黃芪甲苷新型給藥系統(tǒng)的研究進(jìn)展

羅開沛，江英杰，徐夢涵，楊文博，楊 露

黃芪甲苷新型給藥系統(tǒng)的研究進(jìn)展

羅開沛1，江英杰2，徐夢涵2，楊文博2，楊 露3*

1. 成都中醫(yī)藥大學(xué) 西南特色中藥資源國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，四川 成都 611137 2. 成都中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院，四川 成都 611137 3. 成都中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)藥創(chuàng)新研究院，四川 成都 611137

黃芪甲苷是“補(bǔ)氣之圣藥”黃芪的活性成分之一，具有抗炎、抗纖維化、抗氧化應(yīng)激、抗哮喘、抗糖尿病、抗腫瘤、調(diào)節(jié)免疫和保護(hù)心臟等多種藥理作用。然而，黃芪甲苷水溶性差、生物利用度低及病灶組織靶向性不足，極大地限制了開發(fā)應(yīng)用。相較于傳統(tǒng)制劑，新型遞藥系統(tǒng)能延長藥物循環(huán)時間、控制藥物釋放、增加藥物在病變部位的富集量，進(jìn)而提高生物利用度，改善靶向性，增強(qiáng)療效。通過對黃芪甲苷新型給藥系統(tǒng)（單一給藥系統(tǒng)及復(fù)合給藥系統(tǒng)）的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，并闡述其對多種疾病的治療作用，探討遞藥系統(tǒng)目前存在的問題及可能的應(yīng)對策略，為黃芪甲苷新型制劑的開發(fā)及臨床應(yīng)用提供思路。

黃芪甲苷；新型給藥系統(tǒng)；生物利用度；溶出度；治療效果；臨床轉(zhuǎn)化

黃芪甲苷又稱黃芪皂苷IV，是從豆科黃芪屬植物黃芪中分離提取的天然皂苷類化合物（圖1），也是黃芪發(fā)揮藥效的主要物質(zhì)基礎(chǔ)[1]。研究表明，黃芪甲苷可調(diào)節(jié)信號傳導(dǎo)途徑發(fā)揮多種藥理作用，包括抗炎、抗纖維化、抗氧化應(yīng)激、抗哮喘、抗糖尿病、抗腫瘤、調(diào)節(jié)免疫和保護(hù)心臟等藥理作用[2-4]。但黃芪甲苷在水中溶解度僅有0.05 mg/mL，水溶性差；此外，口服給藥后，生物利用度為7.4%[5-6]，而靜脈注射后，比格犬的半衰期為50.2～68.8 min，生物利用度低，并且在腎臟、肺、脾臟、肝臟、十二指腸、肌肉、皮膚等部位均有分布，無特定的組織靶向性[7]，這些缺陷限制了黃芪甲苷的開發(fā)應(yīng)用。

圖1 黃芪甲苷的化學(xué)結(jié)構(gòu)

新型遞送系統(tǒng)能提高藥物生物利用度、增加藥物在病變組織的積聚、控制藥物釋放等，從而增強(qiáng)治療效果[8-11]。研究者相繼開發(fā)了不同的黃芪甲苷遞送系統(tǒng)（圖2），包括單一給藥系統(tǒng)如納米混懸劑、聚合物膠束、靜電紡絲納米纖維、金屬有機(jī)框架、外泌體等，及由2種及以上系統(tǒng)組成且能充分發(fā)揮各系統(tǒng)優(yōu)勢而進(jìn)一步提高療效的復(fù)合給藥系統(tǒng)[12-13]，如納米粒-凝膠、脂質(zhì)體-靜電紡絲纖維、介孔硅-黑磷納米片等，有效提高了黃芪甲苷的生物利用度和治療效率。本文對黃芪甲苷新型遞送系統(tǒng)的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，同時總結(jié)其在不同疾病中的應(yīng)用，為黃芪甲苷的深入研究和臨床應(yīng)用提供有益參考。

圖2 不同類型的黃芪甲苷新型給藥系統(tǒng)

1 黃芪甲苷單一給藥系統(tǒng)

1.1 微乳與納米乳

微乳是由水相、油相和乳化劑混合后自發(fā)形成的透明且熱力學(xué)穩(wěn)定的膠體體系，可用于親脂性藥物的遞送，改善其溶解度[14]。李霞等[15]將微乳作為載體，構(gòu)建了丹參酮IIA-黃芪甲苷微乳。在細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中，藥物質(zhì)量濃度為15.6～250.0 μg/mL時，丹參酮ⅡA-黃芪甲苷微乳處理的小鼠血管內(nèi)皮bEnd.3細(xì)胞存活率可達(dá)80%，而在質(zhì)量濃度為500 μg/mL時，對小鼠肝癌H22細(xì)胞產(chǎn)生了明顯抑制作用。

