5-羥色胺系統(tǒng)參與學(xué)習(xí)記憶調(diào)節(jié)的研究進(jìn)展*

李永豐 易招弟 汪 佩

（1 陜西中醫(yī)藥大學(xué)針灸推拿學(xué)院，咸陽(yáng) 712046；2 西安開(kāi)放大學(xué)，西安 710043）

5-羥色胺 （5-hydroxytryptamine，5-HT） 是調(diào)節(jié)學(xué)習(xí)記憶的主要神經(jīng)遞質(zhì)之一，同時(shí)是治療學(xué)習(xí)記憶障礙的主要作用靶點(diǎn)[1]。5-HT能神經(jīng)元主要由中縫核 （raphe nucleus，RN） 上行投射到海馬、前額葉皮層等腦區(qū)，下行投射到中腦導(dǎo)水管周圍灰質(zhì) （periaqueductal gray，PAG）、紋狀體（striatum）、杏仁核 （amygdala） 等腦區(qū)，其上行投射腦區(qū)與學(xué)習(xí)記憶的關(guān)系更為密切。5-HT系統(tǒng)發(fā)揮作用主要通過(guò)5-HT相關(guān)受體，特別是5-HT1A受體，5-HT能神經(jīng)遞質(zhì)，5-HT能神經(jīng)元投射環(huán)路。因此，本文主要圍繞5-HT1A受體、5-HT能神經(jīng)遞質(zhì)、5-HT能神經(jīng)元投射相關(guān)環(huán)路與學(xué)習(xí)記憶的密切關(guān)系進(jìn)行綜述。

1 5-HT受體，尤其5-HT1A受體在學(xué)習(xí)記憶行為中的作用

5-HT受體在大腦中廣泛表達(dá)，已確定為7個(gè)5-HT受體家族，大多數(shù)是G蛋白偶聯(lián)型受體（G protein-coupled receptor，GR）。5-HT1A受體、5-HT1B受體為抑制性受體，激活后抑制突觸前遞質(zhì)釋放或抑制突觸后神經(jīng)元活動(dòng)，其余為興奮性受體，激活后增強(qiáng)神經(jīng)元活動(dòng)。在學(xué)習(xí)記憶的研究中，5-HT1A受體是最受關(guān)注的受體之一，是治療認(rèn)知障礙的重要靶點(diǎn)。5-HT1A受體分布于突觸前膜或突觸后膜上[2]，是負(fù)反饋性GR，其激活引起神經(jīng)元超級(jí)化，產(chǎn)生抑制效應(yīng)，興奮效應(yīng)通過(guò)抑制中間神經(jīng)元對(duì)投射神經(jīng)元的去抑制作用而發(fā)揮效應(yīng)，廣泛分布于5-HT能神經(jīng)元的軸突和樹(shù)突區(qū)域。5-HT能神經(jīng)元活動(dòng)的調(diào)節(jié)有自受體抑制的負(fù)反饋、抑制突觸前神經(jīng)元電活動(dòng)和遞質(zhì)釋放、抑制突觸后神經(jīng)元遞質(zhì)釋放3種形式。突觸前或突觸后5-HT1A受體均參與學(xué)習(xí)記憶調(diào)節(jié)[3]。嚙齒動(dòng)物中5-HT1A受體高度集中在與記憶功能相關(guān)的皮層和邊緣腦區(qū)，選擇不同的5-HT1A激動(dòng)劑/拮抗劑對(duì)認(rèn)知功能的調(diào)節(jié)存在差異，調(diào)節(jié)的差異性主要取決于劑量以及所用化合物特異性以及5-HT1A受體分布位置的差異，因此根據(jù)劑量作用于5-HT1A受體的藥物可以抑制或激活5-HT1A受體，而導(dǎo)致對(duì)關(guān)鍵神經(jīng)遞質(zhì)調(diào)節(jié)作用發(fā)生變化[4]。此外，5-HT1A受體表達(dá)水平的改變可能會(huì)產(chǎn)生許多其他生理和行為影響，可能是學(xué)習(xí)記憶損害的關(guān)鍵因素，5-HT1A受體基因敲除后其空間記憶任務(wù)表現(xiàn)出顯著的缺陷[5]。多種5-HT1A受體激動(dòng)劑通過(guò)調(diào)節(jié)5-HT水平誘導(dǎo)空間學(xué)習(xí)水平改善。

