中藥復方干預糖尿病前期療效及安全性Meta分析與試驗序貫分析

林曉柔，吳文哲，楊佳琦，黃曉玲

1. 杭州市拱墅區(qū)米市巷街道社區(qū)衛(wèi)生服務中心，浙江 杭州 310005

2. 浙江中醫(yī)藥大學附屬第三醫(yī)院，浙江 杭州 310005

據(jù)國際糖尿病聯(lián)盟研究，我國糖尿患病人數(shù)以1.409 億位居世界第一[1]。我國糖耐量降低（IGT）患病率分別為2010 年50.1%和2013 年35.7%[2]。糖尿病前期如不經(jīng)治療，在4 年內37%的糖尿病前期進展為糖尿病[3]。糖尿病前期是糖尿病與健康之間的中間態(tài)，具有可逆性，是糖尿病未病先防的關鍵環(huán)節(jié)，本研究將探討中藥復方干預糖尿病前期的療效及安全性，為臨床決策提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索 遵循PICOS 原則，計算機檢索CNKI、CBM、萬方醫(yī)學網(wǎng)、VIP、PubMed、Web of science、Embase、Medline、Cochrane 圖書館等13 個中英文數(shù)據(jù)庫及中國、美國臨床試驗注冊中心。中文檢索主題詞“糖尿病前期”加自由詞包括“空腹血糖受損、糖調節(jié)受損、糖耐量異常、糖耐量減低”等，英文檢索MESH 主題詞“Prediabetic State”加自由詞“impaired glucose tolerance”等；干預方法檢索“中藥療法”、“中醫(yī)藥”等；研究類型為隨機對照試驗。據(jù)數(shù)據(jù)庫制定相應檢索策略和檢索式，檢索時間為建庫至最后一次檢索時間2022 年6 月5 日。

1.2 納入標準 符合糖尿病前期診斷標準；試驗設計為隨機對照研究（RCT）；治療組包含中藥復方治療，對照組無形式要求；所有納入文獻數(shù)據(jù)完整，結局指標包括糖尿病轉歸情況（糖尿病發(fā)病率、血糖逆轉率）、空腹血糖、糖耐量試驗（OGTT）2 h 血糖、糖化血紅蛋白等；Jadad 量表評分≥4 分。

1.3 排除標準 不符合納入標準；綜述、動物實驗、護理、針灸、功法等相關的文獻；數(shù)據(jù)不完整、重復發(fā)表、數(shù)據(jù)重復；Jadad 量表評分＜4 分。

1.4 文獻篩選及質量評價 由2 名研究者獨立完成文獻篩選及質量評價，采用NoteExpress 軟件進行文獻篩選，依據(jù)Cochrane 5.1 風險偏倚評估工具及改良Jadad 量表進行文獻質量評估，若分歧則結合原始數(shù)據(jù)及相關臨床知識討論解決，由第3 位研究者進行裁決。

1.5 提取資料 由2 名研究者獨立完成，并由第三者進行核對，包括①文獻基本信息：題目、作者、期刊名稱、發(fā)表年份；②原始研究基本特征：樣本量、性別、年齡；③研究設計方案、治療周期、結局指標、安全性等。

1.6 試驗序貫分析（TSA） 采用TSA[4]，通過計算Meta 分析期望信息量（RIS），對Meta 分析的結局指標進行樣本量評估及療效評定。

1.7 證據(jù)質量評級 應用GRADE 系統(tǒng)[5]推薦分級方法評價Meta 分析證據(jù)質量，從高到低以高質量、中等質量、低質量、極低質量4 級劃分證據(jù)質量等級。對納入研究≥10 個的結局指標進行證據(jù)質量評定。

1.8 統(tǒng)計學方法 采用RevMan5.3 進行統(tǒng)計分析，等級資料采用RR 比值合并效應量，以95%置信區(qū)間表示；計量資料采用加權均數(shù)差（MD）合并效應量，以95%置信區(qū)間表示。異質性檢驗：當P＞0.1 且I2≤50%時，異質性較小，采用固定效應模型合并效應量；當P≤0.1，I2＞50%時，異質性較大，采用隨機效應模型。采用敏感性分析，對異質性進行分析；繪制漏斗圖，分析各研究是否存在發(fā)表偏倚。繪制森林圖，判斷干預效應方向及效應，當P＜0.05時，差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 文獻納入情況 見圖1、表1。研究共檢索文獻1 712 篇，最終符合納入標準22 篇文獻，共3 063 例患者，其中治療組1 648 例和對照組1 415 例，11 篇文獻納入研究對象為IGR（IFG 和/IGT）[6-16]，10 篇文獻納入研究對象為IGT[17-27]，干預療程3 個月～2 年，干預措施治療組以中藥復方聯(lián)合生活方式為主，對照組以生活方式干預為主。

