黃連湯加減治療消化性潰瘍的Meta分析

歐淑玲 李婧怡 吳艷華

[摘要]目的 系統(tǒng)評價黃連湯加減方治療消化性潰瘍的臨床效果。方法 計(jì)算機(jī)檢索中國知網(wǎng)（CNKI）、萬方數(shù)據(jù)庫、維普數(shù)據(jù)庫（VIP）、PubMed、the Cochrane Library、Web of Science、Embase數(shù)據(jù)庫有關(guān)黃連湯加減方治療消化性潰瘍的所有隨機(jī)對照試驗(yàn)（RCTs），檢索時限為建庫至2018年7月。全面收集及追溯納入研究的文獻(xiàn)，根據(jù)納入排除標(biāo)準(zhǔn)篩選文獻(xiàn)并提取相關(guān)數(shù)據(jù)，采用RevMan 5.3軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行Meta分析。結(jié)果 共納入5項(xiàng)RCTs，總計(jì)474例患者。Meta分析結(jié)果顯示，黃連湯加減方或聯(lián)合西藥治療消化性潰瘍的臨床效果優(yōu)于單純應(yīng)用西藥，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=3.43，95%CI（1.92，6.11），P<0.0001]。結(jié)論 黃連湯加減方能夠改善消化性潰瘍的臨床癥狀，但系統(tǒng)評價納入的所有研究方法學(xué)和報告質(zhì)量均較低，樣本量較少，因此黃連湯加減方治療消化性潰瘍的臨床效果仍需嚴(yán)格、多中心、大樣本的隨機(jī)雙盲對照試驗(yàn)加以驗(yàn)證。

[關(guān)鍵詞]黃連湯;消化性潰瘍;隨機(jī)對照試驗(yàn);Meta分析

[中圖分類號] R259.731 ? ? ? ? ?[文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A ? ? ? ? ?[文章編號] 1674-4721（2019）12（c）-0012-05

[Abstract] Objective To systematically evaluate the safety and efficacy of suplplemented Huanglian Decoction in the treatment of peptic ulcer. Methods All randomized controlled trials （RCTs） of Huanglian Decoction in the treatment of peptic ulcer were searched in CNKI， Wanfang Database， VIP， PubMed， the Cochrane Library， Web of Science and Embase Database. The retrieval time limit was from the establishment of the database to July 2018. According to the inclusion and exclusion criteria， the literature was screened and data was extracted and given methodlogical quality evaluation. The data was given a Meta-analysis by using RevMan 5.3 software. Results Totally 5 RCTs involving 474 patients were included in the study. The Meta-analysis results showed that the clinical effect of Huanglian Decoction combined with western medicine in the treatment of peptic ulcer was better than that of western medicine alone， and the difference was statistically significant （OR=3.43， 95%CI [1.92， 6.11]， P<0.0001）. Conclusion Suplplemented Huanglian Decoction could improve clinical symptoms of peptic ulcer. However， due to the low quality in methodology and reports as well as small sample size of included RCTs in this study， more randomized doubled-blind trials with a large sample size are still recquired to verify the efficiency of suplplemented Huanglian Decoction in the treatment of peptic ulcer.

[Key words] Huanglian Decoction; Peptic ulcer; Randomized controlled trials; Meta-analysis

消化性潰瘍是指在各種致病因子作用下，黏膜發(fā)生的炎性反應(yīng)及壞死性病變，是胃酸及胃蛋白酶對消化道黏膜自身消化所致的炎性潰瘍，病變可深達(dá)黏膜肌層，潰瘍可發(fā)生于食管、胃、十二指腸、胃-空腸吻合口周圍，以及含胃黏膜的Meckel憩室，其中以胃、十二指腸的潰瘍最為常見，故一般所謂的消化性潰瘍，是指胃和十二指腸潰瘍。臨床表現(xiàn)為起病緩慢，病程遷延難愈，上腹痛呈周期性發(fā)作，與緩解期相互交替，多在冬春和秋冬之交發(fā)病，伴噯氣、反酸、上腹部局限性壓痛，可伴神經(jīng)功能綜合征，是消化系統(tǒng)的一種常見多發(fā)性疾病[1-2]。