5-HT2A受體廣泛分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，尤其在前額葉皮層Ⅰ層、Ⅳ-Ⅴ層，梨狀皮層、內(nèi)嗅皮層、腦干以及邊緣系統(tǒng)和基底神經(jīng)節(jié)；特別是在伏隔核和尾狀核。在接受訓(xùn)練后5-HT2A受體激活增強(qiáng)非空間記憶鞏固，對(duì)新物體的探究能力增強(qiáng)，且促進(jìn)對(duì)恐懼記憶的消退[6]。突觸后5-HT2A受體激活會(huì)促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)Ca2+增加，結(jié)合NMDAR介導(dǎo)的Ca2+流入，作用于NMDAR介導(dǎo)突觸可塑性來(lái)調(diào)節(jié)對(duì)象記憶鞏固。海馬區(qū)5-HT2A受體主要表達(dá)在錐體神經(jīng)元樹(shù)突，5-HT2A受體激活增加背側(cè)海馬中Glu釋放，并增加CA1錐體神經(jīng)元的放電頻率[7]。提示出，5-HT2A受體可以作為藥物干預(yù)治療記憶障礙的藥物靶點(diǎn)。

5-HT3A受體是唯一的離子型5-HT受體，在邊緣區(qū)表達(dá)，包括海馬、杏仁核和皮層等腦區(qū)。5-HT3A受體位于突觸前膜，是前腦神經(jīng)元中的異源受體，調(diào)節(jié)乙酰膽堿等神經(jīng)遞質(zhì)釋放，影響記憶提取。5-HT3A受體拮抗劑促進(jìn)記憶，多年來(lái)一直被關(guān)注[8]。5-HT3A受體不是獲得或保留恐懼記憶所必需的，但對(duì)于消除情境和聽(tīng)覺(jué)提示的恐懼至關(guān)重要。全身注射5-HT3A受體拮抗劑促進(jìn)對(duì)線索、情境恐懼消退記憶。5-HT3A受體可能是調(diào)節(jié)恐懼消退的關(guān)鍵分子，也是治療恐懼系統(tǒng)調(diào)節(jié)障礙（如 PTSD）的潛在重要治療靶點(diǎn)。

5-HT4受體的分布與調(diào)節(jié)學(xué)習(xí)、記憶過(guò)程一致，在基底神經(jīng)節(jié)和海馬（齒狀回的顆粒細(xì)胞層、下丘腦的錐體細(xì)胞層）中表達(dá)最高，額葉皮層、中隔和杏仁核中表達(dá)水平次之，中縫核中表達(dá)水平最低。存在于GABA能、谷氨酸能神經(jīng)元上和5-HT末端區(qū)域[9]。5-HT4受體可能參與記憶鞏固，但在習(xí)得階段、再現(xiàn)階段是否參與仍不清楚。5-HT4受體激動(dòng)劑通過(guò)減少超極化來(lái)增加海馬內(nèi)神經(jīng)元興奮性。由于誘導(dǎo)Ca2+從囊泡內(nèi)釋放，并與5-HT4受體通過(guò)腺苷酸環(huán)化酶與Gs蛋白偶聯(lián)，通過(guò)蛋白激酶 A （PKA） - cAMP通路增強(qiáng)長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)（long-term potentiation，LTP） 來(lái)調(diào)節(jié)海馬和杏仁核內(nèi)的突觸可塑性，從而對(duì)學(xué)習(xí)記憶進(jìn)行調(diào)節(jié)。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究表明，5-HT4受體激活劑在學(xué)習(xí)和記憶中作用特別明顯，有望成為治療認(rèn)知障礙的新靶點(diǎn)[10]。

