川崎病患兒血漿轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子水平與冠狀動(dòng)脈病變的相關(guān)性研究

鄒瑞瑛 張旭 王瑾 范婉鈺 郭俊秀 滕懿群

[摘要]?目的?觀察川崎?。↘awasaki?disease，KD）患兒血漿轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β（transforming?growth?factor-β，TGF-β）和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular?endothelial?growth?factor，VEGF）水平，并探討其與冠狀動(dòng)脈病變（coronary?arterial?lesion，CAL）的相關(guān)性。方法?選取2020年10月至2022年6月在嘉興市第二醫(yī)院兒科住院的KD患兒105例，根據(jù)心臟彩超檢查結(jié)果分為CAL組（20例）與無(wú)CAL組（85例），同時(shí)選取30例健康體檢的兒童為對(duì)照組。采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（enzyme?linked?immunosorbent?assay，ELISA）檢測(cè)各組血漿TGF-β、VEGF、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體1（vascular?endothelial?growth?factor?receptor-1，VEGFR1）水平，繪制受試者操作特征（receiver?operating?characteristic，ROC）曲線(xiàn)，比較TGF-β、VEGF單獨(dú)和聯(lián)合檢測(cè)在KD并發(fā)CAL預(yù)測(cè)上的差異。結(jié)果?KD患兒靜脈注射丙種球蛋白（intravenous?immunoglobulin，IVIG）治療前血漿TGF-β、VEGF和VEGFR1水平明顯高于IVIG治療后（均P<0.05）和對(duì)照組（均P<0.05）；IVIG治療后血漿TGF-β、VEGF和VEGFR1高于對(duì)照組（均P<0.05）；CAL組TGF-β和VEGF水平明顯高于無(wú)CAL組（均P<0.05）；CAL組和無(wú)CAL組的VEGFR1差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。Spearman直線(xiàn)相關(guān)分析結(jié)果顯示，TGF-β與白細(xì)胞、C反應(yīng)蛋白和紅細(xì)胞沉降率呈正相關(guān)（均P<0.05）；VEGF與白細(xì)胞、紅細(xì)胞沉降率和TGF-β呈正相關(guān)（均P<0.05），與白蛋白呈負(fù)相關(guān)（P<0.05）。ROC曲線(xiàn)分析顯示TGF-β和VEGF聯(lián)合檢測(cè)預(yù)測(cè)KD并發(fā)CAL的曲線(xiàn)下面積（area?under?the?curve，AUC）為0.727，高于TGF-β和VEGF單獨(dú)檢測(cè)（均P<0.05）。結(jié)論?KD患兒TGF-β和VEGF水平均升高，與并發(fā)CAL密切相關(guān)，TGF-β和VEGF聯(lián)合檢測(cè)對(duì)KD并發(fā)CAL的預(yù)測(cè)具有重要的臨床意義。

[關(guān)鍵詞]?川崎??；轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β；內(nèi)皮生長(zhǎng)因子；冠狀動(dòng)脈病變

[中圖分類(lèi)號(hào)]?R725.4??????[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]?A??????[DOI]?10.3969/j.issn.1673-9701.2023.24.002

Changes?in?the?level?of?plasma?transforming?growth?factor-β?and?vascular?endothelial?growth?factor?in?Kawasaki?disease?children?and?the?association?with?coronary?arterial?lesion

ZOU?Ruiying1，?ZHANG?Xu2，?WANG?Jin1，?FAN?Wanyu1，?GUO?Junxiu3，?TENG?Yiqun2

1.Zhejiang?Chinese?Medical?University，?Hangzhou?310053，?Zhejiang，?China;?2.Department?of?Pediatrics，?the?Second?Hospital?of?Jiaxing?（the?Second?Affiliated?Hospital?of?Jiaxing?University），?Jiaxing?314000，?Zhejiang，?China;?3.Graduate?School，?Bengbu?Medical?College，?Bengbu?233030，?Anhui，?China

