)計(jì)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 以SPSS22.0 處理數(shù)據(jù)，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組內(nèi)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)，多組間比較采用單因素方差分析，組間兩兩比較采用LSD-t 檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料用例（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 各組患者臨床療效比較 聯(lián)合組總有效率（93.33%）明顯較中醫(yī)組（66.67%）、西醫(yī)組（73.33%）高（P＜0.05），中醫(yī)組、西醫(yī)組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表2。

表2 各組患者臨床療效比較Tab.2 Comparison of clinical efficacy of patients in each group例（%）

2.2 各組患者肺功能比較 治療前，聯(lián)合組、中醫(yī)組與西醫(yī)組肺功能指標(biāo)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療2 周后，聯(lián)合組、中醫(yī)組與西醫(yī)組肺功能指標(biāo)均改善，聯(lián)合組優(yōu)于中醫(yī)組、西醫(yī)組（P＜0.05），中醫(yī)組、西醫(yī)組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表3。

表3 各組患者肺功能比較（±s）Tab.3 Comparison of lung function of patients in each group（±s）

表3 各組患者肺功能比較（±s）Tab.3 Comparison of lung function of patients in each group（±s）

注：與同組治療前比較，*P＜0.05；聯(lián)合組與中醫(yī)組、西醫(yī)組同期比較，#P＜0.05。

組別例數(shù)FVC（L）PEF（L/min）FEV1（L）治療前治療2 周后治療前治療2 周后治療前治療2 周后聯(lián)合組302.01±0.333.32±0.48*#237.45±7.94355.92±10.45*#1.44±0.242.42±0.33*#中醫(yī)組302.08±0.342.51±0.38*238.63±8.12301.08± 8.56*1.47±0.251.92±0.25*西醫(yī)組302.12±0.352.68±0.40*239.22±8.41303.67± 9.07*1.50±0.262.03±0.29*

2.3 各組患者趨化因子水平比較 3 組治療前CysLTs、MCP-4 水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；3 組治療2 周后CysLTs、MCP-4 水平均降低，聯(lián)合組較中醫(yī)組、西醫(yī)組低（P＜0.05），中醫(yī)組、西醫(yī)組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表4。

表4 各組患者趨化因子水平比較（±s）Tab.4 Comparison of chemokine levels of patients in each group（±s）pg/mL

表4 各組患者趨化因子水平比較（±s）Tab.4 Comparison of chemokine levels of patients in each group（±s）pg/mL

注：與同組治療前比較，*P＜0.05；聯(lián)合組與中醫(yī)組、西醫(yī)組同期比較，#P＜0.05。

組別 例數(shù)CysLTsMCP-4治療前治療2 周后治療前治療2 周后聯(lián)合組 30 1 552.31±166.02 402.58±26.62*# 120.33±22.31 54.12±5.90*#中醫(yī)組 30 1 493.87±159.64 902.33±84.69* 116.51±18.63 84.06±9.28*西醫(yī)組 30 1 489.53±154.27 884.58±78.49* 114.48±20.56 80.37±8.47*

2.4 各組患者免疫功能指標(biāo)比較 3 組治療前免疫功能指標(biāo)比較未見(jiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）；3 組治療2 周后免疫功能指標(biāo)改善，聯(lián)合組優(yōu)于中醫(yī)組、西醫(yī)組（P＜0.05），中醫(yī)組、西醫(yī)組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表5。

表5 各組患者免疫功能指標(biāo)比較（±s）Tab.5 Comparison of immune function indicators of patients in each group（±s） %

表5 各組患者免疫功能指標(biāo)比較（±s）Tab.5 Comparison of immune function indicators of patients in each group（±s） %

注：與同組治療前比較，*P＜0.05；聯(lián)合組與中醫(yī)組、西醫(yī)組同期比較，#P＜0.05。

組別例數(shù)CD8+CD3+CD4+治療前治療2 周后治療前治療2 周后治療前治療2 周后聯(lián)合組3043.66±5.8221.03±3.15*#35.75±3.1276.64±5.38*#20.66±2.1540.03±3.81*#中醫(yī)組3042.30±5.4327.95±3.51*36.09±3.2360.64±4.07*20.82±2.2632.16±3.08*西醫(yī)組3041.45±5.1929.68±3.97*36.49±3.5762.33±4.47*21.39±2.4033.17±3.26*

2.5 各組安全性及復(fù)發(fā)率比較 各組患兒僅有少數(shù)出現(xiàn)輕微腹瀉、上腹痛、嘔吐，無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng)出現(xiàn)，且給予相應(yīng)處理后消失。治療后3 個(gè)月，聯(lián)合組復(fù)發(fā)2 例，中醫(yī)組復(fù)發(fā)10 例，西醫(yī)組復(fù)發(fā)8 例，聯(lián)合組復(fù)發(fā)率6.67%（2/30）低于中醫(yī)組33.33%（10/30）、西醫(yī)組26.67%（8/30），χ2=6.686，P=0.035。

3 討論

MPP 是肺炎支原體引發(fā)的急性炎癥改變，肺炎支原體感染后，支原體黏附于呼吸道并釋放毒性物質(zhì)，由于患兒呼吸道抵抗及清除細(xì)菌能力較弱，使得呼吸道上皮細(xì)胞極大受損，最終引發(fā)慢性咳嗽[6]。孟魯司特可減弱白三烯活性，引起血管通透性下降，使得炎癥介質(zhì)釋放量與氣道黏液分泌量減少，利于減輕氣道黏膜水腫，緩解臨床癥狀，改善肺功能，但對(duì)于部分患兒來(lái)說(shuō)療效欠佳，可能在于該藥物不能徹底清除肺炎支原體[7]。