5-HT5受體分布于大腦皮層、海馬、杏仁核、下丘腦、藍(lán)斑、小腦、孤束核、中縫核等腦區(qū)，通過(guò)拮抗杏仁核腦區(qū)5-HT5受體的表達(dá)，可促進(jìn)恐懼記憶的消退[11]。

5-HT6受體表達(dá)在海馬、杏仁核、紋狀體和新皮質(zhì)等腦區(qū)。拮抗5-HT6受體后在Morris水迷宮訓(xùn)練測(cè)試中顯示認(rèn)知功能障礙顯著改善。Morris水迷宮訓(xùn)練會(huì)誘導(dǎo)5-HT6受體和mRNA受體表達(dá)下調(diào)。學(xué)習(xí)過(guò)程或使用5-HT6受體拮抗劑會(huì)引起pCREB1水平升高，而CREB2水平則明顯降低。盡管5-HT6受體拮抗劑能夠改善Morris水迷宮中的記憶，但在學(xué)習(xí)過(guò)程中未發(fā)現(xiàn)pCREB1或CREB2水平的進(jìn)一步變化與5-HT6受體拮抗劑有關(guān)，但pERK水平顯著增加，因此其深入機(jī)制需要進(jìn)一步探討。5-HT6受體在學(xué)習(xí)記憶方面，有望能成為改善認(rèn)知的新耙點(diǎn)[12]。

5-HT7受體的激活促進(jìn)學(xué)習(xí)記憶，涉及海馬[13]，且整個(gè)皮層-邊緣系統(tǒng)參與發(fā)揮作用。敲除5-HT7受體的小鼠出現(xiàn)學(xué)習(xí)記憶損害，且5-HT7受體在儀器學(xué)習(xí)任務(wù)中扮演了關(guān)鍵角色，使用5-HT7受體激動(dòng)劑明顯改善學(xué)習(xí)記憶功能。因此，5-HT相關(guān)受體對(duì)學(xué)習(xí)記憶產(chǎn)生重要的影響。

2 5-HT能神經(jīng)遞質(zhì)水平變化在學(xué)習(xí)記憶行為中的作用

5-HT神經(jīng)遞質(zhì)參與學(xué)習(xí)、記憶越來(lái)越受到關(guān)注。5-HT遞質(zhì)是學(xué)習(xí)記憶以及多種腦疾病密切相關(guān)的神經(jīng)遞質(zhì)[14]，全身敲除5-HT后會(huì)導(dǎo)致短暫的記憶損害，但全身注射5-HT再攝取抑制劑 （selective serotonin reuptake inhibitor，SSRIs）增加5-HT含量會(huì)導(dǎo)致大鼠對(duì)水迷宮平臺(tái)記憶能力減弱，且損害Y迷宮中的記憶水平[15]。5-HT直接或間接地調(diào)控著各種記憶活動(dòng)，是記憶形成的重要生理學(xué)基礎(chǔ)。抑制5-HT遞質(zhì)重吸收或在海馬區(qū)5-HT能神經(jīng)末梢激活使突觸傳遞效能增強(qiáng)[16]。離體腦片灌流SSRIs能夠增加突觸局部興奮性[17]，說(shuō)明5-HT水平的變化可能會(huì)影響海馬腦區(qū)突觸可塑性從而調(diào)控記憶功能。同時(shí)，增加5-HT細(xì)胞外濃度維持或改善記憶力和神經(jīng)遞質(zhì)水平降低損害空間記憶，說(shuō)明5-HT神經(jīng)遞質(zhì)的濃度變化對(duì)學(xué)習(xí)記憶的形成、維持等都起到了調(diào)節(jié)作用。

3 海馬是5-HT神經(jīng)系統(tǒng)調(diào)控學(xué)習(xí)記憶行為的關(guān)鍵腦區(qū)

