中低劑量瑞舒伐他汀治療社區(qū)高齡冠心病合并高脂血癥的療效和安全性研究*

許 敏，曲國(guó)紅，陳龍保

江蘇省省級(jí)機(jī)關(guān)醫(yī)院 南京醫(yī)科大學(xué)附屬老年醫(yī)院 藥學(xué)部，南京 210024

人口老齡化已成為全世界共同關(guān)注的問(wèn)題，動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾?。╝therosclerotic cardiovascular disease，ASCVD）是導(dǎo)致老年人死亡和影響生活質(zhì)量的主要疾病之一[1]。隨著年齡增長(zhǎng)，ASCVD 的患病率和病死率逐漸升高。以低密度脂蛋白膽固醇（low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C）或總膽固醇（total cholesterol，TC）升高為特點(diǎn)的血脂異常是ASCVD 重要的危險(xiǎn)因素；降低LDL-C 水平，可顯著減少ASCVD 發(fā)病和死亡危險(xiǎn)[2]。他汀類(lèi)藥物能顯著降低TC、LDL-C 以及三酰甘油（triacylglycerol，TG）水平，輕度升高高密度脂蛋白（high density lipoprotein cholesterol，HDL-C）水平，還具有穩(wěn)定動(dòng)脈粥樣硬化斑塊、抗炎、抗氧化、抗血小板聚集等作用。

年齡不應(yīng)成為高齡老年人（≥80 歲）使用他汀類(lèi)藥物的障礙，應(yīng)根據(jù)心血管疾病的危險(xiǎn)分層，結(jié)合生理年齡、肝功能、腎功能、伴隨疾病、合并治療用藥、預(yù)期壽命等，充分權(quán)衡調(diào)脂治療的利弊，積極、穩(wěn)妥地選擇調(diào)脂藥物[3，4]。高齡老年人應(yīng)從低或中劑量開(kāi)始，以減少他汀類(lèi)藥物的不良反應(yīng)[5]。瑞舒伐他汀低中劑量能達(dá)到中等強(qiáng)度他汀調(diào)脂治療水平，且不易與其他藥物產(chǎn)生相互作用[6]。本研究旨在探討高齡冠心病合并高脂血癥患者應(yīng)用中低劑量瑞舒伐他汀的療效及安全性。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

選取2020 年1 月～2022 年7 月本院首次使用瑞舒伐他汀的高齡老年冠心病合并高脂血癥患者，隨機(jī)分為中劑量組126 例和低劑量組126 例。研究方案經(jīng)江蘇省省級(jí)機(jī)關(guān)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，倫理批件號(hào)為江蘇省省級(jí)機(jī)關(guān)醫(yī)院（2020）醫(yī)倫審字第012 號(hào)，所有患者在簽署知情同意書(shū)后入選。兩組患者治療前基線數(shù)據(jù)比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05），見(jiàn)表1。

表1 兩組患者基線數(shù)據(jù)比較

1.2 納入、排除、剔除及脫落標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合冠心病、高脂血癥診斷標(biāo)準(zhǔn)；②年齡≥80 歲；③簡(jiǎn)易精神狀況評(píng)分（mini-mental state examination，MMSE）≥27 分或畫(huà)鐘試驗(yàn)（clock drawing task，CDT）≥3 分，意識(shí)清楚，溝通無(wú)障礙；④經(jīng)說(shuō)明研究目的后，患者對(duì)此次研究?jī)?nèi)容充分了解并同意；⑤未使用過(guò)調(diào)脂藥物或者近6 個(gè)月未使用過(guò)調(diào)脂藥物；⑥為首次使用或計(jì)劃連續(xù)使用瑞舒伐他汀調(diào)脂治療6 個(gè)月或6 個(gè)月以上。排除標(biāo)準(zhǔn)：①純合子家族性高膽固醇血癥或家族性異常脂蛋白血癥；②入選本研究的前3 個(gè)月內(nèi)新發(fā)心、腦血管病患者；③肝腎功能?chē)?yán)重異常者和/或有調(diào)脂類(lèi)藥物禁忌癥者；④他汀類(lèi)藥物過(guò)敏史或嚴(yán)重不良反應(yīng)史者；⑤精神障礙者和/或?yàn)E用藥物史者；⑥重癥或終末疾病及惡性腫瘤患者；⑦服用其他調(diào)脂藥者。

