和胃化濕湯合厚樸三物湯治療慢性萎縮性胃炎臨床研究

費(fèi)侃強(qiáng)，劉加新，李莉

1. 浙江中醫(yī)藥大學(xué)，浙江 杭州 310053；2. 浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬湖州中醫(yī)院，浙江 湖州 313000

慢性萎縮性胃炎（CAG）病程長、易反復(fù)，遷延難愈，且存在惡變風(fēng)險(xiǎn)，流行病學(xué)調(diào)查表明，CAG 癌變率可達(dá)2.55%～7.46%[1]。因此一旦確診CAG，需盡快治療，逆轉(zhuǎn)病理過程，改善預(yù)后。目前針對CAG 西醫(yī)常采用胃黏膜保護(hù)劑、質(zhì)子泵抑制劑、抗生素等進(jìn)行對癥治療，雖可一定程度減輕癥狀，然受耐藥菌形成、抗生素濫用等因素影響，西醫(yī)常規(guī)對癥治療往往難以獲得理想治療效果，且停藥后病情易反復(fù)[2-3]。中醫(yī)認(rèn)為CAG 發(fā)病在胃，與脾、肝有關(guān)，胃氣受損、胃失和降是其主要病機(jī)特點(diǎn)，病變后期主要為脾胃虛弱，且久病夾瘀，呈虛實(shí)夾雜、本虛標(biāo)實(shí)狀態(tài)，因而治宜調(diào)氣通腑、祛濕清熱[4]。和胃化濕湯具有祛濕清熱、健脾和胃之效[5]。厚樸三物湯能促進(jìn)受損胃部生理功能與機(jī)能恢復(fù)。因此，和胃化濕湯合厚樸三物湯符合CAG 治療原則。研究表明，核轉(zhuǎn)錄因子-κB（NF-κB）/B 淋巴細(xì)胞瘤-2（Bcl-2）信號通路激活是胃黏膜上皮細(xì)胞異型增生的重要途徑之一[6]。本研究觀察和胃化濕湯合厚樸三物湯治療CAG 效果及對NF-κB/Bcl-2 通路的影響，報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1 診斷標(biāo)準(zhǔn) 參考《慢性胃炎基層診療指南（2019 年）》[7]及《嶺南地區(qū)慢性萎縮性胃炎中醫(yī)診療專家共識》[8]中的CAG 診斷標(biāo)準(zhǔn)。內(nèi)鏡下表現(xiàn)為黏膜紅白相間，白相為主，皺襞變平、血管透見、伴有顆粒或結(jié)節(jié)狀；實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果顯示血清胃蛋白酶原（PG）Ⅰ水平≤70 g/L、PGⅠ/PGⅡ≤3.0。

1.2 辨證標(biāo)準(zhǔn) 中醫(yī)辨證為脾胃濕熱證。主癥為胃脘痞脹，次癥為惡心嘔吐，口苦口臭，大便黏滯，胃脘灼熱，舌紅苔黃膩，脈滑數(shù)。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) 符合診斷標(biāo)準(zhǔn)及辨證標(biāo)準(zhǔn)；幽門螺桿菌（Hp）陽性；年齡＞18 歲，近1 個月未行相關(guān)藥物治療，依從性良好，可配合完成治療；對本研究知情并簽署知情同意書。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) 伴有消化道出血、消化性潰瘍、胃癌或上消化道手術(shù)史；患嚴(yán)重腎臟病變、肝臟病變、心血管病等；妊娠期、哺乳期、備孕期婦女；患精神系統(tǒng)疾病，神志不清，不能配合治療。

1.5 一般資料 選擇2020 年4 月—2022 年6 月浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬湖州中醫(yī)院收治的CAG 患者120 例，按隨機(jī)數(shù)字表法分為對照組和觀察組各60 例。對照組女21 例，男39 例；病程2～11 年，平均（6.58±2.10）年；年齡34～73 歲，平均（53.68±9.43）歲。觀察組女24 例，男36 例；病程1～12 年，平均（6.23±2.31）年；年齡32～74 歲，平均（52.87±9.75）歲。2 組一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究通過湖州市中醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核通過（2019-079-A 號）。