本病在祖國醫(yī)學(xué)上與“胃瘍”相類似，可歸屬于中醫(yī)學(xué)“胃脘痛”“反酸”“痞證”等范疇。究其源起，多責(zé)之外邪侵犯、飲食不節(jié)、情志內(nèi)傷、素體虛弱、后天失養(yǎng)等。外邪犯胃，阻滯氣機(jī)，胃氣不和，發(fā)為本病;《素問·痹論》：“飲食自倍，腸胃乃傷”，飲食不節(jié)，饑飽失常，脾胃自傷，運(yùn)化不力，食滯不化，停滯胃脘，胃失和降;或恣食用辛辣肥甘之品，嗜酒喜煙，濕熱內(nèi)生，中焦氣機(jī)受阻;或貪食生冷，中陽被傷，氣血運(yùn)行滯澀，皆不通則痛。惱怒憂思，緊張焦慮，肝失疏泄，木郁克土，橫逆犯胃，胃失和降，發(fā)為胃痛;氣郁久化熱，肝胃郁熱，郁熱耗傷脾胃陰津，胃失濡潤，致胃脘隱隱灼痛;氣郁日久，血脈澀滯，胃絡(luò)不通，瘀血內(nèi)停乃發(fā)胃脘刺痛。素體脾胃虛弱，稟賦不足，或勞倦內(nèi)傷，或久病遲遲不愈，殃及脾胃，或誤治失治，皆可損傷脾胃。脾胃虛弱，運(yùn)化無能;中陽不足，內(nèi)生虛寒，溫養(yǎng)失職;胃陰不足則失于濡養(yǎng)，皆不榮而痛。本病多因虛致病，初起在氣，久病入血。病變部位主要在胃脘，與肝脾關(guān)系密切不可分，病性總屬本虛標(biāo)實(shí)，脾胃虛弱是其發(fā)病基礎(chǔ)[3]。

黃連湯[4]出自張仲景《傷寒論·痞證》：“傷寒胸中有熱，胃中有邪氣，腹中痛，欲嘔吐者，黃連湯主之。”由黃連、干姜、桂枝、半夏、人參、炙甘草、大棗組成，主治上熱下寒欲嘔吐之證。方中黃連苦寒，以清上熱;干姜辛熱，以溫脾寒;桂枝辛溫，通陽散寒，交通上下寒熱陰陽;半夏降逆和胃，以止嘔吐;人參、炙甘草、大棗益胃健脾和中?，F(xiàn)代常應(yīng)用于慢性胃炎、急性胃腸炎、胃及十二指腸潰瘍、膽管感染、復(fù)發(fā)性口腔潰瘍、痢疾、腸炎等屬于上熱下寒、寒熱錯雜者?，F(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)黃連湯中的黃連具抗炎、抗?jié)儭⒈Ｗo(hù)胃黏膜、抗幽門螺桿菌、雙向調(diào)節(jié)胃腸運(yùn)動等作用[5-6]。秦彩玲等[7]的研究顯示，黃連湯對乙醇、鹽酸及阿司匹林誘發(fā)的大鼠胃黏膜損傷具有保護(hù)作用。尚熾昌等[8-10]的研究顯示，加味黃連湯（黃連、黃芩、桂枝、干姜、半夏、黨參、柴胡、三棱、大棗、炙甘草）可顯著提高胃黏膜前列腺素E2在胃黏膜中的含量，從而降低病理組織學(xué)壞死、損傷的程度。

消化性潰瘍的治療一直廣受國內(nèi)外學(xué)者及醫(yī)師關(guān)注，中西醫(yī)治療方法各有所長。目前已有臨床試驗(yàn)證明黃連湯治療消化性潰瘍有一定的臨床效果[7]，但是仍缺乏系統(tǒng)的評價。本研究搜集關(guān)于黃連湯治療消化性潰瘍的隨機(jī)對照試驗(yàn)（RCTs）進(jìn)行Meta分析，旨在為黃連湯及其加減方治療消化性潰瘍的臨床效果與安全性提供循證醫(yī)學(xué)依據(jù)，現(xiàn)報道如下。

1資料與方法

1.1納入標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1研究類型 ?運(yùn)用黃連湯或黃連湯加減方治療消化性潰瘍所有的RCTs或半RCTs。

1.1.2研究對象 ?被確診為消化性潰瘍的的所有患者，年齡在18～75歲，不限性別、職業(yè)、地域、文化、種族，除外妊娠期及產(chǎn)褥期婦女。

1.1.3干預(yù)措施 ?試驗(yàn)組采用黃連湯或其基本方加減的治療方案或在此基礎(chǔ)上聯(lián)合西藥的治療方案，對照組單純采用西藥治療方案。