剔除標(biāo)準(zhǔn)：①新發(fā)其他心腦血管疾??；②增加或者改用其他調(diào)脂藥；③停用瑞舒伐他汀或者更改瑞舒伐他汀的服用劑量；④對(duì)瑞舒伐他汀鈣片或者其輔料嚴(yán)重過(guò)敏。

脫落標(biāo)準(zhǔn)：①聯(lián)系不上患者；②未在3 個(gè)月和6個(gè)月時(shí)檢測(cè)TC、TG、LDL-C、HDL-C、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（alanine aminotransferase，ALT）、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（aspartate aminotransferase，AST）、肌酐（creatinine，Cr）、肌酸激酶（creatine kinase，CK）等指標(biāo)；③患者主動(dòng)退出。本研究的納入、排除、退出流程見(jiàn)圖1。

圖1 本研究的納入、排除、退出流程圖

1.3 研究方法

兩組患者均予以常規(guī)對(duì)癥治療,中劑量組給予瑞舒伐他汀鈣片[阿斯利康藥業(yè)（中國(guó)）有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字HJ20160545]10 mg/次，1 次/d，每天同一時(shí)間服用。低劑量組給予瑞舒伐他汀鈣片5 mg/次，1 次/d，每天同一時(shí)間服用。兩組患者連續(xù)治療6 個(gè)月或以上。根據(jù)《中國(guó)成人血脂異常防治指南（2016 年修訂版）》ASCVD 發(fā)病危險(xiǎn)分層標(biāo)準(zhǔn)，兩組患者均屬于極高危組。

1.4 觀察指標(biāo)

①比較兩組患者治療前、治療3 個(gè)月和6 個(gè)月后血脂水平。②比較兩組患者血脂達(dá)標(biāo)率：血脂達(dá)標(biāo)率（%）=血脂達(dá)標(biāo)例數(shù)/總例數(shù)×100%。根據(jù)《中國(guó)成人血脂異常防治指南（2016 年修訂版）》，極高危組的血脂控制目標(biāo)：目標(biāo)值LDL-C<1.8 mmol·L-1，非HDL-C<2.6 mmol·L-1或LDL-C 基線值較高不能達(dá)到目標(biāo)值者，LDL-C 至少降低50%；或LDL-C 基線在目標(biāo)值以內(nèi)者，LDL-C 降低30%左右。③比較兩組患者肝功能指標(biāo)ALT 和AST 以及腎功能指標(biāo)Cr 和CK 的變化，并隨訪服用瑞舒伐他汀期間的其他不良反應(yīng)發(fā)生情況。最終共205 例患者完成隨訪。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

數(shù)據(jù)均采用SPSS 22.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行分析，計(jì)量資料滿足正態(tài)分布采用（±s）表示，組間的比較采用獨(dú)立樣本t 檢驗(yàn),組內(nèi)治療前和治療后比較采用配對(duì)t 檢驗(yàn)，不滿足正態(tài)分布時(shí)以M（P25，P75）表示，采用非參數(shù)秩和檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以率表示，數(shù)據(jù)比較采用χ2檢驗(yàn)。P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 療效結(jié)果

2.1.1 兩組患者治療前后血脂水平比較 兩組患者治療前血脂各指標(biāo)水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05），治療3 個(gè)月、6 個(gè)月后均低于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05），治療6 個(gè)月后與治療3個(gè)月后比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05）。治療3個(gè)月、6 個(gè)月后中劑量組TC 和LDL-C 水平較低劑量組改善更明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05），但兩組TG 和HDL-C 水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表2。

表2 兩組患者治療前后血脂水平變化（±s，mmol·L-1）

表2 兩組患者治療前后血脂水平變化（±s，mmol·L-1）

注：與治療前比較：*P<0.05

2.2 血脂達(dá)標(biāo)率

治療3 個(gè)月后低劑量組和中劑量組血脂達(dá)標(biāo)率分別為18.3%（19/104）和52.5%（53/101），中劑量組高于低劑量組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=6.310，P＜0.001）；治療6 個(gè)月后低劑量組和中劑量組血脂達(dá)標(biāo)率分別為19.2%（20/104）和52.5%（53/101），中劑量組高于低劑量組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=24.702，P＜0.001）。

