在NERD人群中使用高劑量雙聯(lián)療法根除幽門螺桿菌的臨床研究

王秀紅，陳輝杰，鄭亞本，吳惠貞，莊婉糖，吳曉銳

福建省漳州市第三醫(yī)院消化內(nèi)科，福建漳州 363000

幽門螺桿菌感染（helicobacter pylori, Hp）是一個(gè)全球性的公共衛(wèi)生問題，目前我國(guó)幽門螺桿菌感染率為50%[1]。世界衛(wèi)生組織早在1994年就將Hp定為胃癌的Ⅰ類致癌原。幽門螺桿菌感染既會(huì)引起消化系統(tǒng)疾病，也會(huì)引起呼吸、血液等系統(tǒng)疾病，根除幽門螺桿菌既能治療慢性胃炎活動(dòng)期，還可減少消化性潰瘍的復(fù)發(fā)，預(yù)防胃癌，還可以對(duì)許多疾病有明顯獲益[2-3]。近年來，應(yīng)用高劑量雙聯(lián)療法（high dose dual therapy, HDDT）治療Hp感染逐漸被大家認(rèn)可，與鉍劑四聯(lián)療法比較，其Hp根除率、治療依從性相當(dāng)，但其不良反應(yīng)更少、安全性更高[4-5]。本次研究便利選取2020年9月—2021年9月福建省漳州市第三醫(yī)院139例合并Hp感染的非糜爛性胃食管反流?。╪on-erosive gastroesophageal reflux disease, NERD）患者為研究對(duì)象，分析在NERD人群中應(yīng)用高劑量雙聯(lián)療法抗Hp治療的臨床療效、不良反應(yīng)及安全性?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

便利選取本院就診的139例合并Hp感染的NERD患者為研究對(duì)象，采用隨機(jī)數(shù)表法分為A組和B組。A組67例，其中男36例，女31例；年齡18～70歲，平均（48.2±11.5）歲。B組72例，其中男38例，女34例；年齡19～70歲，平均（47.5±12.3）歲。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。具有可比性。本研究通過醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，入選者均簽署知情同意書。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

有反酸、燒心、胸痛、口苦等典型癥狀表現(xiàn)至少3個(gè)月；胃鏡下食管無充血、糜爛或潰瘍形成；中文版反流性疾病問卷（Reffux Diagnostic Questionnaire,RDQ），癥狀積分＞12分。

1.3 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：13-C尿素呼氣試驗(yàn)或14-尿素呼氣試驗(yàn)陽性的NERD患者。

排除標(biāo)準(zhǔn)：年齡小于18歲或大于75歲的患者；妊娠或哺乳期患者；惡性腫瘤、嚴(yán)重的伴隨疾病患者；上消化道手術(shù)史患者；本研究藥物過敏患者；既往抗Hp治療患者；4周內(nèi)服用PPI或抗生素患者。

1.4 方法

入選的所有患者先使用艾司奧美拉唑鎂腸溶片（國(guó)藥準(zhǔn)字H20046380；規(guī)格：40 mg）40 mg qd，鋁碳酸鎂咀嚼片（國(guó)藥準(zhǔn)字H20073872；規(guī)格：0.5 g）1.0 g tid，枸櫞酸莫沙必利片（國(guó)藥準(zhǔn)字H19990317；規(guī)格：5 mg）5 mg tid，按照該方案治療1周，緩解患者胃食管反流癥狀。其后，根據(jù)隨機(jī)數(shù)表法分為A組和B組。A組：艾司奧美拉唑鎂腸溶片20 mg qid+阿莫西林膠囊（國(guó)藥準(zhǔn)字H20123014；規(guī)格：0.25 g）0.75 g qid，療程14 d。B組：艾司奧美拉唑鎂腸溶片20 mg bid+枸櫞酸鉍鉀顆粒（國(guó)藥準(zhǔn)字H10900086；規(guī)格：1.0 g/袋，含鉍110 mg）220 mg bid+阿莫西林膠囊1.0 g bid+克拉霉素片（國(guó)藥準(zhǔn)字H20033044；規(guī)格：0.25 g）0.5 g bid，療程14 d。治療期間，為提高患者的依從性，使用電話或提醒卡片促查患者按時(shí)服藥。

1.5 觀察指標(biāo)

對(duì)比兩組幽門螺桿菌根除率。隨訪所有患者，及時(shí)登記患者不良反應(yīng)的發(fā)生情況，包括口苦、味覺改變、惡心、納差、腹瀉、腹痛、失眠。兩組患者在治療結(jié)束后1個(gè)月后復(fù)查C14呼氣試驗(yàn)，采用液閃法，結(jié)果＜100 dpm為陰性，視為Hp成功根除；＞100 dpm為陽性，判斷為根除失敗。

1.6 統(tǒng)計(jì)方法

采用SPSS 21.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件處理數(shù)據(jù)，計(jì)數(shù)資料以例（n）及率表示，行χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療結(jié)果比較

在139例患者中，共有7例患者未完成治療方案，A組3例未完成、B組4例未完成。其中，A組2例失訪，1例因腹瀉退出；B組1例失訪，1例因胸悶退出，1例因腹瀉退出，1例因腹痛退出。

2.2 兩組患者幽門螺桿菌根除率比較

A組58例成功根除Hp，B組63例成功根除Hp。兩組ITT和PP根除率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。