1.1.4結(jié)局指標(biāo) ?療效判定標(biāo)準(zhǔn)（參考《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》），①臨床治愈：療程結(jié)束后，癥狀、體征消失或基本消失，或胃鏡示潰瘍及周圍炎癥基本消失;②顯效：療程結(jié)束后，癥狀、體征明顯改善，或胃鏡示潰瘍消失，仍有炎癥;③有效：療程結(jié)束后，癥狀、體征改善，或胃鏡示潰瘍面縮小≥50%;④無效：療程結(jié)束后，癥狀、體征無改善，或胃鏡示潰瘍面縮小<50%[11]。

1.2排除標(biāo)準(zhǔn)

①動物實(shí)驗(yàn)、文獻(xiàn)綜述、經(jīng)驗(yàn)總結(jié)類文獻(xiàn);②患有其他嚴(yán)重基礎(chǔ)疾病的患者，例如臟器衰竭、惡性傳染病;③重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn);④資料數(shù)據(jù)欠完整的文獻(xiàn)。

1.3檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索中國知網(wǎng)（CNKI）、萬方數(shù)據(jù)庫、維普數(shù)據(jù)庫（VIP）、PubMed、the Cochrane Library、Web of Science、Embase數(shù)據(jù)庫。檢索時限為各數(shù)據(jù)庫建庫至2018年7月，并追溯納入研究的參考文獻(xiàn)。中文檢索詞為“黃連湯”“消化性潰瘍”“胃潰瘍”“十二指腸潰瘍”“胃脘痛”“胃痛”“腹痛”“胃瘍”“反酸”。英文檢索詞包括“Huanglian Decoction”“Huanglian Tang”“Peptic ulcer”“Stomach ulcer”“Gastric ulcer”“Duodenal ulcer”，以上檢索詞用布爾邏輯運(yùn)算符and或or連接起來。

1.4數(shù)據(jù)提取

根據(jù)納入及排除標(biāo)準(zhǔn)篩選納入文獻(xiàn)，所納入的文獻(xiàn)提取資料涵括：作者姓名、文獻(xiàn)發(fā)表時間、隨機(jī)分配方法、盲法運(yùn)用、干預(yù)措施、試驗(yàn)組及對照組病例數(shù)和有效率、療效標(biāo)準(zhǔn)、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法、結(jié)論等。

1.5文獻(xiàn)質(zhì)量評價

為考察納入研究的真實(shí)性與科學(xué)性，采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)的風(fēng)險偏倚評估工具評價納入研究的方法學(xué)質(zhì)量。

1.6統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用RevMan 5.3軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，所納入的文獻(xiàn)數(shù)據(jù)類型為二分類變量，使用比值比（OR）作為療效指標(biāo)分析的統(tǒng)計(jì)量，并統(tǒng)計(jì)出95%可信區(qū)間（CI）;試驗(yàn)結(jié)果的異質(zhì)性檢驗(yàn)采用χ2檢驗(yàn)和I2檢驗(yàn)，當(dāng)異質(zhì)性結(jié)果（P>0.05，I2<50%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行療效合并分析，當(dāng)異質(zhì)性結(jié)果（P≤0.05，I2≥50%），則采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行療效合并分析。

2結(jié)果

2.1檢索結(jié)果

數(shù)據(jù)庫初檢出186篇文獻(xiàn)：CNKI（n=26），VIP（n=47），萬方（n=113），PubMed、the Cochrane Library、Web of Science、Embase（n=0），排除各數(shù)據(jù)庫有重復(fù)的文獻(xiàn)168篇，剩余18篇，經(jīng)過閱讀題目和摘要，排除與本研究不相關(guān)的文獻(xiàn)5篇，剩余13篇，閱讀剩下的13篇文章全文，排除不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)8篇（個人經(jīng)驗(yàn)5篇，非RCTs 2篇，無法提取數(shù)據(jù)的文獻(xiàn)1篇），最終有5篇文獻(xiàn)納入本次研究。

2.2納入研究的基本特征及文獻(xiàn)質(zhì)量評價

共納入5項(xiàng)研究[11-15]，總計(jì)474例患者，納入研究的基本特征見表1。采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)的風(fēng)險偏倚評估工具對納入研究進(jìn)行偏倚風(fēng)險評價，具體見表2。