MPP 在中醫(yī)學(xué)中屬“喘嗽”“肺痰”“溫病”等范疇，小兒稚陰未長(zhǎng)、稚陽(yáng)未充，衛(wèi)外不固，痰、熱、風(fēng)等外邪易犯肺，以致肺陰虧損，肺氣不宣，氣逆而上，以致痰熱阻肺，引發(fā)咳嗽。因此，治療MPP 后咳嗽臨床主張以清熱宣肺、平喘化痰為原則。本研究所用清熱宣肺解毒湯組方包括大黃、連翹、石膏、荊芥、莪術(shù)、黃芩、苦杏仁、金銀花、甘草、前胡、金蕎麥及桑白皮，其中大黃具有清濕熱、瀉火、解毒之功效；金銀花與連翹均可清熱解毒；石膏可清熱瀉火；莪術(shù)可消積止痛、破氣行血；黃芩、金蕎麥及桑白皮可泄肺熱；苦杏仁、前胡可散風(fēng)清熱、降氣化痰、止咳平喘；甘草可調(diào)和諸藥，且具有清熱解毒、鎮(zhèn)咳平喘的功效；荊芥性微溫，具有散風(fēng)解表的功效，可制約前藥之寒涼。全方配伍合理，契合清熱宣肺、平喘化痰的治則。筆者在孟魯司特基礎(chǔ)上加用清熱宣肺解毒湯治療小兒MPP 后慢性咳嗽，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合組總有效率、肺功能指標(biāo)水平明顯較中醫(yī)組、西醫(yī)組高，說(shuō)明聯(lián)合用藥效果優(yōu)良，可能是因?yàn)槊萧斔咎?、清熱宣肺解毒湯發(fā)揮協(xié)同增效作用，能快速緩解臨床癥狀。

西醫(yī)指出，支原體感染可導(dǎo)致大量炎性因子產(chǎn)生，引發(fā)炎癥反應(yīng)，趨化因子表達(dá)異?？杉又匮装Y反應(yīng)[8]。CysLTs 與MCP-4 是趨化因子中常見(jiàn)的2種，其中前者可提高黏液分泌量，為氣道中纖毛的運(yùn)動(dòng)增加阻力，從而加劇咳嗽，后者可促進(jìn)Th2 細(xì)胞介導(dǎo)的免疫炎癥損傷[9-10]。本研究證實(shí)，清熱宣肺解毒湯聯(lián)合孟魯司特應(yīng)用于小兒MPP 后慢性咳嗽，可進(jìn)一步減少趨化因子釋放。研究結(jié)果顯示，孟魯司特發(fā)揮抑制CysLTs、MCP-4 的作用，首先，孟魯司特為CysLT1 受體拮抗劑，能一定程度拮抗CysLTs生物學(xué)功能，其次，孟魯司特通過(guò)阻止核因子-κB（NF-κB）活化，可減少促炎因子單核細(xì)胞趨化蛋白-1（MCP-1）產(chǎn)生，由于MCP-1、MCP-4 結(jié)構(gòu)相似，故孟魯司特可能在以上機(jī)制作用下抑制MCP-4合成與釋放[11]，且清熱宣肺解毒湯中黃芩、金銀花、苦杏仁、桑白皮等具有抑菌、抗炎功效，兩者聯(lián)合使用相較于單一應(yīng)用孟魯司特作用更明顯。

文獻(xiàn)報(bào)道顯示，感染肺炎支原體可減弱機(jī)體免疫功能，免疫系統(tǒng)紊亂又會(huì)加重MPP 病情，造成病情遷延難愈[12]。T 細(xì)胞是反映細(xì)胞免疫功能重要指標(biāo)，其中CD8+屬細(xì)胞毒T 細(xì)胞，與CD4+相互協(xié)調(diào)、相互制約，CD3+、CD4+屬輔助T 細(xì)胞，發(fā)揮提升免疫功能作用，兩者水平下降提示免疫功能減弱[13-15]。本研究結(jié)果顯示，聯(lián)合組治療后CD3+、CD8+、CD4+水平均優(yōu)于中醫(yī)組、西醫(yī)組，可見(jiàn)相較于單一應(yīng)用孟魯司特，中西醫(yī)聯(lián)用能更好改善患兒免疫功能。究其原因，清熱宣肺解毒湯通過(guò)宣肺化痰、清熱解毒，可促進(jìn)肺部血液流動(dòng)，利于肺部組織修復(fù)，增強(qiáng)機(jī)體非特異性和特異性免疫，進(jìn)而提升整體免疫功能。本研究中聯(lián)合組復(fù)發(fā)率明顯較中醫(yī)組、西醫(yī)組低，可見(jiàn)在孟魯司特基礎(chǔ)上加用清熱宣肺解毒湯能提升小兒MPP 后慢性咳嗽的遠(yuǎn)期效果，出現(xiàn)此種結(jié)果的原因可能在于免疫功能增強(qiáng)可有效提升患兒抗病能力。此外，3 組在治療過(guò)程中均無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng)出現(xiàn)，證實(shí)聯(lián)合用藥方案不增加不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)對(duì)其安全性予以肯定。

綜上，清熱宣肺解毒湯聯(lián)合孟魯司特治療小兒MPP 后慢性咳嗽療效顯著，能改善患兒肺功能，下調(diào)趨化因子表達(dá)量，增強(qiáng)免疫功能，減少?gòu)?fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，且安全性較高。