2 治療方法

2.1 對照組 采用常規(guī)對癥治療。禁煙酒，維持愉悅心情，飲食清淡、易消化?？死顾仄ㄕ憬惖盟帢I(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20083281）口服，每次0.5 g，每天2 次；阿莫西林膠囊（石藥集團(tuán)中諾藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H13021770）口服，每次1.0 g，每天2 次；雷貝拉唑鈉腸溶片（海南雙鶴藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20110160）口服，每次10 mg，每天2 次；膠體果膠鉍膠囊（浙江得恩德制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20093002）口服，每次150 mg，每天4 次。以上4 種藥物連續(xù)口服14 d 后停用阿莫西林膠囊、克拉霉素片，繼續(xù)口服雷貝拉唑鈉腸溶片、膠體果膠鉍膠囊16 d。

2.2 觀察組 在對照組基礎(chǔ)上加用和胃化濕湯合厚樸三物湯治療。處方：蒼術(shù)、白術(shù)、延胡索、大黃各12 g，法半夏、神曲、萊菔子、佛手、郁金各10 g，肉豆蔻（后下）、雞內(nèi)金、陳皮各6 g，砂仁（后下）、黃連、制吳茱萸各3 g，瓦楞子（先煎）30 g，海螵蛸15 g，厚樸24 g，枳實(shí)9 g。每天1 劑，藥物浸泡30 min，煮開后小火煮30 min，煎煮2 次，取藥汁200 mL，分早晚2 次溫服。

2 組均持續(xù)治療1 個月。

3 觀察指標(biāo)與統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

3.1 觀察指標(biāo) ①中醫(yī)證候積分。治療前后評價(jià)中醫(yī)證候。主癥胃脘痞脹按無、輕、中、重分別計(jì)0、2、4、6 分，次癥惡心嘔吐、口苦口臭、大便黏滯、胃脘灼熱按無、輕、中、重分別計(jì)0、1、2、3 分，評分越高，癥狀越嚴(yán)重。②胃蛋白酶原水平。治療前后分別抽取3 mL 空腹靜脈血，離心取上清液，以酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）測定胃蛋白酶原Ⅰ（PGⅠ）、胃蛋白酶原Ⅱ（PGⅡ），并計(jì)算PGⅠ/PGⅡ，試劑盒購自浙江伊利康生物公司。③NF-κB、Bcl-2 蛋白陽性表達(dá)率。治療前后均行胃鏡檢查，觀察胃黏膜情況并取活檢，免疫組化法檢測NF-κB、Bcl-2 蛋白表達(dá)，隨機(jī)取5 個視野，各取100 細(xì)胞，陽性細(xì)胞≥10%為陽性，＜10%為陰性。陽性細(xì)胞：相應(yīng)部位出現(xiàn)棕黃色或棕褐色顆粒。④記錄治療期間2 組不良反應(yīng)發(fā)生情況。

3.2 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS25.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析數(shù)據(jù)。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以百分比（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

4 療效標(biāo)準(zhǔn)與治療結(jié)果

4.1 療效標(biāo)準(zhǔn) 治療1 個月后評價(jià)2 組臨床療效。參考《慢性萎縮性胃炎中西醫(yī)結(jié)合診療共識意見（2017 年）》[9]制定療效標(biāo)準(zhǔn)。臨床治愈：臨床體征、癥狀消失，病理檢查腺體增生、腸化、萎縮消失，內(nèi)鏡檢查正常，中醫(yī)證候積分下降≥95%；顯效：臨床體征、癥狀基本消失，病理檢查腺體增生、腸化、萎縮改善2 個等級，內(nèi)鏡檢查炎癥明顯減輕，70%≤中醫(yī)證候積分下降＜95%；有效：臨床體征、癥狀有所改善，內(nèi)鏡檢查黏膜炎癥范圍縮?。?0%，30%≤中醫(yī)證候積分下降＜70%；無效：未達(dá)到以上標(biāo)準(zhǔn)?？傆行?（臨床治愈+顯效+有效）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

4.2 2 組臨床療效比較 見表1。觀察組總有效率93.33%，高于對照組78.33%（P＜0.05）。

表1 2 組臨床療效比較 例（%）

4.3 2 組治療前后中醫(yī)證候評分比較 見表2。治療前，2 組胃脘痞脹、惡心嘔吐、口苦口臭、大便黏滯、胃脘灼熱評分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，2 組胃脘痞脹、惡心嘔吐、口苦口臭、大便黏滯、胃脘灼熱評分較治療前下降（P＜0.05），且觀察組各項(xiàng)評分低于對照組（P＜0.05）。