[Abstract]?Objective?To?observe?plasma?transforming?growth?factor-β?（TGF-β）?and?vascular?endothelial?growth?factor?（VEGF）?levels?in?Kawasaki?disease?（KD）?children?and?to?explore?the?association?with?coronary?arterial?lesion?（CAL）.?Methods?A?total?of?105?children?with?KD?in?Department?of?Pediatrics，?the?Second?Hospital?of?Jiaxing?were?recruited?in?the?present?study?from?October?2020?to?June?2022.?According?to?the?results?of?the?echocardiogram?examination，?these?KD?children?were?divided?into?two?groups，?CAL?group?（n=20）?and?non-CAL?group?（n=85）.?At?the?same?time，?30?healthy?children?were?selected?as?the?control?group.?Enzyme?linked?immunosorbent?assay?（ELISA）?was?used?to?detected?the?plasma?levels?of?TGF-β，?VEGF?and?vascular?endothelial?growth?factor?receptor-1?（VEGFR1）?in?KD?children?and?healthy?children.?The?receiver?operating?characteristic?（ROC）?curve?was?used?to?compare?the?difference?in?prediction?of?CAL?between?individual?and?combined?detection?of?TGF-β，?VEGF.?Results?Compared?with?healthy?controls，?the?plasma?levels?of?TGF-β，?VEGF?and?VEGFR1?were?significantly?increased?in?KD?children?before?intravenous?immunoglobulin?（IVIG）?treatment?（all?P<0.05），?and?all?the?items?decreased?after?IVIG?treatment?（all?P<0.05）.?However，?in?KD?children?after?IVIG?treatment，?levels?of?TGF-β，?VEGF?and?VEGFR1?were?significantly?higher?than?those?in?healthy?controls?（all?P<0.05）.?Compared?with?the?non-CAL?group，?the?levels?of?TGF-β?and?VEGF?were?significantly?higher?in?the?CAL?group?（all?P<0.05）.?There?was?no?significant?difference?in?the?level?of?VEGFR1?between?two?groups?（P>0.05）.?Spearman?correlation?analysis?showed?the?level?of?TGF-β?was?positively?correlated?with?white?blood?cell?count，?C-reactive?protein?and?erythrocyte?sedimentation?rate?（all?P<0.05）.?The?level?of?VEGF?was?positively?correlated?with?white?blood?cell?count，?erythrocyte?sedimentation?rate?and?TGF-β?（all?P<0.05），?negtively?correlated?with?albumin?（P<0.05）.?The?ROC?curve?result?showed?that?area?under?the?curve?（AUC）?of?combined?detection?of?TGF-β，?VEGF?in?prediction?of?CAL?were?0.727，?which?was?higher?than?individual?detection?of?TGF-β，?VEGF?（all?P<0.05）.?Conclusion?The?plasma?levels?of?TGF-β?and?VEGF?increased?in?KD?children?and?closely?related?to?occurrence?of?CAL，?clinical?application?of?combined?detection?of?TGF-β?and?VEGF?has?important?clinical?significances?for?prediction?of?CAL?in?KD?children.

[Key?words]?Kawasaki?disease;?Transforming?growth?factor-β;?Vascular?endothelial?growth?factor;?Coronary?arterial?lesion

川崎病（Kawasaki?disease，KD）是兒童時(shí)期最常見(jiàn)的全身自限性中小動(dòng)脈血管炎，以冠狀動(dòng)脈受累最常見(jiàn)[1]。靜脈注射丙種球蛋白（intravenous?immunoglobulin，IVIG）治療可有效降低并發(fā)冠狀動(dòng)脈病變（coronary?arterial?lesion，CAL）的概率，但每年仍有大量患兒因沒(méi)有及時(shí)應(yīng)用IVIG而并發(fā)巨大冠狀動(dòng)脈瘤，導(dǎo)致心肌梗死等嚴(yán)重的缺血性心臟病，嚴(yán)重威脅兒童身心健康。近年來(lái)，隨著KD發(fā)病率的逐年增高，早期預(yù)測(cè)并發(fā)CAL的風(fēng)險(xiǎn)已成為研究熱點(diǎn)。轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β（transforming?growth?factor-β，TGF-β）是一種調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖、生長(zhǎng)和分化的細(xì)胞因子，具有調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)和促進(jìn)血管生成的作用[2-4]。血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular?endothelial?growth?factor，VEGF）是一種高度特異性的促血管內(nèi)皮細(xì)胞有絲分裂的細(xì)胞因子，與其受體血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體1（vascular?endothelial?growth?factor?receptor-1，VEGFR1）結(jié)合后可誘導(dǎo)血管生成[5]。本研究分析KD患兒血漿TGF-β、VEGF和VEGFR1的水平，并探討其與并發(fā)CAL的相關(guān)性，旨在為KD并發(fā)CAL的預(yù)測(cè)提供新線(xiàn)索。