根據(jù)乳滴的粒徑大小，微乳可分為亞微乳和納米乳，其中納米乳粒徑為10～200 nm，穩(wěn)定性和生物利用度較高[16]。郁梅[17]利用偽三元相圖法優(yōu)化了黃芪甲苷納米乳處方，最終確定處方比例為卵磷脂-聚山梨酯80-無水乙醇-肉豆蔻酸異丙酯-水為4.8∶19.2∶12.0∶4.0∶60.0，為后續(xù)藥理學(xué)和藥動學(xué)研究奠定了基礎(chǔ)。陳筱瑜等[18]以平均粒徑、多分散指數(shù)和載藥量為指標(biāo)，采用單純形網(wǎng)格法優(yōu)化黃芪甲苷納米乳處方。透皮實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，該納米乳的皮膚滯留量是黃芪甲苷混懸水溶液的8.8倍，表明納米乳能有效提高黃芪甲苷的皮膚滯留量，延緩皮膚光老化。

1.2 納米混懸劑

納米混懸劑是將藥物分散于液體形成的膠態(tài)分散體系。由于較大的表面積和較小的粒徑，納米混懸劑可提高藥物的溶出度和生物利用度[19]。姜佳琦等[20]利用高壓均質(zhì)結(jié)合高速均質(zhì)法制備了黃芪甲苷納米混懸劑。在藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)中，黃芪甲苷納米混懸劑抗胃黏膜損傷作用優(yōu)于原料藥，其原因可能是納米混懸劑易于透過黏膜屏障及易黏附于胃黏膜，延長了藥物在體內(nèi)的停留時間。

1.3 脂質(zhì)載體

1.3.1 脂質(zhì)體 脂質(zhì)體是由類脂質(zhì)雙分子定向排列而成的微型泡囊體，能增加藥物在靶組織中的蓄積量，實(shí)現(xiàn)藥物控釋等。賀艷[21]構(gòu)建了奧希替尼-黃芪甲苷共載脂質(zhì)體，透射電鏡觀察呈球形結(jié)構(gòu)，并具有較好的穩(wěn)定性和明顯的緩釋作用，共載脂質(zhì)體可顯著抑制人肺腺癌NCI-H1975細(xì)胞和奧希替尼耐藥NCI-H1975/OSIR細(xì)胞的增殖，及荷瘤小鼠腫瘤的生長。

阿霉素是抗腫瘤一線化療藥物，但存在多藥耐藥性問題[22]。研究發(fā)現(xiàn)，黃芪甲苷既能逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞對阿霉素的耐藥性，還能產(chǎn)生協(xié)同治療作用[23-24]。王成祥等[25]優(yōu)化了共載阿霉素-黃芪甲苷脂質(zhì)體處方工藝，測得阿霉素和黃芪甲苷的載藥量分別為（4.62±0.02）%和（14.45±0.04）%。岳貴娟等[26]構(gòu)建了阿霉素-黃芪甲苷共載脂質(zhì)體，并評價了其對人乳腺癌阿霉素耐藥MDA-MB-231/DOX細(xì)胞的逆轉(zhuǎn)作用，結(jié)果表明游離阿霉素/黃芪甲苷的半抑制濃度（half maximal inhibitory concentration，IC50）為（0.277±0.003）μmol/L，而共載脂質(zhì)體的IC50下降為（0.238±0.007）μmol/L，表明共載脂質(zhì)體可有效逆轉(zhuǎn)耐藥細(xì)胞對阿霉素的耐藥性。

與傳統(tǒng)脂質(zhì)體相比，配體修飾的脂質(zhì)體具有更優(yōu)的靶向性。由于葉酸受體在腫瘤細(xì)胞表面高表達(dá)，因此小分子葉酸可作為配體增強(qiáng)脂質(zhì)體的腫瘤靶向性[27]。八精氨酸多肽是一種具有跨膜性的細(xì)胞穿透肽，可促進(jìn)細(xì)胞攝取，實(shí)現(xiàn)藥物高效遞送[28]?；诖?，Yue等[29]構(gòu)建了葉酸和八精氨酸雙修飾的新型靶向脂質(zhì)體，用于共遞送阿霉素和黃芪甲苷。這種設(shè)計提高了脂質(zhì)體的腫瘤靶向能力和細(xì)胞攝取能力，顯著抑制了MDA-MB-231/DOX細(xì)胞的增殖及體內(nèi)腫瘤的生長。楊婉露[30]通過乙醇注入法構(gòu)建了乳鐵蛋白修飾的黃芪甲苷脂質(zhì)體，表現(xiàn)出良好的緩釋性能。藥動學(xué)研究表明，與游離黃芪甲苷相比，修飾脂質(zhì)體延長了黃芪甲苷在體內(nèi)的循環(huán)時間，有效提高了生物利用度。

1.3.2 納米結(jié)構(gòu)脂質(zhì)載體 納米結(jié)構(gòu)脂質(zhì)載體是由固體脂質(zhì)和液體脂質(zhì)組成的脂質(zhì)給藥系統(tǒng)。除了具有藥物溶解度增加、機(jī)體滯留時間延長等優(yōu)點(diǎn)，還具有靈活的藥物釋放調(diào)節(jié)性[31]。陳敏燕等[32]發(fā)現(xiàn)，黃芪甲苷原料藥在3 h內(nèi)即達(dá)到了溶出平衡（累計釋放率為31.4%），而構(gòu)建的黃芪甲苷納米結(jié)構(gòu)脂質(zhì)體的釋放延長至36 h，累積釋放率達(dá)72.8%。在藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)中，黃芪甲苷納米結(jié)構(gòu)脂質(zhì)體增強(qiáng)了黃芪甲苷的抑瘤效果。

