法舒地爾對腦梗死溶栓治療后患者的影響

李雪梅,李丹,呂軍

(鄭州頤和醫(yī)院 神經內科,河南 鄭州 450000)

急性腦梗死是一種以腦部局限性壞死或軟化為主要特征的腦部血液循環(huán)障礙性疾病,是影響老年人生命健康、生活水平的重要疾病[1]。臨床有機械取栓、動脈溶栓、靜脈溶栓等多種治療方案,其中阿替普酶靜脈溶栓是治療急性腦梗死的首選方案。臨床實際發(fā)現,阿加曲班聯合阿替普酶靜脈溶栓可進一步提高溶栓速率,快速復通血流,但患者溶栓后再灌注損傷是影響患者預后的重要原因[2-3]。法舒地爾是一種具有多重藥理作用的新型藥物,能夠有效改善腦組織循環(huán),促進腦損傷恢復,抑制神經元凋亡,同時也是防治腦梗死后再灌注損傷的重要藥物[4]。本研究采用前瞻性隨機對照研究,分析在阿替普酶靜脈溶栓及阿加曲班等藥物基礎上聯合法舒地爾對腦梗死溶栓治療后患者血流動力學以及再灌注損傷的影響。

1 對象與方法

1.1 研究對象

前瞻性選取2020年1月至2022年1月鄭州頤和醫(yī)院收治的擬接受阿替普酶靜脈溶栓治療的73例急性腦梗死患者作為研究對象。采用隨機數字表法分為觀察組與對照組。觀察組36例,其中男20例,女16例;年齡60～70歲,平均(65.69±3.22)歲;發(fā)病至治療時間2.4～4.5 h,平均(3.36±0.87)h;梗死部位全前循環(huán)梗死9例,部分前循環(huán)梗死17例,后循環(huán)梗死10例;合并高血壓11例,2型糖尿病11例,高脂血癥14例。對照組37例,其中男26例,女11例;年齡 60～70歲,平均(64.81±4.36)歲;發(fā)病至治療時間2.5～4.5 h,平均(3.68±0.82)h;梗死部位全前循環(huán)梗死14例,部分前循環(huán)梗死15例,后循環(huán)梗死8例;合并高血壓16例,2型糖尿病11例,高脂血癥10例。兩組一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05)。本研究經醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會審批。

1.2 納入與排除標準

納入標準:符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南》[5]中診斷標準,且經CT、MRI、動脈血管造影等檢查確診;符合行阿替普酶靜脈溶栓治療指征;初次發(fā)病;發(fā)病至治療時間≤6 h;患者家屬簽署知情同意書。排除標準:存在顱腦外傷、手術史;顱腦CT提示顱內大面積梗死或嚴重顱內出血;合并凝血功能異常;合并惡性腫瘤;合并先天性顱腦血管畸形;合并多器官功能障礙、免疫系統異常;入院前曾接受抗凝藥物治療;過敏體質;合并精神疾病、認知障礙;疑似蛛網膜下腔出血;3個月內存在泌尿系統或胃腸道出血。脫落標準:未嚴格遵照研究計劃治療;中途轉為其他治療方案;出現嚴重不良反應;治療期間出現不良結局;因個人原因申請退出研究。

1.3 治療方法

1.3.1對照組

患者接受預防感染、控制血壓、調節(jié)血糖等常規(guī)治療,在此基礎上接受阿替普酶靜脈溶栓聯合阿加曲班治療。(1)阿替普酶靜脈溶栓:注射用阿替普酶(Boehringer Ingelheim Pharma GmbH&Co. KG,國藥準字SJ20160054)劑量為0.9 mg·kg-1,最高注射劑量不得超過90 mg,總注射劑量10%使用靜脈推注的方式給藥,剩下部分采用靜脈滴注,時間為1 h。(2)阿加曲班治療:在靜脈溶栓1 h內給予阿加曲班注射液(石家莊四藥有限公司,國藥準字H20233354)治療,先行靜脈團注3～5 min,劑量100 μg·kg-1,后改為靜脈滴注1 μg·kg-1·min-1,劑量為60 mg。前2 d,將60 mg阿加曲班溶于150 mL生理鹽水中,微量泵24 h泵注。后將150 mL生理鹽水與10 mg阿加曲班混合制成1 g·L-1的溶液,3 h內完成靜脈滴注,早晚各1次。治療12 d。

1.3.2觀察組

在對照組基礎上聯合鹽酸法舒地爾注射液(辰欣藥業(yè)股份有限公司,國藥準字H20143393)治療,將30 mg鹽酸法舒地爾溶于100 mL生理鹽水中,30 min內完成靜脈滴注,每日2次,治療12 d。

1.4 觀察指標

(1)神經功能。治療前后使用美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(National Institutes of Health stroke scale,NIHSS)[6]評估兩組患者的神經功能。該量表由凝視、忽視癥、意識、視野、語言、面癱、構音障礙、感覺、肢體共濟失調以及上/下肢運動等11個條目構成,每個條目根據等級分別計分,得分0～42分,分數越高提示患者的神經功能越差。該量表Cronbach’sα系數為0.796。(2)血流動力學。治療前后使用血流動力學分析儀(江西依露得力醫(yī)療科技有限公司,HM92-01)檢測患者大腦中動脈收縮期血流速度、平均血流速度、舒張期血流速度以及收縮期血管外周阻力。(3)氧化應激。治療前、治療12 d后次日清晨采集兩組患者空腹靜脈血5 mL,常規(guī)離心分離上層清液,使用酶聯免疫吸附法檢測患者超氧化物歧化酶(superoxide dismutase,SOD)水平,采用硫代巴比妥酸比色法檢測丙二醛(malonaldehyde,MDA)水平。所有試紙均采自鄭州方欣生物科技有限公司。(4)炎癥因子。治療前、治療12 d后次日清晨采集患者空腹靜脈血5 mL,放入無菌、干燥試管中離心,轉速3 000 r·min-1,時間15 min,提取上層清液,使用免疫濁度法檢測C反應蛋白(C-reactive protein,CRP)水平,采用酶聯免疫吸附法檢測白細胞介素-6(interleukin-6,IL-6)水平。所有試紙均采自鄭州方欣生物科技有限公司。(5)用藥不良反應。記錄治療期間低血壓、反射性心動過速、出血、腹瀉等不良反應發(fā)生情況。