1??資料與方法

1.1??一般資料

選取2020年10月至2022年6月在嘉興市第二醫(yī)院兒科住院的KD患兒105例為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合日本循環(huán)協(xié)會(huì)的KD診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]；②住院期間均接受大劑量IVIG和口服阿司匹林治療，應(yīng)用IVIG前進(jìn)行心臟彩超檢查，并于IVIG治療后4周內(nèi)進(jìn)行至少2次心臟超聲評(píng)估冠狀動(dòng)脈的變化。排除標(biāo)準(zhǔn)：①入院前已應(yīng)用過(guò)IVIG的患兒；②住院期間未應(yīng)用IVIG治療的患兒；③臨床資料不全者。參照冠狀動(dòng)脈病變的診斷和分型標(biāo)準(zhǔn)，根據(jù)心臟彩超檢查結(jié)果將KD患兒分為CAL組與無(wú)CAL組[6]。另選取同期進(jìn)行常規(guī)體檢的健康兒童30例為對(duì)照組。本研究經(jīng)嘉興市第二醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批（倫理審批號(hào)：JXEY-2020JX022），患兒家屬均知情同意。

1.2??方法

①收集KD患兒的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)：白細(xì)胞計(jì)數(shù)、C反應(yīng)蛋白、紅細(xì)胞沉降率和白蛋白。實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)均為KD患兒IVIG治療前采集靜脈血，嘉興市第二醫(yī)院檢驗(yàn)科檢測(cè)獲得。②酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（enzyme?linked?immunosorbent?assay，ELISA）：分別采集健康兒童和KD患兒2個(gè)時(shí)間點(diǎn)（第1個(gè)時(shí)間點(diǎn)是在IVIG治療前；第2個(gè)時(shí)間點(diǎn)是IVIG治療后且體溫正常3d）的靜脈血5ml置于抗凝管中，分離血漿，測(cè)定血漿TGF-β、VEGF和VEGFR1水平。操作步驟嚴(yán)格按照試劑盒（上海酶聯(lián)生物科技有限公司）說(shuō)明書(shū)進(jìn)行。

1.3??統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS?25.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行處理分析，所有計(jì)量資料經(jīng)正態(tài)性檢驗(yàn)均非正態(tài)分布，故計(jì)量資料用中位數(shù)（四分位數(shù)間距）[M（Q1，Q3）]表示，多組間比較采用Kruskal-Wallis?H檢驗(yàn)，兩組間比較采用Mann-Whitney?U檢驗(yàn)，配對(duì)比較采用配對(duì)Wilcoxon符號(hào)秩和檢驗(yàn)，采用Spearman分析計(jì)量資料間的相關(guān)性；計(jì)數(shù)資料用例數(shù)（百分率）[n（%）]表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。利用Logistic回歸方程擬合聯(lián)合預(yù)測(cè)指標(biāo)，形成新的聯(lián)合預(yù)測(cè)因子，繪制受試者操作特征（receiver?operating?characteristic，ROC）曲線(xiàn)，計(jì)算各預(yù)測(cè)指標(biāo)的曲線(xiàn)下面積（area?under?the?curve，AUC），分析不同指標(biāo)對(duì)KD并發(fā)CAL的預(yù)測(cè)價(jià)值，并應(yīng)用Medcalc?19.3軟件比較各預(yù)測(cè)指標(biāo)AUC。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2??結(jié)果