1.3.3 脂質(zhì)微球 脂質(zhì)微球是將藥物溶于脂肪油，經(jīng)磷脂膜包被，再乳化分散于水相制成的微粒分散體系。劉愛娜等[33-34]先用磷脂分子制成黃芪甲苷磷脂復(fù)合物，再制備了黃芪甲苷脂質(zhì)微球注射液，結(jié)果發(fā)現(xiàn)磷脂用量為1.2%時，黃芪甲苷脂質(zhì)微球的包封率達(dá)到80%以上，黃芪甲苷脂質(zhì)微球在40 ℃避光放置10 d、4 ℃避光放置6個月均穩(wěn)定。

1.3.4 脂質(zhì)納米膠囊 脂質(zhì)納米膠囊是由“核”油相和“殼”表面活性劑組成的新型系統(tǒng)[35]。Sun等[36]制備了粒徑為19.88、49.39、92.89 nm的黃芪甲苷脂質(zhì)納米膠囊，用于老年性黃斑變性治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，不同粒徑的黃芪甲苷脂質(zhì)納米膠囊在48 h內(nèi)藥物釋放率均達(dá)到80%，但粒徑最小的脂質(zhì)納米膠囊治療作用最強(qiáng)，能將細(xì)胞凋亡率從對照組的5.12%降至0.53%，并可保護(hù)視網(wǎng)膜的形態(tài)和功能。

1.3.5 二元醇質(zhì)體 醇質(zhì)體是一種含有高濃度低分子醇，呈囊泡結(jié)構(gòu)的給藥載體。與之不同的是，二元醇質(zhì)體還含有膽固醇和賦予脂質(zhì)雙層膜彈性的增塑劑，能增加藥物透皮深度和皮膚內(nèi)的藥物滯留量[37]。吳少媛等[38]采用星點(diǎn)設(shè)計-響應(yīng)面法優(yōu)化了黃芪甲苷二元醇質(zhì)體處方，結(jié)果發(fā)現(xiàn)黃芪甲苷二元醇質(zhì)體呈球形或類球形，在4 ℃穩(wěn)定性良好。

1.4 聚合物膠束

聚合物膠束是由高分子材料組裝而成的兩親性聚合物，可負(fù)載疏水性藥物，以增強(qiáng)藥物穩(wěn)定性和主動靶向性，并降低藥物不良反應(yīng)[39]。黃昭峰等[40]將Pluronic F127和-α-維生素E聚乙二醇琥珀酸酯形成的復(fù)合膠束為載體，構(gòu)建了黃芪甲苷納米膠束，在人結(jié)直腸腺癌Caco-2細(xì)胞單層滲透性實(shí)驗(yàn)中，黃芪甲苷原料藥易被外排，而黃芪甲苷納米膠束能促進(jìn)藥物吸收，減少藥物外排。楊珂等[41]將黃芪甲苷負(fù)載于三苯基膦修飾的聚乙二醇-聚丙交酯乙交酯納米膠束中，構(gòu)建了線粒體靶向的黃芪甲苷膠束，并考察了藥物的釋放特性和治療作用。發(fā)現(xiàn)黃芪甲苷靶向膠束在72 h釋放率達(dá)到80%，實(shí)現(xiàn)“心臟-線粒體”的雙重靶向，提高了黃芪甲苷的生物利用度和心臟保護(hù)活性。Xi等[42]制備了阿侖膦酸鹽修飾的黃芪甲苷骨靶向膠束，藥動學(xué)結(jié)果顯示，與游離黃芪甲苷相比，骨靶向膠束的相對生物利用度提高至233.9%。此外，骨靶向膠束具有良好的骨組織靶向能力，且能降低血清骨代謝相關(guān)指標(biāo)水平，恢復(fù)骨微結(jié)構(gòu)，顯示出優(yōu)異的骨質(zhì)疏松癥治療作用。

1.5 納米粒

1.5.1 聚乳酸羥基乙酸共聚物[poly(,-lactide- co-glycolic acid)，PLGA] 納米粒 質(zhì)量源于設(shè)計（quality by design，QbD）是通過藥品的設(shè)計與研發(fā)來預(yù)測確定藥品質(zhì)量來達(dá)到優(yōu)化藥物輸送系統(tǒng)效果的一種方法[43]。PLGA是一種具有生物降解性、安全性與生物相容性的高分子聚合物，可形成納米粒延長藥物的作用時間，增強(qiáng)藥物穩(wěn)定性等[44]。李姿銳等[45]基于QbD理念，通過乳化溶劑揮發(fā)法制備了黃芪甲苷納米粒。研究發(fā)現(xiàn)其體外釋藥行為符合Riger-Peppas釋藥方程模型，有望提高對缺血性心臟病的療效。

1.5.2 蛋白納米粒 自然界中存在大量的植物蛋白，部分蛋白如提取過程中的中藥蛋白可自發(fā)組裝形成納米顆粒[46-47]。Zhou等[48]研究發(fā)現(xiàn)，甘草經(jīng)提取后可形成粒徑為（74.1±0.7）nm的蛋白納米粒，可作為天然藥物載體。因此研究者進(jìn)一步構(gòu)建了黃芪甲苷蛋白納米粒，發(fā)現(xiàn)其粒徑與甘草蛋白納米粒接近，使黃芪甲苷的溶解度提高了5倍。

