限時飲食促進(jìn)代謝健康的研究進(jìn)展及展望

羅暢偉,廖粵生,徐珍

(江西科技學(xué)院 體育學(xué)院,江西 南昌,330098)

代謝性疾病是一種與遺傳、環(huán)境及生活方式等因素有關(guān)的疾病,主要包括有2型糖尿病、肥胖癥和脂肪肝等,其致病因素復(fù)雜、發(fā)展緩慢且難以治愈[1]。近年來,隨著居民生活水平的不斷提高,飲食結(jié)構(gòu)與生活方式也隨之改變,不良的飲食結(jié)構(gòu)(高糖和高脂飲食等)及生活方式(熬夜和久坐等)致使我國居民代謝性疾病的患病率逐年增加,給國家醫(yī)藥衛(wèi)生系統(tǒng)帶來了嚴(yán)重的負(fù)擔(dān)。研究發(fā)現(xiàn),每日營養(yǎng)攝入時間超過12 h或每日進(jìn)食3次以上等不規(guī)律的飲食模式是誘導(dǎo)肥胖癥、2型糖尿病、代謝綜合征和心血管疾病的重要原因,也是導(dǎo)致代謝性疾病結(jié)果的重要的可變風(fēng)險因素[2-4]。因此,改善居民日常生活的飲食模式是目前治療代謝性疾病的關(guān)鍵所在。目前,越來越多的證據(jù)表明,限時飲食(time-restricted eating, TRE)與人體的代謝功能密切相關(guān),飲食時間能對代謝水平起到很好的調(diào)控作用[5-6]。研究發(fā)現(xiàn),飲食模式主要通過與分子傳感器和效應(yīng)器的相互作用影響脂質(zhì)調(diào)節(jié)和葡萄糖穩(wěn)態(tài),飲食模式的改變會擾亂晝夜節(jié)律,從而引發(fā)肥胖癥、2型糖尿病和代謝綜合征等代謝性疾病[7]。因此,推測TRE可以通過不同器官中的細(xì)胞途徑來調(diào)控晝夜節(jié)律的穩(wěn)定性以預(yù)防代謝性疾病。但就目前而言,TRE對代謝性疾病作用及潛在機(jī)理尚不清楚。因此,該文通過中國知網(wǎng)、PubMed、Web of Science和世界衛(wèi)生組織(World Health Organization, WHO)等官網(wǎng)與相關(guān)數(shù)據(jù)庫,檢索并梳理相關(guān)文獻(xiàn)資料,綜述TRE促進(jìn)代謝健康的臨床證據(jù)、分析其中的潛在機(jī)制并提出未來發(fā)展方向,以期為TRE在防治代謝性疾病領(lǐng)域中的應(yīng)用提供一定的參考。

1 TRE簡述

表1 間歇性禁食的分類Table 1 Classification of intermittent fasting

2 飲食與代謝的關(guān)系

越來越多的證據(jù)表明,人體的生物鐘與代謝功能密切相關(guān),飲食時間是代謝調(diào)節(jié)的一個重要可控因素。為了更好地摸清TRE與代謝性疾病的聯(lián)系,以下主要對生物鐘及飲食時間與代謝的關(guān)系進(jìn)行闡述。