2.3兩組患者臨床療效比較的Meta分析

共有5項(xiàng)RCTs[11-15]報道了臨床療效，總計(jì)474例患者，其中試驗(yàn)組240例，對照組234例。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示，各研究間不存在異質(zhì)性（P=0.68，I2=0%），可采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者的臨床療效優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=3.43，95%CI（1.92，6.11），P<0.0001]（圖1），提示與常規(guī)西醫(yī)治療相比較，黃連湯治療消化性潰瘍的臨床效果更好。

3討論

消化性潰瘍的發(fā)病主要與胃十二指腸黏膜的損害因素及黏膜自身防御-修復(fù)系統(tǒng)之間失衡有關(guān)。其中，胃酸及胃蛋白酶、幽門螺桿菌（Hp）感染、廣泛應(yīng)用非甾體抗炎藥（NSAID）及阿司匹林是消化性潰瘍發(fā)病的最常見病因，發(fā)病基礎(chǔ)為胃及十二指腸黏膜屏障受損[16]。周期性、節(jié)律性的中上腹痛，反酸是消化性潰瘍病的典型癥狀，還可伴有噯氣、燒心、上腹飽脹、惡心、嘔吐、食欲缺乏等癥狀。消化性潰瘍是上消化道出血的常見病因，當(dāng)潰瘍病灶向深部發(fā)展穿透漿膜層可并發(fā)穿孔，引起急性腹膜炎，若不早期診斷及治療，有1%～5%的胃潰瘍可發(fā)展為胃癌[17-18]。藥物治療上，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)常以根除Hp、抑制胃酸分泌、保護(hù)胃黏膜治療為主。然而臨床上由于抗Hp對胃腸道的刺激較大，許多患者常無法堅(jiān)持治療。質(zhì)子泵抑制劑（proton pump inhibitor，PPI）是把雙刃劍，短期應(yīng)用有較好的耐受性，相關(guān)研究顯示[19]，長期服用可影響維生素、礦物質(zhì)代謝，從而導(dǎo)致缺鐵性貧血和維生素B12缺乏，增加骨折風(fēng)險，PPI還可增加細(xì)菌感染的風(fēng)險，由于長期抑酸治療可導(dǎo)致患者發(fā)生高胃泌素血癥，可能會誘發(fā)胃腸類癌、萎縮性胃炎、結(jié)腸癌、Barrett食管等消化道良惡性腫瘤及癌前疾病。此外，PPI[20-21]與骨骼肌、心肌不良反應(yīng)有明確的因果關(guān)系，與氯吡格雷聯(lián)用可導(dǎo)致心血管事件的發(fā)生。中醫(yī)藥治療消化性潰瘍的不良反應(yīng)小，復(fù)發(fā)率低，已成為治療消化性潰瘍的重要手段。

消化性潰瘍是全球性的常見多發(fā)病，不同國家、不同地區(qū)，其患病率不一，有研究報道，消化性潰瘍的終生患病率為5%～10%，年發(fā)病率為0.1%～3.0%[22]。消化性潰瘍可發(fā)生于任何年齡，但以青壯年多見，且好發(fā)于男性。本病歸屬于中醫(yī)學(xué)“胃脘痛”“反酸”“痞證”等范疇，究其源起，《素問·舉痛論篇》曰：“寒氣客于腸胃，厥逆上出，故痛而嘔也”，宋·陳言《三因極一病證方論·九痛緒論》載：“夫心痛者……以其痛在中脘，故總而言之曰心痛，其實(shí)非心痛也……若十二經(jīng)絡(luò)外感六淫，則其閉塞，郁于中焦，氣與邪爭，發(fā)為疼痛，屬外所因;若五臟內(nèi)動，淚以七情，則其氣痞結(jié)，聚于中，氣與血搏，發(fā)為疼痛，屬內(nèi)所因;飲食勞逸，觸件非類，使臟氣不平，痞隔于中，食飲遁痊，變亂腸胃，發(fā)為疼痛，屬不內(nèi)外因?！币虼?，胃瘍多責(zé)之感受外邪、飲食不節(jié)、情志內(nèi)傷、素體虛弱、后天失養(yǎng)等。后世大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為脾胃氣虛是其發(fā)病的內(nèi)在因素?！饵S帝內(nèi)經(jīng)》載“正氣存內(nèi)，邪不可干;邪之所湊，其氣必虛”。趙健樵[14]認(rèn)為脾胃之患多因臟腑功能虛衰，每因飲食、情志、勞倦、寒濕等更傷脾胃，或因脾胃氣虛運(yùn)化無能，以致飲食積滯、濕濁困脾、郁而化熱，形成本虛標(biāo)實(shí)、寒熱錯雜、上熱下寒者居多。外邪入侵，邪正相爭化熱，邪熱內(nèi)陷，或誤下傷及中陽，陽氣受損，產(chǎn)生虛和寒，上熱下寒，胃熱腸寒，互結(jié)中焦，阻滯氣機(jī)，邪熱在上，迫使胃氣上逆，故欲嘔吐、噯氣、反酸;寒邪在下，脾氣受傷，寒凝氣滯，故脘腹作痛、心下痞滿等。此即《傷寒論》：“傷寒，胸中有熱，胃中有邪氣，腹中痛”，“胸中有熱”即胃熱，“胃中有邪氣”即脾寒，臨床中凡以寒熱上下阻隔、升降失常為核心的病癥，可以黃連湯為基礎(chǔ)方論治。本方可調(diào)和寒熱，理氣止痛。又《注解傷寒論》云：“此傷寒邪氣傳里，而為下寒上熱也。胃中有邪氣，使陰陽不交，陰不得升而獨(dú)治于下，為下寒腹中痛;陽不得降而獨(dú)治于上，為胸中熱，欲嘔吐。與黃連湯，升降陰陽之氣……上熱者，泄之以苦，黃連之苦以降陽;下寒者，散之以辛，桂、姜、半夏之辛以升陰;脾欲緩，急食甘以緩之，人參、甘草、大棗之甘以益胃”[23]。方中黃連苦寒，以清上熱;干姜辛熱，以溫脾寒;半夏降逆和胃，消痞止嘔;桂枝辛溫，通陽散寒，交通上下寒熱陰陽;人參、炙甘草、大棗益胃健脾和中，以復(fù)中焦生姜之職。諸藥共奏寒熱并調(diào)，辛開苦降，和胃制酸，理氣止痛之功。