2.1??KD患兒的一般資料

共收集105例KD患兒，其中男63例，女42例，年齡18（11.0，33.5）個(gè)月；對(duì)照組30例，其中男17例，女13例，年齡22（9.3，34.3）個(gè)月；KD患兒和對(duì)照組兒童的性別、年齡比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=1.017，Z=0.545，均P>0.05），具有可比性。KD患兒中完全KD?70例，不完全KD?35例；10例對(duì)首劑IVIG治療無(wú)反應(yīng)；共20例KD患兒并發(fā)CAL，其中男13例，女7例，年齡26（12.0，40.5）個(gè)月；85例未并發(fā)CAL，其中男50例，女35例，年齡17（10.5，30.0）個(gè)月。CAL組和無(wú)CAL組在性別、年齡方面比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.257，Z=1.013，均P>0.05），具有可比性。

2.2??KD患兒和對(duì)照組兒童的TGF-β、VEGF和VEGFR1比較

對(duì)照組兒童和KD患兒IVIG治療前及治療后的血漿TGF-β、VEGF和VEGFR1比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（H=39.635、68.037、32.602，均P<0.05）。KD患兒IVIG治療前均明顯高于IVIG治療后（t=6.725、7.130、7.363，均P<0.05）和對(duì)照組（Z=5.557、7.240、4.658，P<0.05），KD患兒IVIG治療后均明顯高于對(duì)照組（Z=3.895、5.573、2.286，均P<0.05），見(jiàn)表1。

2.3??CAL組和無(wú)CAL組患兒的TGF-β、VEGF和VEGFR1比較

在KD患兒中，CAL組血漿TGF-β和VEGF水平均高于無(wú)CAL組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=2.026、2.542，均P<0.05），而CAL組和無(wú)CAL組的VEGFR1差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=0.910，P>0.05），見(jiàn)表2。

2.4??KD患兒各指標(biāo)的相關(guān)性分析

Spearman直線(xiàn)相關(guān)分析結(jié)果顯示，TGF-β與白細(xì)胞、C反應(yīng)蛋白和紅細(xì)胞沉降率均呈正相關(guān)（均P<0.05）；VEGF與白細(xì)胞、紅細(xì)胞沉降率和TGF-β均呈正相關(guān)，而與白蛋白呈負(fù)相關(guān)（P<0.05），見(jiàn)表3。

2.5??利用Logistic回歸模型建立TGF-β和VEGF聯(lián)合預(yù)測(cè)因子

以KD并發(fā)CAL的情況為因變量，血漿TGF-β和VEGF為自變量，進(jìn)行Logistic回歸擬合，得到回歸方程為L(zhǎng)ogit（P）=?–5.642+0.005×TGF-β+0.006×?VEGF，見(jiàn)表4。根據(jù)文獻(xiàn)，對(duì)方程進(jìn)行等式變換，得到聯(lián)合預(yù)測(cè)因子=TGF-β+1.2×VEGF[7]。

2.6??TGF-β和VEGF評(píng)估KD并發(fā)CAL的價(jià)值

ROC曲線(xiàn)顯示，TGF-β和VEGF聯(lián)合檢測(cè)預(yù)測(cè)KD并發(fā)CAL的AUC為0.727，高于TGF-β和VEGF單獨(dú)檢測(cè)（Z=2.153、1.867，P<0.05），見(jiàn)表5和圖1。

3??討論

在KD的急性期，冠狀動(dòng)脈血管內(nèi)皮細(xì)胞首先被破壞，中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)血管壁，繼而血管平滑肌等結(jié)構(gòu)受損，隨后血管壁結(jié)構(gòu)重建，后期可出現(xiàn)冠狀動(dòng)脈狹窄、冠狀動(dòng)脈瘤等并發(fā)癥，并導(dǎo)致心肌梗死[1]。多種細(xì)胞因子共同參與KD冠狀動(dòng)脈炎癥和損害過(guò)程，因此從細(xì)胞因子方面探尋與KD并發(fā)CAL相關(guān)的指標(biāo)并用于預(yù)測(cè)CAL的發(fā)生對(duì)指導(dǎo)KD的臨床治療及改善預(yù)后十分重要。