表2 2 組治療前后中醫(yī)證候評分比較（）分

表2 2 組治療前后中醫(yī)證候評分比較（）分

注：①與本組治療前比較，P＜0.05；②與對照組治療后比較，P＜0.05

胃脘灼熱2.25±0.52 1.03±0.22①②2.14±0.48 1.27±0.31①組 別觀察組對照組時 間治療前治療后治療前治療后例數(shù)60 60 60 60胃脘痞脹4.57±1.02 1.14±0.42①②4.73±0.96 1.48±0.51①惡心嘔吐2.23±0.34 0.78±0.25①②2.16±0.44 1.01±0.32①口苦口臭2.38±0.40 0.95±0.34①②2.45±0.37 1.19±0.27①大便黏滯2.04±0.49 0.65±0.18①②1.97±0.53 0.83±0.20①

4.4 2 組治療前后血清PGⅠ、PGⅡ水平及PGⅠ/PGⅡ比較 見表3。治療前，2 組血清PGⅠ、PGⅡ水平及PGⅠ/PGⅡ比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，2 組血清PGⅠ水平及PGⅠ/PGⅡ較治療前升高，PGⅡ水平較治療前下降（P＜0.05）；且觀察組PGⅠ水平及PGⅠ/PGⅡ高于對照組，PGⅡ水平低于對照組（P＜0.05）。

表3 2 組治療前后血清PGⅠ、PGⅡ水平及PGⅠ/PGⅡ比較（）

表3 2 組治療前后血清PGⅠ、PGⅡ水平及PGⅠ/PGⅡ比較（）

注：①與本組治療前比較，P＜0.05

治療后4.30±0.74①3.36±0.65①7.393＜0.001組 別觀察組對照組t 值P 值例數(shù)60 60 PGⅠ（μg/L）治療前43.35±6.47 42.86±7.12 0.395 0.694治療后53.48±7.62①48.79±6.24①3.689＜0.001 PGⅡ（μg/L）治療前18.20±3.42 17.78±3.71 0.645 0.520治療后12.43±2.28①14.54±2.39①4.948＜0.001 PGⅠ/PGⅡ治療前2.38±0.40 2.41±0.51 0.359 0.721

4.5 2 組治療前后NF-κB、Bcl-2 蛋白陽性表達(dá)率比較 見表4。治療前，2 組NF-κB、Bcl-2 蛋白陽性表達(dá)率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，2 組NF-κB、Bcl-2 蛋白陽性表達(dá)率較治療前下降（P＜0.05），且觀察組低于對照組（P＜0.05）。

表4 2 組治療前后NF-κB、Bcl-2 蛋白陽性表達(dá)率比較 例（%）

4.6 2 組不良反應(yīng)發(fā)生率比較 見表5。觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率為1.67%，對照組為5.00%，2 組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

表5 2 組不良反應(yīng)發(fā)生率比較 例（%）

5 討論

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為，CAG 主要是由胃部防御因子（胃黏膜營養(yǎng)因子缺乏、年齡因素）與攻擊因子（長期反流、Hp 感染）失衡引起，治療應(yīng)盡可能糾正平衡，即削弱或消除攻擊因子[10]?？股芈?lián)合質(zhì)子泵抑制劑能有效清除Hp，可刺激胃黏膜黏液中再生防御因子和磷脂的分泌與合成，增強(qiáng)胃黏膜屏障功能[11]。但該療法雖能收一時之效，卻無法完全逆轉(zhuǎn)病變，且長期使用會增加Hp 耐藥性，甚至有報(bào)道指出，質(zhì)子泵抑制劑長時間應(yīng)用可增加上皮內(nèi)瘤變、腸上皮化生風(fēng)險(xiǎn)[12]。