調(diào)控學(xué)習(xí)記憶環(huán)路復(fù)雜，涉及腦區(qū)廣泛，包括前額葉、海馬等共同構(gòu)成學(xué)習(xí)記憶調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)，而調(diào)控學(xué)習(xí)記憶的神經(jīng)元的類型眾多，尤其是5-HT能神經(jīng)元的相關(guān)投射環(huán)路備受關(guān)注[18]。海馬是學(xué)習(xí)記憶調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)中關(guān)鍵的部位，研究表明各種應(yīng)激誘發(fā)學(xué)習(xí)記憶損害行為與海馬密切相關(guān)[19]。臨床研究證實(shí)海馬是陳述性記憶的基礎(chǔ)，如外科手術(shù)切除海馬和附近的顳葉結(jié)構(gòu)后，患者失去形成新的陳述性記憶能力。影像學(xué)、藥理學(xué)的研究也表明學(xué)習(xí)記憶的發(fā)生與海馬腦區(qū)密切相關(guān)[20]。同時(shí)越來(lái)越多研究表明，海馬將體驗(yàn)感覺(jué)、情感和認(rèn)知聯(lián)系在一起，在各種各樣記憶形成過(guò)程中都扮演著重要的角色，是情感和學(xué)習(xí)記憶等高級(jí)神經(jīng)活動(dòng)的重要腦區(qū)，是負(fù)責(zé)學(xué)習(xí)記憶的關(guān)鍵部位，其功能乃至結(jié)構(gòu)發(fā)生改變?cè)趹?yīng)激導(dǎo)致的學(xué)習(xí)記憶損害行為中發(fā)揮關(guān)鍵作用[21]。因此，各種學(xué)習(xí)、記憶的損害都與海馬密切相關(guān)，由此可見(jiàn)海馬是學(xué)習(xí)記憶等高級(jí)神經(jīng)活動(dòng)的重要腦區(qū)。

中縫背核 （dorsal raphe nucleus，DRN） 和中縫中核（median raphe nucleus，MRN） 中5-HT能神經(jīng)元被認(rèn)為是前腦5-HT的主要來(lái)源地，但DRN和MRN缺乏明顯的解剖分界，但支配存在差異，尤其是與學(xué)習(xí)記憶最關(guān)鍵的腦區(qū)海馬。MRN主要投射到背側(cè)海馬 （dorsal hippocampus，DH）、中額葉被蓋核等區(qū)域，DRN主要投射到腹側(cè)海馬 （ventral hippocampus，VH） 、紋狀體、藍(lán)斑核等區(qū)域[22]。DH主要負(fù)責(zé)認(rèn)知和記憶[23]，而投射到DH的5-HT能神經(jīng)元主要起源于MRN[24]。5-HT通過(guò)改變細(xì)胞內(nèi)穩(wěn)態(tài)的興奮性和突觸的聯(lián)系調(diào)節(jié)海馬突觸連接環(huán)路[17]，5-HT傳遞量釋放減少會(huì)改變陳述式記憶功能障礙，5-HT敲除小鼠會(huì)導(dǎo)致學(xué)習(xí)記憶損害，誘發(fā)海馬LTP抑制，但注射5-HT1A受體激動(dòng)劑能夠緩解損害行為[25]。用光遺傳特異性抑制DH-CA1腦區(qū)的5-HT能神經(jīng)元末梢可誘發(fā)小鼠產(chǎn)生學(xué)習(xí)記憶損害行為[26]，提示MRN-DH的5-HT能神經(jīng)元投射在調(diào)節(jié)學(xué)習(xí)記憶損害中扮演著重要角色，且顯示5-HT遞質(zhì)釋放與海馬CA3-CA1區(qū)的傳遞效能及動(dòng)物的學(xué)習(xí)記憶行為表現(xiàn)密切相關(guān)。