2.3 不良反應(yīng)

兩組各有1 例出現(xiàn)肌痛癥狀伴CK 輕度升高，但未超過(guò)正常上限5 倍，各組均無(wú)>3 倍ALT 或AST 升高者未見(jiàn)其他導(dǎo)致不能繼續(xù)使用瑞舒伐他汀鈣進(jìn)行調(diào)脂治療的不良反應(yīng)，也未出現(xiàn)其他嚴(yán)重或者新的不良反應(yīng)。兩組患者治療前后ALT、AST、Cr、CK 各指標(biāo)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05），見(jiàn)表3。兩組各有1 例由于未堅(jiān)持規(guī)律服藥而退出。除了低劑量組失聯(lián)的4 例和中劑量組失聯(lián)的3 例患者情況不明外，在隨訪期內(nèi)均未出現(xiàn)死亡病例。

表3 兩組患者治療前后肝腎功能指標(biāo)變化（±s）

表3 兩組患者治療前后肝腎功能指標(biāo)變化（±s）

3 討論

瑞舒伐他汀鈣屬于高選擇性羥甲基戊二酰輔酶A（3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A，HMG-CoA）還原酶抑制劑，因分子中存在極性甲磺酰胺基，故呈相對(duì)親水性，更易被肝細(xì)胞攝入，具有更強(qiáng)的HMG-CoA 還原酶抑制作用，可競(jìng)爭(zhēng)性抑制膽固醇前體甲羥戊酸合成，抑制肝臟合成TC、TG，強(qiáng)化肝臟對(duì)LDL 受體的攝取及分解、代謝，從而下調(diào)LDL-C 水平，亦可使HDL-C 水平升高，具有調(diào)脂、預(yù)防血栓形成、血小板聚集以及血管平滑肌增殖調(diào)節(jié)和改善血管內(nèi)皮功能抑制動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞增生，以及抗炎、穩(wěn)定粥樣斑塊等作用，從而預(yù)防心腦血管危險(xiǎn)事件的發(fā)生[7]。

一項(xiàng)評(píng)價(jià)80 歲以上老年人使用他汀類(lèi)藥物對(duì)心血管終點(diǎn)事件影響的研究顯示[8]，與未使用他汀者比較，使用他汀類(lèi)藥物的高齡冠心病患者主要心腦血管事件風(fēng)險(xiǎn)顯著降低。如何根據(jù)高齡老年人群的病理和生理學(xué)特點(diǎn)控制用藥劑量，可以達(dá)到更可靠的治療效果以及更安全的治療模式值得進(jìn)一步探索。本研究結(jié)果顯示中劑量組的TC 降幅、LDL-C 降幅和血脂達(dá)標(biāo)率均明顯優(yōu)于低劑量組，可有效降低心腦血管事件的發(fā)生。中外高脂血癥治療指南均推薦老年人調(diào)脂治療應(yīng)在健康生活方式的基礎(chǔ)上加用調(diào)脂藥物。目前臨床上常用的他汀類(lèi)藥物對(duì)老年患者安全有效。本研究也證實(shí)了社區(qū)高齡老人服用瑞舒伐他汀鈣5 mg·d-1或者10 mg·d-1，ALT、AST、Cr、CK 在3 個(gè)月和6 個(gè)月的治療期間均未出現(xiàn)有臨床意義的異常表現(xiàn)。

臨床醫(yī)師在為高齡患者制定調(diào)脂藥物治療方案時(shí)，既應(yīng)參考相應(yīng)的治療指南，也應(yīng)充分考慮患者的年齡、生理特點(diǎn)，兼顧療效與藥物不良反應(yīng)，本研究結(jié)果表明，中低劑量瑞舒伐他汀治療社區(qū)高齡冠心病合并高脂血癥的安全性均良好，但中劑量（10 mg·d-1）給藥可使患者血清TC和LDL-C水平下降更為明顯，可以在臨床治療中加以推廣。但本研究樣本量較少，且觀察時(shí)間較短，仍需大規(guī)模臨床隨機(jī)對(duì)照進(jìn)一步證實(shí)。