表1 納入文獻基本情況

圖1 文獻篩選流程

2.2 納入文獻質量評估

2.2.1 Cochrane 方法學質量評估 見圖2～3。納入22 篇文獻，采用Cochrane 進行方法學質量評估，其中有5 篇文獻達7 分、1 篇文獻達到6 分、4 篇文獻達到5 分，屬低度偏倚風險，文獻質量較高，其余的12 篇文獻均達到4 分，屬中度偏倚風險。9 篇文獻采用計算機隨機分組，11 篇采用隨機數(shù)字表法，1 篇采用簡單隨機法，2 篇未提及詳細隨機方法，7 篇文獻提及分配方案隱藏，7 篇文獻采用盲法。

圖2 研究方法學質量評估

圖3 研究方法學質量評估占比統(tǒng)計

2.2.2 改良Jadad 量表評價 見表2。采用改良Jadad 量表對納入22 篇文獻進行方法學質量評估，所有文獻均提及隨機化方法，20 篇描述了產(chǎn)生隨機序列的方法，另外2 篇隨機方法不明確。7 篇文獻描述實施盲法，12 篇文獻下描述了失訪與退出的例數(shù)及理由，10 篇文獻未產(chǎn)生失訪與退出。

2.3 Meta 分析結果

2.3.1 糖尿病發(fā)病率 見圖4。納入22 個文獻，均報告了糖尿病發(fā)病率，共3 063 例患者，其中中藥復方組1 648 例和對照組1 415 例。糖尿病發(fā)病例數(shù)分別為中藥復方組145/1 468 例和對照組279/1 415例，異質性檢驗：P=0.52＞0.01，I2=0＜50%，采用敏感性分析方法（影響分析），逐個剔除單項研究，觀察剩余研究的合并效應量與總效應量的差異，以效應量0.52 為中線，逐個剔除研究后的效應量基本在總的效應量的95%CI[0.43，0.62]之內，對總合并應量影響不大，Meta 分析結果的較為穩(wěn)定，采用固定效應模型進行Meta 分析。結果：RR=0.52，95%CI[0.43，0.62]，且Z=7.20，P≤0.05，差異具有統(tǒng)計學意義，提示治療后糖尿病發(fā)病率中藥復方組明顯低于對照組。

2.3.2 糖尿病前期逆轉率 見圖5。納入22 個文獻，均報道糖尿病前期血糖逆轉率，經(jīng)檢驗：P＜0.1，I2=68%＞50%，存在顯著異質性，采用敏感性分析，發(fā)現(xiàn)7 篇樣本量大小分布不均可能是異質性的主要原因，刪除后研究結果效應量趨于穩(wěn)定：P=0.60＞0.1，I2=0＜50%，采用固定效應模型合并效應量。RR=1.69，95%CI[1.50，1.90]，且Z=8.76，P≤0.05，差異具有統(tǒng)計學意義，提示促進血糖逆轉正常中藥復方組優(yōu)于對照組。

圖5 糖尿病前期逆轉率森林圖

2.3.3 血糖指標

2.3.3.1 空腹血糖 見圖6。20 篇文獻報道空腹血糖，經(jīng)檢驗，I2=68%＞50%，P＜0.000 01，存在顯著異質性，采用敏感性分析后，發(fā)現(xiàn)4 篇文獻樣本量較小，是異質性來源，剔除后最終納入16 篇文獻，（P=0.60＞0.1，且I2=0＜50%），選擇固定效應模型進行Meta 分析，結果如下：MD=-0.23，95%CI[-0.27，-0.19]，且Z=10.78，P＜0.05，差異具有統(tǒng)計學意義，治療后中藥復方組空腹血糖較對照組下降0.23 mmol/L，提示中藥復方組療效較對照組有一定優(yōu)勢。