1.5.3 無載體納米粒 Chen等[49]基于超臨界反溶劑法制備了無載體黃芪甲苷納米粒，納米粒中藥物的狀態(tài)由結(jié)晶形式變?yōu)闊o定形形式。藥物釋放研究表明，無載體黃芪甲苷納米粒的釋放度明顯提高，可能是由于粒徑減小和結(jié)晶度改變所致。體外抗腫瘤實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，黃芪甲苷納米粒比游離藥物表現(xiàn)出更有效的細(xì)胞增殖抑制作用。

1.6 靜電紡絲納米纖維

靜電紡絲是近年來制備納米纖維材料的一種新技術(shù)，已被廣泛應(yīng)用于各大領(lǐng)域，尤其是生物醫(yī)學(xué)工程和藥物傳遞[50]。絲素蛋白是從蠶絲中提取的天然蛋白，具有良好的生物相容性和生物降解性[51]。明膠是一種天然可降解的水溶性蛋白質(zhì)，因其降解速度快而應(yīng)用于生物醫(yī)用領(lǐng)域[52]。單穎慧[53]以絲素蛋白和明膠為載體，利用靜電紡絲技術(shù)制備了黃芪甲苷納米纖維敷料。該納米纖維敷料可抑制成纖維細(xì)胞中α平滑肌肌動蛋白的表達(dá)，抑制疤痕增生。Shan等[54]優(yōu)化了絲素蛋白和明膠的比例25∶75，制備的黃芪甲苷靜電紡納米纖維可顯著促進(jìn)細(xì)胞黏附和增殖，加速傷口愈合，抑制體內(nèi)瘢痕形成。在此基礎(chǔ)上，Zhang等[55]進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，黃芪甲苷靜電紡納米纖維能促進(jìn)傷口愈合，并可通過調(diào)節(jié)膠原蛋白的排列、促進(jìn)血管生成、增加傷口免疫功能而抑制瘢痕形成。

1.7 金屬有機(jī)骨架

金屬有機(jī)骨架是一類二維或三維多孔晶體材料，具有多孔結(jié)構(gòu)和均勻催化位點(diǎn)，可實(shí)現(xiàn)多種藥物的負(fù)載[56]。李霞等[15]制備了丹參酮IIA-黃芪甲苷金屬有機(jī)骨架，并研究其對血管內(nèi)皮細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞和肝癌細(xì)胞增殖能力的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)丹參酮IIA-黃芪甲苷金屬有機(jī)骨架3.9 μg/mL時，可顯著抑制bEnd.3細(xì)胞的增殖，而在3.9～62.5 μg/mL，可促進(jìn)小鼠T細(xì)胞CTLL-2細(xì)胞的生長。

1.8 外泌體

外泌體是由細(xì)胞分泌的一種生物細(xì)胞外囊泡，直徑約為50 nm。作為一種內(nèi)源性天然載體，外泌體具有優(yōu)異生物相容性、滲透性和低毒性，可用于藥物和基因的傳遞[57]。Zou等[58]制備了內(nèi)皮祖細(xì)胞衍生的黃芪甲苷外泌體，用于改善糖尿病并促進(jìn)血管生成，細(xì)胞染色結(jié)果表明，高糖誘導(dǎo)的人臍靜脈內(nèi)皮HUVEC細(xì)胞能有效攝取黃芪甲苷外泌體。此外，黃芪甲苷外泌體還能減輕細(xì)胞損傷作用，并促進(jìn)血管生長相關(guān)蛋白的表達(dá)。

黃芪甲苷新型單一給藥系統(tǒng)的制備、性質(zhì)及結(jié)果見表1。

2 黃芪甲苷復(fù)合給藥系統(tǒng)

2.1 納米乳-凝膠

凝膠可增加制劑黏度和生物黏附性，從而延長藥物在眼部的停滯時間，提高療效。許凱[59]將納米乳作為黃芪甲苷的核心載體，構(gòu)建了黃芪甲苷納米乳-眼用凝膠，觀察其對大鼠干性年齡相關(guān)性黃斑變性（age-related macular degeneration，AMD）眼病的保護(hù)作用，結(jié)果發(fā)現(xiàn)黃芪甲苷納米乳-眼用凝膠可有效保護(hù)干性AMD大鼠的視網(wǎng)膜，改善視網(wǎng)膜功能和病理組織損傷，并抑制視網(wǎng)膜細(xì)胞的凋亡，修復(fù)線粒體DNA損傷。

2.2 納米粒-水凝膠

Chen等[60]首先采用疏水自組裝法制備了黃芪甲苷納米粒，再將其與金納米棒負(fù)載于由聚乙二醇二丙烯酸酯、4-乙烯基苯硼酸和硫醇透明質(zhì)酸組成的水凝膠中，體外研究表明，該凝膠系統(tǒng)表現(xiàn)出與天然心臟相似的導(dǎo)電性，并具有良好的藥物釋放特性。體內(nèi)研究發(fā)現(xiàn)，黃芪甲苷納米粒-水凝膠有效抑制了大鼠心肌梗死后的左心室重塑和心肌功能障礙，并促進(jìn)了梗死邊緣血管生成，減少細(xì)胞凋亡，增加間隙連接蛋白43的表達(dá)。