表1 兩組患者幽門螺桿菌根除率比較

2.3 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較

A組不良反應(yīng)發(fā)生率低于B組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。所有患者的不良反應(yīng)，在停藥后，臨床癥狀明顯緩解，未發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)。

3 討論

在我國(guó)，NERD是消化內(nèi)科門診的常見多發(fā)疾病。在我們的臨床工作中，常常會(huì)遇到NERD合并Hp感染，在治療NRED的同時(shí)，是否也要根除Hp。目前有些學(xué)者認(rèn)為，Hp可緩解胃食管反流的病情[6-7]，但多數(shù)學(xué)者認(rèn)為，根除Hp與胃食管反流病的發(fā)生發(fā)展無明顯聯(lián)系，鑒于Hp的危害，Hp的篩查和根除決定應(yīng)獨(dú)立于胃食管反流病[8-9]，任念念等[10]認(rèn)為Hp抑制胃酸分泌的量難以達(dá)到防止食管損傷的程度，雖然Hp在一定程度上對(duì)胃食管反流病的病程發(fā)展起保護(hù)作用，但鑒于Hp感染損傷消化道黏膜且導(dǎo)致相關(guān)疾病的事實(shí)，根除治療確實(shí)是有好處的。針對(duì)于NERD合并Hp感染患者，在沒有特殊禁忌證的情況，還是主張患者積極根除Hp治療。

鉍劑四聯(lián)療法是國(guó)內(nèi)共識(shí)報(bào)告[11]推薦的根除Hp的標(biāo)準(zhǔn)方案，其優(yōu)點(diǎn)在于根除率比較高，其缺點(diǎn)如下：容易導(dǎo)致抗生素耐藥；藥物不良反應(yīng)多，包括抗生素不良反應(yīng)和鉍劑不良反應(yīng)，這些不良反應(yīng)可能與NERD臨床癥狀重疊，在根除幽門螺桿菌過程中，引起NERD患者依從性變差，從而導(dǎo)致根除失敗或根除過程痛苦。

HDDT包含質(zhì)子泵抑制劑和阿莫西林。阿莫西林是根除Hp的首選抗生素，其殺菌作用良好、且耐藥率低，口服后能迅速被人體吸收到血漿，6～8 h后排泄[12]；PPIs主要在肝臟經(jīng)CYP2C19代謝，高劑量的PPIs或者增加PPIs的給藥頻率，可提高胃內(nèi)pH值，使其維持在中性狀態(tài)[13]。綜合上述兩種藥物的臨床特性，目前國(guó)內(nèi)外臨床研究，多以阿莫西林≥2.0 g/d，阿莫西林或PPIs給藥3～4次/d，持續(xù)14 d為HDDT用藥標(biāo)準(zhǔn)。

HDDT臨床優(yōu)點(diǎn)如下：在幽門螺桿菌根除率方面，與鉍劑四聯(lián)療法相當(dāng)；目前大量臨床研究，均支持上述觀點(diǎn)[14]。殷民月等[7]對(duì)2017—2020年高劑量雙聯(lián)療法和四聯(lián)療法在中國(guó)治療幽門螺桿菌感染的療效進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)和薈萃分析，結(jié)論顯示HDDT組和鉍劑四聯(lián)療法組對(duì)Hp的根除率療效相近（P＞0.05），但HDDT組比鉍劑四聯(lián)療法更安全（P＜0.05）。結(jié)合本文研究，兩組ITT和PP根除率對(duì)比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），高劑量雙聯(lián)療法與鉍劑四聯(lián)療法，幽門螺桿菌根除率相近（P＞0.05）。在不良反應(yīng)率方面，HDDT明顯優(yōu)于鉍劑四聯(lián)療法（P＜0.05）。本文研究表明，HDDT組不良反應(yīng)發(fā)生率為3.1%，低于鉍劑四聯(lián)療法組的14.7%（P＜0.05）。蘇海水[15]在其研究中指出，HDDT組藥物不良反應(yīng)發(fā)生率為4.29%與本次研究結(jié)果高度一致。

本研究存在以下不足之處：①本研究樣本量不多；②研究對(duì)象年齡波動(dòng)于18～75歲，18歲以下及75歲以上的人群需進(jìn)一步研究；③所有患者未行24 h食管PH監(jiān)測(cè)，未完全明確食管是否存在過度酸、堿反流，以后的研究要進(jìn)一步改進(jìn)；④所有患者在抗Hp治療前，未行幽門螺桿菌培養(yǎng)及藥敏試驗(yàn)，后期研究可考慮在藥敏試驗(yàn)指導(dǎo)下進(jìn)行；⑤本研究?jī)H在本院開展，可能存在一定的偏倚，下一步需要大樣本、多中心的臨床研究來驗(yàn)證。

綜上所述，HDDT比鉍劑四聯(lián)療法，根除Hp的療效相當(dāng)，但本文的研究對(duì)象為合并Hp感染NERD人群，這些患者本身就有反酸、燒心、胸痛、口苦、惡心等癥狀，鉍劑四聯(lián)療法的藥物不良反應(yīng)可增強(qiáng)上述人群的臨床不適，引起依從性變差，導(dǎo)致根除方案不能順利進(jìn)行；HDDT臨床不良反應(yīng)明顯減少，可能更適用于合并Hp感染NERD人群。