1.5 統計學方法

2 結果

2.1 神經功能

治療前兩組NIHSS評分比較差異無統計學意義(P>0.05);治療后兩組NIHSS評分均降低,且觀察組低于對照組(P<0.05)。見表1。

表1 治療前后兩組NIHSS評分比較分)

2.2 血流動力學

治療前兩組收縮期血流速度、平均血流速度、舒張期血流速度以及收縮期血管外周阻力指數比較差異無統計學意義(P>0.05);治療后兩組收縮期血流速度、平均血流速度、舒張期血流速度均上升,收縮期血管外周阻力均下降,且觀察組收縮期血流速度、平均血流速度、舒張期血流速度高于對照組,收縮期血管外周阻力低于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 治療前后兩組患者血流動力學指標比較

2.3 氧化應激指標

治療前兩組SOD、MDA比較差異無統計學意義(P>0.05);治療后觀察組SOD較對照組高,MDA較對照組低(P<0.05)。見表3。

表3 治療前后兩組氧化應激指標比較

2.4 炎癥因子水平

治療前兩組CRP、IL-6比較差異無統計學意義(P>0.05);治療后觀察組CRP、IL-6較對照組低(P<0.05)。見表4。

表4 治療前后兩組患者炎癥因子比較

2.5 用藥不良反應發(fā)生情況

治療期間觀察組出現低血壓1例,腹瀉1例;對照組出現低血壓1例,反射性心動過速2例,出血1例,腹瀉1例。觀察組不良反應率(5.56%)低于對照組(10.81%),差異無統計學意義(χ2=0.153,P=0.696)。

3 討論

急性腦梗死具有發(fā)病緊急、病情危重、預后不佳等特征,治療時間窗在6 h內的患者多采用阿替普酶靜脈溶栓治療,有研究報道,阿加曲班聯合阿替普酶靜脈溶栓能改善急性腦梗死患者神經功能缺損程度[7-8]。溶栓后再灌注損傷是影響臨床治療效果的重要因素,因此防止患者溶栓后再灌注損傷是改善患者預后的關鍵。陳新星等[9]研究顯示,法舒地爾在保護腦神經元、改善梗死癥狀方面效果顯著。法舒地爾作為細胞內鈣離子拮抗劑,能夠通過提高肌球蛋白輕鏈磷酸酶的活性表達,發(fā)揮擴張血管、改善顱腦循環(huán)的作用[10]。此外,法舒地爾還可拮抗炎癥因子刺激血管內皮細胞修復來促進神經再生,同時提高一氧化氮表達,降低氧自由基水平來預防神經元的再次損傷。NIHSS評分是評估患者神經功能的重要量表,也是反映患者溶栓后是否發(fā)生再灌注損傷的關鍵性指標。本研究結果顯示,治療后觀察組NIHSS評分低于對照組,說明在阿加曲班聯合阿替普酶靜脈溶栓基礎上加用法舒地爾可有效改善腦梗死溶栓后患者的神經功能,促進神經損傷修復,有助于降低患者再灌注損傷的發(fā)生。

血流動力學指標是評估患者顱腦組織供血情況的重要指標,本研究結果顯示,治療后觀察組收縮期血流速度、平均血流速度、舒張期血流速度高于對照組,收縮期血管外周阻力低于對照組,說明聯合使用法舒地爾能夠改善腦梗死溶栓后患者的血供。血供改善是避免再灌注損傷發(fā)生的前提,而法舒地爾在有效阻滯肌球蛋白輕鏈磷酸化性轉變、促使血管擴張的同時還能減少血管痙攣,提高血容量,從而改善血流動力學指標[11]。

炎癥反應、氧化應激反應是促成再灌注損傷的重要機制。IL-6、CRP是協同參與炎癥因子轉移、誘發(fā)炎癥層級反應造成再灌注損傷的重要炎癥因子,MDA、SOD是反映機體氧化應激程度的常用指標。本研究中,治療后觀察組IL-6、CRP、MDA低于對照組,SOD高于對照組,說明聯合法舒地爾能夠有效緩解腦梗死溶栓后患者的再灌注損傷。法舒地爾在拮抗巨噬細胞、減少分泌炎癥因子的同時還能提高血容量,促進炎癥因子代謝,降低IL-6、CRP水平。此外,法舒地爾還能加快腦細胞的代謝,提高物質交換速率以此來增強顱腦組織的抗缺氧能力、緩解氧化應激程度從而減少再灌注損傷[12]。在用藥安全性方面,聯合法舒地爾并不會增加不良反應的發(fā)生率,說明聯合使用法舒地爾具有較高的安全性。

4 結論

法舒地爾能有效改善腦梗死溶栓治療后患者血流動力學,減少再灌注損傷,提高神經功能。