2.3 固體脂質(zhì)納米粒-水凝膠

基于固體脂質(zhì)納米粒的藥物高滲透性和藥物緩釋性優(yōu)勢，Chen等[61]制備了新型固體脂質(zhì)納米粒-水凝膠來遞送黃芪甲苷。在48 h時，固體脂質(zhì)納米粒和固體脂質(zhì)納米粒-水凝膠中黃芪甲苷累積釋放率分別為80%和70%，表明水凝膠有效延緩了藥物的釋放。在體內(nèi)研究中，與黃芪甲苷固體脂質(zhì)納米粒相比，固體脂質(zhì)納米粒-水凝膠復(fù)合系統(tǒng)顯著促進(jìn)了傷口愈合，并抑制了瘢痕形成。

表1 黃芪甲苷新型單一給藥系統(tǒng)的制備、制劑性質(zhì)及結(jié)果研究

Table 1 Preparation, pharmaceutical characters and results of astragaloside IV-loaded single drug delivery systems

載體形式藥物制備方法平均粒徑/nm電位/mV包封率/%結(jié)果文獻(xiàn) 微乳丹參酮IIA-黃芪甲苷自發(fā)乳化法47.6±0.7?14.70±0.49——15 納米乳黃芪甲苷自發(fā)乳化法20.7±0.2——黃芪甲苷的皮膚滯留量顯著提高18 納米混懸劑黃芪甲苷高速均質(zhì)結(jié)合高壓均質(zhì)法195.2±14.9——延長藥物在體內(nèi)的停留時間，推測溶解能力和生物利用度有所提高20 脂質(zhì)體奧希替尼-黃芪甲苷乙醇注入-硫酸銨梯度法96.9±12.0—89.74±6.5324 h累積釋放約為60%，表現(xiàn)出緩釋特性21 鹽酸阿霉素-黃芪甲苷乙醇注入-硫酸銨梯度法102.6±0.2?11.20±1.3599.37±0.08明顯改善藥物的生物利用度等25 黃芪甲苷乙醇注入-硫酸銨梯度法109.0±6.1?15.9±1.798.49腫瘤靶向和抗腫瘤效果顯著29 黃芪甲苷乙醇注入法138.6±0.1?23.10±1.5371.61±0.43黃芪甲苷作用時間延長，生物利用度提高30 納米結(jié)構(gòu)脂質(zhì)載體黃芪甲苷高壓均質(zhì)法136.7±5.2?21.2±0.783.50±1.57顯著提高藥物的體外溶出度且具有明顯的緩釋效果32 脂質(zhì)微球黃芪甲苷高壓均質(zhì)法166.3?2989血藥濃度略高于黃芪甲苷溶液劑33-34 脂質(zhì)納米膠囊黃芪甲苷相反轉(zhuǎn)方法19.88?1.51＞9048 h內(nèi)釋放率約為80%，并達(dá)到平穩(wěn)期36 二元醇質(zhì)體黃芪甲苷注入法227.0±5.0?21.06±0.3286.28±0.03—38 聚合物膠束黃芪甲苷冷凍干燥-水化法36.4±2.3—98.4±1.5顯著提高藥物滲透性，有望提高生物利用度40 黃芪甲苷納米沉淀法158.8—84.32具有緩釋效果，72 h釋放率約為80%；生物利用度顯著改善41 黃芪甲苷自組裝45.3±3.823.02±0.5196.16±0.18具有緩釋效果；與游離藥物相比，制劑的相對生物利用度為233.90%42 PLGA納米粒黃芪甲苷溶劑揮發(fā)法112.8±4.6?29.77±1.4068.86±2.9012 h時累積溶出57.59%，具有一定的緩釋效應(yīng)45 蛋白納米粒黃芪甲苷自組裝85.8±1.720.5±3.251.8±4.6—48 無載體納米粒黃芪甲苷超臨界反溶劑法61.59——溶解能力是游離藥物的2.4倍；24 h累積釋放度增加至（41.4±2.8）%49 納米纖維黃芪甲苷靜電紡絲技術(shù)———12 h內(nèi)藥物釋放快速，而12～48 h釋放緩慢53 黃芪甲苷靜電紡絲技術(shù)476±89——12 h藥物釋放含量約為82%，在12～24 h持續(xù)釋放54 黃芪甲苷靜電紡絲技術(shù)———12 h藥物釋放含量超過80%，36 h累積釋放率超過95%55 金屬有機(jī)框架丹參酮IIA-黃芪甲苷被動載藥法258.3±25.2?42.30±1.27——15 外泌體黃芪甲苷—56～132———58

2.4 脂質(zhì)體-靜電紡絲納米纖維

靜電紡絲納米纖維可促進(jìn)細(xì)胞遷移和黏附[62]，因此常用于傷口愈合。目前，靜電紡絲納米纖維與其他制劑相結(jié)合是研究的熱點(diǎn)[63]。Yue等[64]構(gòu)建了荷載黃芪甲苷脂質(zhì)體的黃芪多糖/聚乙烯醇納米纖維膜。傷口愈合實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，術(shù)后第15天，空白載體黃芪多糖/聚乙烯醇納米纖維膜的傷口愈合面積為（83.8?±?11.9）%，而荷載黃芪甲苷脂質(zhì)體的黃芪多糖/聚乙烯醇納米纖維膜的傷口愈合面積達(dá)到（94.5?±?6.1）%，表明靜電紡絲納米纖維膜與脂質(zhì)體結(jié)合能促進(jìn)黃芪甲苷的局部和持續(xù)遞送，提高治療效果。