2.1 生物鐘與代謝的關(guān)系

生物鐘通常又被稱為生理鐘,是生物體生命活動的內(nèi)在節(jié)律性,主要由生物體內(nèi)的時間結(jié)構(gòu)序所決定,其中晝夜節(jié)律是最主要的生物鐘節(jié)律,是生物鐘的一種表現(xiàn)形式,也是機(jī)體的內(nèi)源性計時系統(tǒng),代謝途徑、膽汁酸的合成以及自噬、免疫和炎癥等過程都由生物鐘驅(qū)動[14]。目前,晝夜節(jié)律鐘已被證實(shí)在生物體的生理和行為適應(yīng)晝夜變化中發(fā)揮重要作用。研究發(fā)現(xiàn),周期為24 h的晝夜節(jié)律主要通過同步代謝途徑、分離不相容的生理和生化機(jī)制以及改善能量消耗的途徑來調(diào)節(jié)人類的代謝過程[15]。熬夜、暴飲暴食和久坐等都是導(dǎo)致的晝夜節(jié)律紊亂從而誘發(fā)肥胖、代謝綜合征和心血管疾病的重要因素。研究發(fā)現(xiàn),生物鐘的破壞和身體節(jié)律性與環(huán)境線索的錯位會引起內(nèi)部同步性的喪失和代謝紊亂,造成肝臟脂肪變性、肥胖、代謝綜合征和糖尿病[16]。另一項(xiàng)研究表明,給予藥理學(xué)上的晝夜鐘功能增強(qiáng)劑可以選擇性地調(diào)節(jié)促炎癥細(xì)胞因子的產(chǎn)生和釋放,并改善體外和體內(nèi)的代謝功能,提示晝夜節(jié)律和代謝之間是一種密切的相互作用關(guān)系[17]。因此,TRE作為一種生物體的外部調(diào)控因素,可以通過調(diào)節(jié)外周組織的晝夜節(jié)律來穩(wěn)定機(jī)體的代謝紊亂。

2.2 飲食時間與代謝的關(guān)系

近年來,越來越多的人開始關(guān)注飲食時間對于代謝的影響。上述研究結(jié)果提示了生物鐘和代謝之間存在緊密的相互作用關(guān)系,而飲食時間對新陳代謝調(diào)節(jié)作用也在諸多研究中得以證實(shí)。研究發(fā)現(xiàn),老鼠作為一種夜間活動的動物,夜間的食物攝入量占整天的70%～80%,如果將小鼠的食物攝入調(diào)整并限制在光照階段,其外周組織中的晝夜節(jié)律振蕩器就會與視交叉上核(suprachiasmatic nucleus, SCN)中的中央起搏器分離,從而導(dǎo)致代謝過程的不同步,并增加患代謝性疾病的風(fēng)險[18]。研究發(fā)現(xiàn),以20 h的光照/黑暗周期的非侵入性方式模擬慢性晝夜節(jié)律紊亂后的小鼠表現(xiàn)為體重增加和肥胖的加速,代謝激素也偏離了正常水平[19]。隨著研究的不斷深入,在涉及人類的研究中也提供了類似的結(jié)果。一項(xiàng)關(guān)于進(jìn)餐時間和頻率與肥胖和代謝綜合征關(guān)系的橫斷面研究報告稱,早晨進(jìn)食與早晨未進(jìn)食的人群相比,代謝綜合征的患病率較低,而夜間進(jìn)食與夜間未進(jìn)食的人群相比,代謝綜合征的患病率高出48%[20]。此外,另一項(xiàng)研究也得出了類似的結(jié)果,對8 153名40～54歲的成年人進(jìn)行了為期4年的夜間飲食評估發(fā)現(xiàn),有夜間飲食習(xí)慣的女性在隨訪時患代謝綜合征的幾率顯著高于沒有夜間飲食習(xí)慣的女性[21]。綜上所述,飲食時間與代謝密切相關(guān),與晝夜節(jié)律保持一致的飲食時間是維持機(jī)體代謝健康的關(guān)鍵,TRE作為基于飲食時間的飲食方法是調(diào)節(jié)人體晝夜節(jié)律和生物鐘控制代謝功能的一種重要策略。

3 TRE促進(jìn)代謝健康的臨床證據(jù)

表2 TRE促進(jìn)代謝健康的臨床實(shí)驗(yàn)結(jié)果Table 2 Results of a clinical trial of TRE for metabolic health