胃是五臟之本，胃氣弱五臟俱衰，胃氣強(qiáng)五臟俱盛，凡饑飽失常、飲食不節(jié)、情志不暢、冷熱不適等使脾胃受損，均易損傷胃氣，使胃失和降，中焦不和，影響全身氣機(jī)升降，氣機(jī)逆亂則可引起噯氣、脹痛、胃痛、呃逆等癥。因此治療應(yīng)調(diào)和胃氣，恢復(fù)胃氣通降特性。另CAG 患者多為中老年人，病程長，脾虛不健，中焦不通，功能失司，氣機(jī)受阻，久病夾瘀，虛實(shí)夾雜，故調(diào)和胃氣同時需兼顧祛濕清熱，才可對癥。本研究結(jié)合既往臨床經(jīng)驗(yàn)[13-14]與中醫(yī)清利濕熱、化瘀理論自擬和胃化濕湯合厚樸三物湯，結(jié)果表明，觀察組總有效率高于對照組，觀察組中醫(yī)證候積分低于對照組，而2 組不良反應(yīng)發(fā)生率未見明顯差異。提示常規(guī)西醫(yī)基礎(chǔ)上聯(lián)合和胃化濕湯合厚樸三物湯能明顯改善CAG 患者臨床癥狀與體征，且安全性良好。和胃化濕湯合厚樸三物湯中，蒼術(shù)、白術(shù)燥濕運(yùn)脾，半夏燥濕化痰、散結(jié)除痞，共為君藥；黃連瀉熱除痞、清熱燥濕，吳茱萸除濕助陽、溫中止痛，厚樸、陳皮燥濕行氣，肉豆蔻、砂仁醒脾和胃，均為臣藥；白術(shù)健脾益氣、燥濕利水，神曲、萊菔子、雞內(nèi)金、枳實(shí)消積化滯，延胡索、郁金理氣活血通絡(luò)，大黃清熱瀉火、逐瘀通經(jīng)，均為佐藥；海螵蛸收濕斂瘡、制酸止痛，瓦楞子軟堅(jiān)散結(jié)、消痰化瘀、制酸止痛，均為使藥。諸藥共奏行氣降濁、清熱燥濕、健脾和胃、調(diào)氣通腑之效，契合CAG 病機(jī)，故而能有效減輕臨床癥狀，起到增效目的。

PG 是非活性胃蛋白酶前體，包括兩種亞型PGⅠ和PGⅡ，CAG 常伴有異型增生、腸上皮化生等多種復(fù)雜病理改變，隨病理變化PGⅠ、PGⅡ表達(dá)會隨之發(fā)生改變，故根據(jù)二者血清水平能反映胃黏膜變化[15]。本研究顯示，治療后2 組血清PGⅠ、PGⅡ水平及PGⅠ/PGⅡ均明顯改善，且觀察組改善更明顯。提示西藥基礎(chǔ)上聯(lián)用和胃化濕湯合厚樸三物湯更利于修復(fù)胃黏膜，減輕萎縮程度。

研究證實(shí)，CAG 狀態(tài)下胃黏膜細(xì)胞增殖-凋亡失衡，導(dǎo)致細(xì)胞更新速度過度活躍，可能是誘發(fā)腸上皮化生/不典型增生的重要病變基礎(chǔ)[16]。邵金華等[17]研究顯示，CAG 大鼠胃黏膜組織中NF-κB/Bcl-2 信號通路處于激活狀態(tài)，與胃黏膜細(xì)胞增殖-凋亡失衡密切相關(guān)。NF-κB 參與多種細(xì)胞凋亡與增殖基因的轉(zhuǎn)錄調(diào)控；Bcl-2 具有促進(jìn)細(xì)胞凋亡功能。Bcl-2 啟動子上存在NF-κB 的特異性結(jié)合點(diǎn)，NF-κB 可通過誘導(dǎo)Bcl-2 基因轉(zhuǎn)錄，使Bcl-2 蛋白表達(dá)上調(diào)，并可通過腫瘤壞死因子-α 等途徑誘導(dǎo)增加Bcl-2 表達(dá)量[18]。本研究顯示，治療后觀察組NF-κB、Bcl-2 蛋白陽性表達(dá)率較對照組低。提示和胃化濕湯合厚樸三物湯可能通過抑制NF-κB/Bcl-2 信號通路，降低胃黏膜組織促炎趨化，抑制胃黏膜細(xì)胞異位凋亡水平，進(jìn)而發(fā)揮治療CAG 的作用。但本研究屬于觀察性研究，和胃化濕湯合厚樸三物湯調(diào)控NF-κB/Bcl-2 信號通路的具體機(jī)制仍有待后續(xù)基礎(chǔ)研究進(jìn)一步證實(shí)。

綜上，和胃化濕湯合厚樸三物湯治療CAG 效果確切，安全性良好，有助于修復(fù)胃黏膜，機(jī)制可能與抑制NF-κB/Bcl-2 信號通路激活有關(guān)。