圖6 空腹血糖森林圖

2.3.3.2 OGTT 2 h 血糖 見圖7。17 篇文獻報道餐后血糖，經(jīng)檢驗，I2=89%＞50%，且Q 檢驗P＜0.1，提示研究存在顯著異質性，采用敏感性分析后，未發(fā)現(xiàn)異質性來源，采用隨機效應模型進行Meta 分析，結果：MD=-0.93，95%CI[-1.26，-0.60]，且Z=5.49，P＜0.05，差異有統(tǒng)計學意義，治療后中藥復方組OGTT 2 h 血糖較對照組下降0.93 mmol/L，提示中藥復方組療效優(yōu)于對照組。

圖7 OGTT2 h 血糖森林圖

2.3.3.3 糖化血紅蛋白 見圖8。12 篇文獻報道糖化血紅蛋白，經(jīng)檢驗，I2=92%＞50%，且Q 檢驗P＜0.1，存在顯著異質性，采用敏感性分析后，各研究間仍存在異質性，選擇隨機效應進行Meta 分析，結果如下：MD=-0.39，95%CI[-0.54，-0.25]，且Z=5.19，P≤0.05，差異有統(tǒng)計學意義，治療后中藥復方組糖化血紅蛋白較對照組下降0.39 mmol/L，提示治中藥復方組療效優(yōu)于對照組。

圖8 糖化血紅蛋白森林圖

2.4 發(fā)表性偏倚檢驗 見圖9～13。通過繪制漏斗圖考察研究是否存在發(fā)表偏倚，糖尿病發(fā)病率、糖尿病前期逆轉率、空腹血糖漏斗圖分布均在置信區(qū)間內，納入發(fā)表偏倚較小，可接受；OGTT2 h 血糖、糖化血紅蛋白納入文獻存在一定發(fā)表偏倚。

圖9 糖尿病發(fā)病率漏斗圖

圖10 糖尿病前期逆轉率漏斗圖

圖11 空腹血糖漏斗圖

圖12 OGTT2 h 血糖漏斗圖

圖13 糖化血紅蛋白漏斗圖

2.5 安全性分析 見圖14、表3。10 個文獻報告了不良事件發(fā)生情況，中藥復方組33/935 例（2.89%），對照組19/686 例（2.13%），經(jīng)檢驗P=1.34＞0.01，I2=0＜50%，采用固定效應模型合并效應量。其結果如圖：RR=1.34，95%CI[0.79，2.30]，且Z=1.08，P=0.28＞0.05，差異無統(tǒng)計學意義，提示不良反應的發(fā)生率中藥復方組與對照組無顯著差異。

表3 不良事件/反應發(fā)生情況

圖14 不良事件/反應發(fā)生森林圖

2.6 TSA 見圖15～19。對糖尿病發(fā)病率、血糖逆轉率、血糖指標等5 項結局指標進行試驗序貫分析，設定Ⅰ類錯誤概率α=0.05，Ⅱ類錯誤概率β=0.1，樣本量為期望信息值（RIS），由Meta 分析的結果設置相對危險度減少率（RRR）和對照組陰性事件發(fā)生率，進行序貫分析。5 項結局指標的研究結果Z曲線（Zcurve）均與傳統(tǒng)界值線（Z值=1.96）相交，樣本量越過傳統(tǒng)界值，和RIS 界值相交，說明研究結局提前得到肯定結論，與上述Meta 分析結果一致，因此，與對照組相比，中藥復方組可降低糖尿病的發(fā)病率、提高糖尿病前期血糖逆轉率、降低空腹血糖、OGTT 2 h 血糖、糖化血紅蛋白。