4 TRE促進(jìn)代謝健康的作用機(jī)制

4.1 TRE通過上調(diào)胰島素敏感性促進(jìn)代謝健康

胰島素是胰腺β細(xì)胞產(chǎn)生和分泌的一種主要代謝激素,在骨骼肌、肌肉和脂肪等組織中,胰島素主要負(fù)責(zé)刺激葡萄糖攝取和儲存糖原和脂類等能量[38]。胰島素還可以抑制肝臟中的葡萄糖生成,從而降低餐后血糖,以維持正常的血糖水平[39]。不健康的飲食模式和晝夜節(jié)律的中斷是調(diào)控胰島素敏感性的重要因素。有證據(jù)表明,胰腺β細(xì)胞中胰島素的產(chǎn)生和釋放受時鐘蛋白的調(diào)節(jié),胰腺β細(xì)胞中時鐘基因的切除消除了胰島素分泌的晝夜模式,并將基線胰島素水平降低至小鼠的最低值以下[40-41]。研究發(fā)現(xiàn),3周TRE的大鼠出現(xiàn)了頂極期的轉(zhuǎn)變,胰島素峰值水平增加了1倍[42]。研究發(fā)現(xiàn),在患有前驅(qū)糖尿病的超重成人中,TRE干預(yù)增加了受試者胰島素敏感性,并改善了β細(xì)胞功能[25]。同樣,另一項(xiàng)關(guān)于TRE的研究報告了類似的結(jié)果,8周TRE上調(diào)了受試者的胰島素敏感性,降低了氧化應(yīng)激水平[37]。綜上所述,胰島素敏感性水平較低是影響代謝健康的重要因素,TRE可通過上調(diào)胰島素敏感性水平促進(jìn)代謝健康。

4.2 TRE通過減少炎癥反應(yīng)促進(jìn)代謝健康

飲食策略可以刺激炎癥產(chǎn)生,同樣也可以減少炎癥反應(yīng)。越來越多的證據(jù)表明,IF是減少炎癥反應(yīng)的重要途徑?，F(xiàn)如今,高糖、高脂等的飲食導(dǎo)致居民的營養(yǎng)過剩,會激活促炎信號通路,導(dǎo)致代謝組織中產(chǎn)生慢性低度炎癥,從而影響機(jī)體代謝的正常功能[43]。TRE減少機(jī)體炎癥反應(yīng)的積極作用已逐漸被揭示。研究發(fā)現(xiàn),在TRE方案的干預(yù)下,小鼠脂肪組織中的腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α, TNF-α)、白細(xì)胞介素-1β(interleukin-1β, IL-1β)和促炎性趨化因子(CCL8/MCP2)等促炎細(xì)胞因子在mRNA水平上無明顯炎癥反應(yīng)[23]。此外,TRE減輕了包括TNF-α和白細(xì)胞介素-6(interleukin-6, IL-6)等促炎因子的過度表達(dá),提示TRE通過抑制炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激來保護(hù)身體器官免受嚴(yán)重?fù)p傷[44]。脂聯(lián)素是一種膠原樣血漿蛋白,是反應(yīng)炎癥的指標(biāo)之一,其濃度在動脈粥樣硬化、胰島素抵抗、糖尿病和冠心病的過程中表現(xiàn)為較低水平。TRE增加了小鼠脂聯(lián)素的水平,提示TRE能降低炎癥反應(yīng),從而逆轉(zhuǎn)先前存在肥胖和2型糖尿病小鼠代謝性疾病的進(jìn)展[22]。綜上所述,機(jī)體炎癥反應(yīng)是影響代謝健康的重要因素,TRE可通過減少炎癥反應(yīng)促進(jìn)代謝健康。