2.5 介孔二氧化硅-黑磷納米片

介孔二氧化硅納米粒因其有序的孔道、較大的比表面積、可調(diào)節(jié)的尺寸等優(yōu)點(diǎn)，廣泛用于藥物載體的開發(fā)[65]。黑磷是一種類石墨烯的二維層狀材料，在電學(xué)、光學(xué)、機(jī)械領(lǐng)域和生物學(xué)有廣闊的發(fā)展前景。通過超聲剝離等方法制成的黑磷納米片是一種新型二維納米材料，具有優(yōu)良的生物降解性和光熱特性[66]。Liu等[67]將負(fù)載黃芪甲苷的介孔硅納米粒與黑磷納米片有機(jī)結(jié)合，構(gòu)建了新型黃芪甲苷二氧化硅-黑磷納米片。該體系對大腸桿菌和金黃色葡萄球菌的抗菌率分別高達(dá)99.58%和99.13%。體內(nèi)傷口愈合實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，第7天時，黃芪甲苷二氧化硅-黑磷納米片處理的傷口面積為56.3%，而第10天減少到12.5%，在所有實(shí)驗(yàn)組中療效最佳。

黃芪甲苷復(fù)合給藥系統(tǒng)的制備、性質(zhì)及結(jié)果見表2。部分黃芪甲苷單一及復(fù)合新型給藥系統(tǒng)進(jìn)行了體內(nèi)外藥效學(xué)研究，證實(shí)了新型制劑的優(yōu)勢，具體結(jié)果見表3。

表2 黃芪甲苷復(fù)合給藥系統(tǒng)的制備、制劑性質(zhì)及結(jié)果研究

Table 2 Preparation, pharmaceutical characters and results of astragaloside IV-loaded composite drug delivery systems

載體形式藥物制備方法平均粒徑/nm電位/mV包封率/%結(jié)果文獻(xiàn) 納米粒-水凝膠黃芪甲苷沉淀法-化學(xué)交聯(lián)法———6 h累積釋放率約10%，10 h累積釋放率接近100%60 固體脂質(zhì)納米粒-水凝膠黃芪甲苷溶劑蒸發(fā)法-交聯(lián)法332±11?23.6±1.593±58 h累積釋放率達(dá)到70%，具有可控的釋放性能61 脂質(zhì)體-納米纖維黃芪甲苷-黃芪多糖乙醇注入法-靜電紡絲技術(shù)143.2±3.2?11.20±1.3589±6—64 二氧化硅-黑磷納米片黃芪甲苷蝕刻模板法200～2609.25±0.4870.78 h釋放率達(dá)到40%，96 h釋放達(dá)91.3%，具有緩釋效果67

3 結(jié)語與展望

通過對近年來黃芪甲苷新型給藥系統(tǒng)（新型制劑的構(gòu)建、藥物釋放、靶向給藥和治療作用）進(jìn)行綜述，發(fā)現(xiàn)黃芪甲苷給藥系統(tǒng)具有理想的制劑學(xué)性質(zhì)，提高了黃芪甲苷的成藥性，并在腫瘤、創(chuàng)傷、急性心肌梗死、骨質(zhì)疏松、年齡相關(guān)性黃斑變性等多種疾病顯示出良好的治療效果，但仍有許多關(guān)鍵問題需要解決，以進(jìn)一步提高黃芪甲苷新型制劑的治療效率，并加快落地轉(zhuǎn)化。

3.1 開發(fā)“藥輔合一”型給藥系統(tǒng)

“藥輔合一”是中藥制劑的用藥經(jīng)驗(yàn)與哲學(xué)智慧，可指導(dǎo)現(xiàn)代制劑的設(shè)計。Jin等[69]以三七皂苷為穩(wěn)定劑，制備了“藥輔合一”型燈盞花素納米混懸劑，研究發(fā)現(xiàn)其抗血小板聚集活性顯著高于傳統(tǒng)納米混懸劑（穩(wěn)定劑為聚氧乙烯氫化蓖麻油），提示三七皂苷和燈盞花素可能產(chǎn)生了協(xié)同效應(yīng)。此外，甘草酸[70]、絞股藍(lán)皂苷[71]和川芎油[72]等中藥有效成分/有效部位也作為輔料用于新型制劑的構(gòu)建。然而，基于該理念的黃芪甲苷給藥系統(tǒng)鮮有報道。因此，可利用中藥的“藥輔”雙重作用，開發(fā)“藥輔合一”型給藥系統(tǒng)，用于黃芪甲苷的傳遞。

3.2 構(gòu)建多藥聯(lián)合的精準(zhǔn)給藥系統(tǒng)