本研究共納入5項(xiàng)RCTs[11-15]，總計(jì)474例患者。研究通過定量分析，提示黃連湯加減方或聯(lián)合西藥與單純應(yīng)用西藥治療消化性潰瘍相比具有一定的優(yōu)勢，可有效改善消化性潰瘍患者的臨床癥狀。

Cochrane風(fēng)險評估結(jié)果顯示，本系統(tǒng)評價所納入的研究總體屬于中等低質(zhì)量文獻(xiàn)，概括而言，本研究具有以下局限性：①納入研究的樣本量較小，檢驗(yàn)效能低下;②納入研究的方法學(xué)質(zhì)量總體較差，納入的5項(xiàng)研究均提及隨機(jī)分配，然而僅有2項(xiàng)研究采用“隨機(jī)數(shù)字表法”，余下3篇均未詳細(xì)描述隨機(jī)方法;所有研究均未說明是否實(shí)施盲法;所有研究均未說明是否采用分配隱藏;③試驗(yàn)設(shè)計(jì)不夠規(guī)范嚴(yán)謹(jǐn)，納入的5項(xiàng)研究中有1項(xiàng)研究無明確的診斷標(biāo)準(zhǔn)，導(dǎo)致部分研究屬于高風(fēng)險低質(zhì)量研究;④納入的5項(xiàng)研究均未提及不良反應(yīng)，降低了本系統(tǒng)評價的科學(xué)性及可靠性;⑤納入文獻(xiàn)的數(shù)量較少，不宜作漏斗圖分析，不排除存在發(fā)表偏倚。

綜上所述，黃連湯加減方或聯(lián)合西藥治療消化性潰瘍與單純應(yīng)用西藥相比，能夠更好地改善患者的臨床癥狀。但是所納入的研究方法學(xué)質(zhì)量評價偏低，樣本量較小，試驗(yàn)設(shè)計(jì)不夠規(guī)范和嚴(yán)謹(jǐn)，因此未來在進(jìn)行臨床試驗(yàn)研究時，研究者應(yīng)恪守RCTs的基本原則，落實(shí)科學(xué)的隨機(jī)方法、盲法實(shí)施及分配隱藏設(shè)計(jì)，貫徹統(tǒng)一、嚴(yán)謹(jǐn)?shù)募{入排除標(biāo)準(zhǔn)及療效評價標(biāo)準(zhǔn)，盡可能增大樣本量，以提高臨床試驗(yàn)研究的科學(xué)性與可信度，為循證醫(yī)學(xué)提供可靠的依據(jù)。

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（收稿日期：2019-10-23 ?本文編輯：閆 ?佩）