4.3 TRE通過增強(qiáng)晝夜節(jié)律基因的表達(dá)促進(jìn)代謝健康

晝夜節(jié)律是最主要的生物鐘節(jié)律,在促進(jìn)代謝健康方面發(fā)揮了關(guān)鍵作用,代謝調(diào)節(jié)因子、效應(yīng)器和傳感器的失活會擾亂正常代謝循環(huán)的合成代謝或分解代謝,并最終發(fā)展成代謝性疾病[45]。研究發(fā)現(xiàn),哺乳動物雷帕霉素靶標(biāo)(mammalian target of rapamycin, mTOR)和腺苷酸活化蛋白激酶(AMP-activated protein kinase, AMPK)是調(diào)節(jié)細(xì)胞代謝、能量平衡和細(xì)胞生長的主要晝夜節(jié)律基因,該基因的失調(diào)可能導(dǎo)致肥胖、2型糖尿病和癌癥等代謝性疾病的發(fā)生[46]。TRE與晝夜節(jié)律的緊密作用關(guān)系是促進(jìn)代謝健康研究的主要切入點(diǎn)。目前,已有相關(guān)學(xué)者對TRE通過增強(qiáng)晝夜節(jié)律基因的表達(dá)促進(jìn)代謝健康的作用進(jìn)行了研究。TRE方案改善了mTOR和AMPK通路功能以及生物鐘及其靶基因表達(dá)的振蕩,提示分解代謝和合成代謝途徑的這些變化改變了代謝組,并改善了營養(yǎng)物質(zhì)的利用和能量消耗[23]。另一項(xiàng)臨床研究表明,25 d的TRE干預(yù)通過激活沉默信息調(diào)節(jié)因子-1(sirtuin-1, Sirt1)增強(qiáng)了晝夜節(jié)律基因:腦和肌肉芳烴受體核轉(zhuǎn)位蛋白1(brain and muscle ARNT-like 1, BMAL1)和晝夜節(jié)律運(yùn)動輸出周期蛋白故障基因(circadian locomotor output cycles protein kaput, CLOCK)的表達(dá),提示TRE可能是預(yù)防與血脂異常相關(guān)代謝性疾病的安全飲食模式[31]。綜上所述,晝夜基因的表達(dá)水平影響代謝健康的重要因素,TRE可通過增強(qiáng)AMPK、BMAL1和CLOCK等晝夜節(jié)律基因的表達(dá)促進(jìn)代謝健康。

5 結(jié)論與展望

TRE作為一種新興的飲食方案,為預(yù)防和治療包括肥胖癥、2型糖尿病、代謝綜合征和心血管疾病等代謝性疾病提供了一個全新的策略。研究發(fā)現(xiàn),TRE可通過上調(diào)胰島素敏感性水平、減少炎癥反應(yīng)和增強(qiáng)AMPK、BMAL1和CLOCK等晝夜節(jié)律基因的表達(dá)促進(jìn)代謝健康,是預(yù)防和治療代謝性疾病的有效飲食干預(yù)方案。但就目前而言,TRE在代謝性疾病中的應(yīng)用研究還存在一系列的空白和未解決的問題:(1)大多數(shù)TRE研究都集中在評估個體不進(jìn)行熱量限制的情況下進(jìn)行,尚不清楚相同熱量攝入下,不同進(jìn)食時間下的TRE對代謝性疾病的影響,未來可針對性地監(jiān)測宏量營養(yǎng)素和熱量的攝入,比較相同熱量攝入情況下的TRE結(jié)果;(2)大多數(shù)TRE的臨床研究時間都在1～12周,干預(yù)的時間較短且沒有進(jìn)行長期的隨訪研究,考慮到TRE不限制進(jìn)食期間食物攝入的熱量及種類而致使受試者依從性較高的特點(diǎn),未來相關(guān)研究應(yīng)提高干預(yù)的時間周期,并進(jìn)行長期的隨訪研究,觀察TRE的長期療效;(3)TRE目前的臨床研究干預(yù)樣本量多數(shù)在10～50人,未來可進(jìn)一步擴(kuò)大研究的樣本量,以提高研究設(shè)計的科學(xué)性;(4)TRE臨床人體研究的基本原理主要建立在對人體研究中的晝夜節(jié)律、飲食模式和代謝穩(wěn)態(tài)的生理學(xué)研究上,但TRE促進(jìn)代謝健康的生理和分子機(jī)制尚不十分清楚,仍需進(jìn)一步研究確定。相信隨著TRE在促進(jìn)代謝健康領(lǐng)域研究中的不斷深入,未來代謝性疾病的臨床治療一定會取得突破性的進(jìn)展。