研究表明，單一藥物的治療作用往往欠佳，而多藥聯(lián)合可實(shí)現(xiàn)較為滿意的治療效果[73]。聯(lián)合給藥已成為當(dāng)前研究熱點(diǎn)，也是臨床疾病治療的主要趨勢。目前，已有黃芪甲苷與其他藥物（如丹參酮IIA、阿霉素、奧希替尼）聯(lián)用的新型制劑報道[15,21,25]，但研究還較少。實(shí)際上，不同藥物干預(yù)的靶點(diǎn)和作用機(jī)制不盡相同，這就要求藥物應(yīng)在相應(yīng)的“位置”（如作用于不同的細(xì)胞或細(xì)胞器）“各司其職”。而只有精心的載體設(shè)計，藥物才能精確地傳遞至靶標(biāo)，達(dá)到最佳協(xié)同效果。因此，今后的研究還需合理設(shè)計給藥系統(tǒng)以精準(zhǔn)遞送機(jī)制不同的多種藥物。

3.3 提高給藥系統(tǒng)的“滲透”效率

盡管黃芪甲苷給藥系統(tǒng)在動物模型取得了滿意的效果，但由于人體疾病形成機(jī)制復(fù)雜，導(dǎo)致動物的治療作用并不能真實(shí)反映患者的結(jié)果。如納米藥物到達(dá)腫瘤部位需同時克服多種生物障礙[74]，限制了納米系統(tǒng)在腫瘤組織的富集。研究數(shù)據(jù)表明，只有0.7%的納米藥物能到達(dá)腫瘤部位，其中僅有0.001 4%能穿透腫瘤細(xì)胞[75]，這主要是由于遞送系統(tǒng)的低腫瘤靶向性和不足的穿透率導(dǎo)致。而目前的黃芪甲苷給藥系統(tǒng)往往忽視了該問題，因此迫切需要進(jìn)一步開發(fā)兼具“主動靶向”和“高滲透”特性的高遞送效率傳遞系統(tǒng)。

表3 黃芪甲苷新型給藥系統(tǒng)在不同疾病治療中的應(yīng)用

Table 3 In vitro and in vivo application of astragaloside IV-loaded delivery systems for different disease therapy

疾病類型給藥系統(tǒng)細(xì)胞/動物模型給藥劑量給藥途徑治療效果文獻(xiàn) 腫瘤丹參酮IIA-黃芪甲苷微乳bEnd.3、CTLL-2、H22細(xì)胞3.9～500.0 μg·mL?1—抑制內(nèi)皮細(xì)胞和H22細(xì)胞增殖，促進(jìn)T細(xì)胞的增殖15 奧希替尼-黃芪甲苷共載脂質(zhì)體小鼠肺癌模型40 mg·kg?1ig對腫瘤的抑制作用顯著增強(qiáng)21 阿霉素-黃芪甲苷共載脂質(zhì)體MDA-MB-231/DOX細(xì)胞0.4 μmol·L?1—有效逆轉(zhuǎn)細(xì)胞的耐藥性，協(xié)同促進(jìn)細(xì)胞凋亡26 葉酸和八精氨酸共修飾的黃芪甲苷脂質(zhì)體小鼠耐藥乳腺癌模型8 mg·kg?1iv顯著抑制腫瘤生長，并克服阿霉素的耐藥性29 黃芪甲苷納米結(jié)構(gòu)脂質(zhì)體載體小鼠肺癌模型5 mg·kg?1iv顯著提高對肺癌小鼠的抑制率，降低黃芪甲苷的靜脈刺激性32 皮膚光老化黃芪甲苷納米乳小鼠離體皮膚—透皮給藥皮膚滯留量提高8.8倍18 胃黏膜損傷黃芪甲苷納米混懸劑大鼠胃黏膜損傷模型75 mg·kg?1ig提高抗阿司匹林致大鼠胃黏膜損傷療效20 糖尿病血管并發(fā)癥黃芪甲苷外泌體內(nèi)皮細(xì)胞損傷模型100 μg—促進(jìn)miR-214的表達(dá)，顯著改善高糖損傷的人內(nèi)皮細(xì)胞的生存能力58 干性年齡相關(guān)性黃斑變性黃芪甲苷脂質(zhì)納米膠囊大鼠干性年齡相關(guān)性黃斑變性模型——能夠減少活性氧產(chǎn)生，降低細(xì)胞凋亡率，對視網(wǎng)膜的形態(tài)和功能具有良好的保護(hù)作用36 黃芪甲苷納米乳-眼用凝膠大鼠干性年齡相關(guān)性黃斑變性模型80 μL·d?1眼部給藥改善視網(wǎng)膜細(xì)胞功能損傷，抑制視網(wǎng)膜細(xì)胞凋亡，修復(fù)線粒體DNA損傷59 急性心肌梗死黃芪甲苷納米膠束小鼠急性心肌梗死模型5.84 mg·kg?1iv提高游離黃芪甲苷的心臟和線粒體保護(hù)活性41 骨質(zhì)疏松阿侖膦酸修飾的黃芪甲苷納米膠束大鼠骨質(zhì)疏松癥模型150 mg·kg?1ig良好的生物相容性和骨組織靶向能力，骨質(zhì)疏松癥治療效果明顯增強(qiáng)42 傷口/疤痕黃芪甲苷靜電紡納米纖維敷料大鼠燒傷、創(chuàng)傷模型0.25 mg·d?1局部給藥燒燙傷治療效果明顯，加快創(chuàng)傷傷口愈合，且對疤痕起到了抑制作用53 黃芪甲苷靜電紡納米纖維大鼠燒傷創(chuàng)面模型0.25 mg·d?1局部給藥促進(jìn)快速愈合和血管生成，并抑制傷口的疤痕并發(fā)癥54 黃芪甲苷靜電紡納米纖維大鼠急性創(chuàng)傷模型0.25 mg·d?1局部給藥顯著促進(jìn)血管生成，增加傷口免疫功能，加速傷口愈合，抑制瘢痕形成55 黃芪甲苷水凝膠大鼠皮膚切除模型0.5 mg·d?1局部給藥顯著改善創(chuàng)面閉合，激活皮膚附肢再生，增加血清中轉(zhuǎn)化生長因子-β水平68 黃芪甲苷納米粒-水凝膠大鼠皮膚切除模型0.25 mg·d?1局部給藥提高傷口閉合率，促進(jìn)血管生成，加快傷口愈合，并抑制體內(nèi)疤痕形成61 黃芪甲苷脂質(zhì)體-納米纖維糖尿病大鼠皮膚創(chuàng)傷模型—局部給藥抑制傷口炎癥發(fā)生，促進(jìn)傷口愈合64 黃芪甲苷二氧化硅-黑磷納米片大鼠皮膚缺損模型2 μg·mL?1局部給藥促進(jìn)血管生成，促進(jìn)感染傷口愈合67