圖15 糖尿病發(fā)病率的TSA 圖

圖16 糖尿病前期逆轉率的TSA 圖

圖17 空腹血糖的TSA 圖

圖18 OGTT2 h 血糖的TSA 圖

圖19 糖化血紅蛋白的TSA 圖

2.7 GRADE 評價 見表4。對上述5 項結局指標進行GRADE 評價，其中糖尿病發(fā)病率為高質量證據(jù)，其余為中等質量證據(jù)。從研究的局限性、研究結果的不一致性、間接性、不精確性、發(fā)表偏倚、證據(jù)質量升級6 方面進行GRADE 評價，5 項結局指標中①局限性：納入文獻部分盲法缺失及分配隱藏不充分，所有指標在局限性方面均降一級。②不一致性：納入研究糖尿病發(fā)病率這一結局指標不存在明顯異質性，不降級，糖尿病前期逆轉率、空腹血糖存在異質性，經(jīng)敏感性分析，剔除樣本量權重較大及較小的研究后研究結果穩(wěn)定，不予降級，說明樣本量分布大小不均可能高估或低估研究結果，是異質性的主要因素。OGTT 2 h 血糖、糖化血紅蛋白兩結局指標異質性考慮臨床中藥復方辨證組方及劑型差異，故不予降級。③間接性：5 項結局指標均為直接指標，故不降級。④不精確性：5 項結局指標據(jù)為客觀指標，不予降級。⑤發(fā)表偏倚：發(fā)表偏倚本研究存在一定發(fā)表偏倚，但在研究局限性方面均予降級，故本項不降級。⑥證據(jù)質量升級：在糖尿病發(fā)病率中13 個文獻研究RR＜0.5，研究結果效應放大，故予升一級。

表4 GRADE 評價

3 討論

糖尿病前期作為糖尿病發(fā)展的關鍵階段，未病先防具有重要意義，目前對糖尿病前期進行干預包括非藥物療法和藥物療法。國內外大型研究表明：生活方式干預（包括飲食和運動）可延緩糖尿病前期進展為糖尿病，降低糖尿病發(fā)病率20%～50%，是經(jīng)濟有效的非藥物療法，但不同地區(qū)的飲食習慣、運動方式及強度標準難以統(tǒng)一，長期堅持存在困難，同時在生活方式干預后，仍有近半數(shù)的糖尿病前期進展為糖尿病，因此藥物干預不失為有效且穩(wěn)定的治療方式，2008 美國糖尿病協(xié)會（ADA）指南提出除了生活方式干預外，同時合并空腹血糖調節(jié)受損（IFG）和糖耐量減退（TGT）者伴高危因素者可考慮二甲雙胍藥治療，但其療效僅達到生活干預的一半，且由于胃腸道不良反應、患者顧慮等原因臨床并不廣泛應用[28-29]。既往研究提示，中藥干預明顯降低糖尿病的發(fā)病率、提高糖尿病前期的逆轉率、降低血糖，改善糖尿病前期患者胰島素抵抗及胰島素水平、血脂代謝等[30-33]?；诒孀C論治的傳統(tǒng)中藥療法，注重君臣佐使的配伍，通過中藥復方的形式，將療效發(fā)揮到極大效應，現(xiàn)代藥理學研究表明，中藥復方具有多成分、多靶點、多途徑、綜合作用等特點[33]，具有較好的臨床前景。

通過匯總及分析中藥復方干預糖尿病前期的中高質量RCT 文獻，結果顯示中藥復方組在降低糖尿病前期進展為糖尿病的發(fā)病率，提高糖尿病前期血糖逆轉率方面有明顯優(yōu)勢，降低血糖指標，尤其大幅度降低OGTT 2 h 血糖。對以上5 項結局指進行TSA 分析，當前研究的樣本量均超過期望信息量RIS，表明當前樣本量，足以得出療效切確的肯定結論。GRADE 評價達到中高質量，進一步驗證了中藥復方干預糖尿病前期的療效。安全性方面，治療組與對照組無顯著差異，癥狀表現(xiàn)均為輕度，未報道嚴重不良反應。

研究的局限性：文獻檢索為中英文文獻，未檢索出灰色及陰性發(fā)表結果，可能存在研究效應夸大；所納入文獻及注冊的研究均為中國地區(qū)的臨床試驗，研究人群較單一，無法覆蓋所有群體；中藥復方采用的劑型包括膠囊、合劑、顆粒劑、片劑、湯藥難以做到完全盲法，不同劑型、辨證論治，可能存在臨床異質性；納入研究文獻最長干預周期為2 年，中位數(shù)為1 年，大于2 年的長期臨床療效有待驗證；本研究樣本量大于200，且多中心的文獻僅有4 篇，盡管目前結局指標提示肯定療效，但受納入文獻的整體水平限制，仍需進一步大型、多中心、長期隨訪研究加以驗證。

綜上所述，中藥復方干預糖尿病前期有一定療效，安全性較好，可結合臨床使用。