TGF-β是一種細(xì)胞因子，對(duì)T細(xì)胞的活化、增殖和分化各環(huán)節(jié)進(jìn)行調(diào)控，以維持機(jī)體免疫系統(tǒng)的平衡[2]。TGF-β與受體結(jié)合后激活相關(guān)蛋白并轉(zhuǎn)移到細(xì)胞核調(diào)節(jié)下游基因表達(dá)，調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷和重建[3-4]。多項(xiàng)研究顯示TGF-β信號(hào)傳導(dǎo)通路異常是KD并發(fā)CAL的機(jī)制之一[8-11]。VEGF是重要的血管生成因子，由血管平滑肌細(xì)胞生成，具有多種生物學(xué)活性，不僅可增加內(nèi)皮細(xì)胞的通透性，還可促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖和分裂，刺激新血管形成[5]。在炎癥反應(yīng)過(guò)程中，VEGF可作為趨化因子刺激巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞募集，并誘導(dǎo)產(chǎn)生細(xì)胞因子，發(fā)揮促炎作用。既往研究顯示VEGF在KD中表達(dá)明顯上升，提示VEGF參與KD的炎癥反應(yīng)過(guò)程[12-15]。本研究發(fā)現(xiàn)KD患兒IVIG治療前TGF-β、VEGF和VEGFR1水平較對(duì)照組明顯上升，經(jīng)IVIG治療后TGF-β、VEGF和VEGFR1水平均有不同程度的下降，但仍高于對(duì)照組，提示TGF-β、VEGF和VEGFR1可作為診斷KD和監(jiān)測(cè)治療效果的敏感指標(biāo)。進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，KD患兒TGF-β和VEGF表達(dá)升高與并發(fā)CAL相關(guān)。

本研究觀察到KD患兒TGF-β、VEGF與白細(xì)胞、紅細(xì)胞沉降率等炎癥指標(biāo)呈正相關(guān)，提示TGF-β和VEGF能夠一定程度上反映KD的炎癥程度，可作為KD的診斷、評(píng)估病情和判斷預(yù)后的敏感指標(biāo)。與既往研究結(jié)果一致，本研究也發(fā)現(xiàn)KD患兒VEGF水平與白蛋白呈負(fù)相關(guān)，這與VEGF具有促進(jìn)血管通透性有關(guān)[16]。

本研究通過(guò)ROC曲線(xiàn)分析顯示TGF-β和VEGF的AUC分別為0.639和0.683，提示VEGF和TGF-β單獨(dú)對(duì)KD并發(fā)CAL發(fā)生有一定的預(yù)測(cè)價(jià)值。研究表明，VEGF是TGF-β作用的直接靶點(diǎn)，TGF-β表達(dá)升高可通過(guò)TGF-β信號(hào)通路上調(diào)VEGF的表達(dá)，增強(qiáng)其生物學(xué)功能[17]。本研究結(jié)果顯示，KD患兒血漿VEGF與TGF-β水平呈正相關(guān)，提示VEGF和TGF-β在KD發(fā)病機(jī)制中起協(xié)同作用，因此推測(cè)兩者聯(lián)合檢測(cè)能夠更精確地預(yù)測(cè)CAL的發(fā)生。

綜上所述，KD患兒的TGF-β和VEGF水平均升高，且與并發(fā)CAL密切相關(guān)，TGF-β和VEGF聯(lián)合檢測(cè)對(duì)KD并發(fā)CAL的預(yù)測(cè)具有較高價(jià)值。但本研究存在一定的局限性：①由于本研究未使用冠狀動(dòng)脈內(nèi)徑Z值作為判斷CAL的依據(jù)，可能對(duì)CAL的評(píng)估有影響；②相關(guān)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)結(jié)果僅為KD患兒急性期的檢測(cè)值，緩解期結(jié)果未納入研究，可能會(huì)對(duì)結(jié)論產(chǎn)生一定影響；③KD患兒并發(fā)CAL的樣本量較小，統(tǒng)計(jì)結(jié)果可能有偏倚，需要進(jìn)行大樣本、多中心研究。

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（收稿日期：2022–08–03）

（修回日期：2023–07–18）