海馬突觸可塑性改變是評(píng)價(jià)學(xué)習(xí)記憶功能的重要生理基礎(chǔ)。突觸傳導(dǎo)效能的LTP是突觸可塑性的重要表現(xiàn)形式，而LTP與長(zhǎng)時(shí)記憶密切相關(guān)[27]，因此，突觸效能改變是神經(jīng)系統(tǒng)編碼、儲(chǔ)存信息的重要機(jī)制，是研究學(xué)習(xí)記憶機(jī)制的理想模型[28]，同樣是學(xué)習(xí)記憶形成的神經(jīng)生理學(xué)基礎(chǔ)。動(dòng)物在學(xué)習(xí)過(guò)程中，突觸后神經(jīng)元的興奮性突觸后電位 （excitatory postsynaptic potential，EPSP） 快速增強(qiáng)，相較于其他形式的突觸可塑性，其EPSP持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)。突觸傳遞效率增強(qiáng)可以加強(qiáng)神經(jīng)元之間的聯(lián)系，從而利于記憶的形成，突觸可塑性對(duì)于記憶形成的過(guò)程和信息的貯存都有著關(guān)鍵作用。學(xué)習(xí)記憶功能異常與突觸可塑性障礙有關(guān)。研究表明，空間學(xué)習(xí)和記憶障礙模型中CA1區(qū)誘發(fā)的LTP明顯被抑制[29]，阻斷LTP將造成學(xué)習(xí)記憶受損，而易化LTP能夠增強(qiáng)學(xué)習(xí)記憶?？梢?jiàn)，海馬CA1中LTP的抑制是學(xué)習(xí)記憶損害的重要神經(jīng)機(jī)制。研究表明海馬CA3區(qū)對(duì)于快速編碼、存儲(chǔ)、檢索記憶起著關(guān)鍵作用，損害CA3區(qū)會(huì)造成空間記憶嚴(yán)重缺陷[30]。研究表明暴露在應(yīng)激下會(huì)改變海馬CA3的結(jié)構(gòu)和功能，慢性應(yīng)激使海馬CA3區(qū)樹(shù)突棘數(shù)量和密度減少，使得突觸可塑性傳遞功能減弱并對(duì)學(xué)習(xí)記憶產(chǎn)生損害[31]，尤其是生命早期和青春期的關(guān)鍵時(shí)期遭受應(yīng)激，會(huì)對(duì)海馬CA3區(qū)神經(jīng)元的發(fā)育、突出可塑性傳遞效率降低以及成年后學(xué)習(xí)記憶產(chǎn)生持久的影響[32]。本課題組研究表明，慢性疼痛經(jīng)歷導(dǎo)致中縫核5-HT1A受體表達(dá)水平上調(diào)[33]，而預(yù)實(shí)驗(yàn)顯示MRN中5-HT能神經(jīng)元活動(dòng)水平減弱。以往研究顯示，5-HT1A自受體通過(guò)負(fù)反饋能夠抑制5-HT能神經(jīng)元的活動(dòng)水平[34]，減少5-HT能神經(jīng)遞質(zhì)的合成和釋放[34]。有研究表明，抑制5-HT重吸收或者激動(dòng)5-HT能夠改變海馬的突觸可塑性及突觸傳遞效能，腦片灌流5-HT轉(zhuǎn)運(yùn)體抑制劑能夠增加突觸局部的興奮性[17]，說(shuō)明5-HT系統(tǒng)在突觸可塑性中發(fā)揮重要作用。大量臨床和臨床前數(shù)據(jù)表明DRN到杏仁基底外側(cè)核的5-HT能神經(jīng)元投射通路參與恐懼記憶的形成和恢復(fù)，這些研究結(jié)果揭示了5-HT投射通路如何編碼更廣泛的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)來(lái)調(diào)節(jié)厭惡記憶[35]。5-HT1A受體在調(diào)節(jié)抑郁情緒及學(xué)習(xí)記憶中扮演著重要的作用，同時(shí)表明5-HT調(diào)節(jié)海馬齒狀回LTP通過(guò)5-HT1A受體介導(dǎo)，應(yīng)激誘發(fā)學(xué)習(xí)記憶的損害。與應(yīng)激相關(guān)腦區(qū)存在廣泛的投射聯(lián)系，受多種神經(jīng)調(diào)節(jié)系統(tǒng)的支配。通常認(rèn)為，DH主要負(fù)責(zé)認(rèn)知和記憶，而VH主要負(fù)責(zé)情緒有關(guān)信息的處理。這種功能劃分不僅獲得解剖結(jié)構(gòu)、基因表達(dá)分析等證據(jù)的支持，也獲得行為學(xué)證據(jù)的支持[23]。海馬既是應(yīng)激反應(yīng)的高級(jí)調(diào)節(jié)中樞，也是應(yīng)激易損傷的主要靶區(qū)，其功能甚至結(jié)構(gòu)的改變?cè)趹?yīng)激誘發(fā)的記憶損傷、焦慮、抑郁等認(rèn)知／情緒障礙的發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮關(guān)鍵作用。