3.4 促進(jìn)給藥系統(tǒng)的臨床轉(zhuǎn)化

較傳統(tǒng)制劑而言，黃芪甲苷新型給藥系統(tǒng)的處方和制備通常較為復(fù)雜，為批量生產(chǎn)帶來困難。因此，減少輔料的種類及用量，并簡化制備工藝顯得尤為重要。與此同時，新型給藥系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)、粒徑、多分散性、表面性質(zhì)和穩(wěn)定性等對其藥動學(xué)性質(zhì)和體內(nèi)治療效果有重要影響[12]，這要求制備過程應(yīng)精確且可重復(fù)，嚴(yán)格進(jìn)行質(zhì)量控制，以確保黃芪甲苷給藥系統(tǒng)性能的一致性。更重要的是，制劑的安全性是臨床轉(zhuǎn)化的首要前提，故還需重點(diǎn)研究輔料的過敏反應(yīng)、藥物相互作用、作用機(jī)制和生物安全性等。

綜上，新型給藥系統(tǒng)的發(fā)展為克服黃芪甲苷的缺陷提供了有利途徑。隨著中藥學(xué)、中藥制劑學(xué)、藥劑學(xué)、材料學(xué)、藥理學(xué)、生物學(xué)等多學(xué)科交叉研究，黃芪甲苷新型給藥系統(tǒng)將在未來大放異彩，為守護(hù)人類生命健康做出重要貢獻(xiàn)。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突

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Research progress on astragaloside IV-loaded novel drug delivery systems

LUO Kai-pei1, JIANG Ying-jie2, XU Meng-han2, YANG Wen-bo2, YANG Lu3

1. State Key Laboratory of Southwestern Chinese Medicine Resources, School of Pharmacy, Chengdu University of Traditional Chinese Medicine, Chengdu 611137, China 2. School of Pharmacy, Chengdu University of Traditional Chinese Medicine, Chengdu 611137, China 3. Innovative Institute of Chinese Medicine and Pharmacy, Chengdu University of Traditional Chinese Medicine, Chengdu 611137, China

Astragaloside-Ⅳ is one of the active ingredients extracted from Huangqi (), which has a wide range of pharmacological effects including anti-inflammatory, anti-fibrosis, anti-oxidative stress, anti-asthma, anti-diabetes, antitumor, immune regulation, and heart protection. However, the poor water solubility, low bioavailability, and insufficient tissue targeting of astragaloside IV greatly limit its development and application. Compared to traditional formulations, the novel drug delivery systems can improve bioavailability and targeting ability through prolonging circulation time, triggering drug release, increasing drug accumulation in deseased region, enhancing therapeutic efficacy. This paper summarized the research progress of astragaloside IV-loaded novel delivery systems (single and composite delivery systems), and elaborated on their therapeutic effects on various diseases. The current research problems and possible strategies of delivery systems were discussed, providing an idea for the development and clinical application of novel astragaloside IV formulations.

astragaloside IV; novel drug delivery system; bioavailability; dissolution rate; therapeutic effect; clinical conversion

R283

A

0253 - 2670(2023)18 - 6118 - 10

10.7501/j.issn.0253-2670.2023.18.029

2023-04-15

國家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目（82204633）；國家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目（82304880）；中國博士后科學(xué)基金資助項(xiàng)目（2021M700550）；四川省科技計劃項(xiàng)目（2022NSFSC0634）；四川省科技計劃項(xiàng)目（2023NSFSC1782）；成都中醫(yī)藥大學(xué)“杏林學(xué)者”學(xué)科人才科研提升計劃項(xiàng)目（BSH2021024）

羅開沛，博士，講師，從事中藥納米給藥系統(tǒng)研究。E-mail: luokaipei@cdutcm.edu.cn

楊 露，博士，實(shí)驗(yàn)師，從事中藥納米給藥系統(tǒng)及中藥藥理研究。E-mail: yanglu@cdutcm.edu.cn

[責(zé)任編輯 趙慧亮]