4 展望

5-HT系統(tǒng)參與學(xué)習(xí)記憶調(diào)節(jié)全過(guò)程，不僅在學(xué)習(xí)的形成、提取、鞏固階段，在記憶的再現(xiàn)階段同樣有重要的作用，主要體現(xiàn)在5-HT神經(jīng)遞質(zhì)、受體、神經(jīng)元的活動(dòng)水平的變化。其中5-HT受體中不同亞型的受體，在調(diào)節(jié)學(xué)習(xí)記憶的作用是存在差異的，即使相同的受體表達(dá)在不同的腦區(qū)對(duì)學(xué)習(xí)記憶的調(diào)節(jié)作用也存在差異。雖然5-HT能神經(jīng)元的主要投射來(lái)源于中縫核，但其他腦區(qū)和外周分泌的5-HT遞質(zhì)有無(wú)參加學(xué)習(xí)記憶的研究很少。

5-HT系統(tǒng)是如何參與學(xué)習(xí)記憶的調(diào)節(jié)，存在諸多問(wèn)題尚待解決：①5-HT的哪一種受體在哪一種類型學(xué)習(xí)記憶中起到主要調(diào)節(jié)作用，主要是在哪個(gè)腦區(qū)發(fā)揮作用；②5-HT能神經(jīng)元投射腦區(qū)中的哪一個(gè)區(qū)域具體調(diào)節(jié)哪種類型的學(xué)習(xí)記憶；③不同應(yīng)激方式、類型導(dǎo)致學(xué)習(xí)記憶損害具體與5-HT受體的哪一種還是幾種或者5-HT能神經(jīng)元的投射等有關(guān)，還有爭(zhēng)議；④與其他受體相互作用導(dǎo)致的認(rèn)知障礙就顯得更為復(fù)雜。當(dāng)應(yīng)激發(fā)生時(shí)，除通過(guò)下丘腦-垂體-腎上腺軸引發(fā)糖/鹽皮質(zhì)激素大量分泌進(jìn)而引起一系列全身反應(yīng)之外，還會(huì)引起大腦中多種神經(jīng)遞質(zhì)/調(diào)質(zhì)的釋放，包括單胺類、內(nèi)源性阿片肽、內(nèi)源性大麻素、神經(jīng)肽Y、催產(chǎn)素和性激素等。這些神經(jīng)遞質(zhì)/調(diào)質(zhì)與皮質(zhì)激素共同作用，對(duì)認(rèn)知/情緒功能進(jìn)行調(diào)節(jié)。同時(shí)，5-HT能神經(jīng)元的投射環(huán)路中，隨著光遺傳、鈣成像、多通道電生理同步記錄等方法的深入研究，必將對(duì)相關(guān)腦區(qū)核團(tuán)在不同類型學(xué)習(xí)記憶過(guò)程中發(fā)揮的作用給予呈現(xiàn)，為認(rèn)知功能障礙的藥物研發(fā)、臨床治療提供理論依據(jù)。