白血病兒童化療多維癥狀體驗的同期癥狀網(wǎng)絡分析

方加，許麗玲，劉春琴，劉霞，王妹香，劉瓊，黃海英，肖新華，林艷

（1.廣州醫(yī)科大學附屬婦女兒童醫(yī)療中心，廣東省兒童健康與疾病臨床醫(yī)學研究中心a.護理部；b.血液腫瘤科，廣東 廣州 510623；2.廣東藥科大學護理學院，廣東 廣州 510006；3.廣州醫(yī)科大學護理學院，廣東 廣州 510182）

聯(lián)合化療是治療急性白血病的主要手段，急性白血病患兒化療期間平均經(jīng)歷10～16 種癥狀困擾[1-3]。不適癥狀常以集群形式聯(lián)合出現(xiàn)，并將由2個或者多個相互關聯(lián)且同時發(fā)生的穩(wěn)定癥狀稱之為癥狀群[4]，它們往往產(chǎn)生協(xié)同、強化作用。既往國內外研究先后確立癌癥患兒3～6 個癥狀群[1-3，5，6]，但得出的癥狀群數(shù)量、組成不盡相同，以及癥狀間如何相互作用機制仍不清楚，導致目前癥狀管理措施效率和精準度較低，優(yōu)化目前的癥狀管理策略仍是亟需解決的問題[7]。同期癥狀網(wǎng)絡是一種新的研究范式，是指同一患者群體在某一個測量時間點的癥狀所構成的癥狀網(wǎng)絡，是對患者疾病相關的癥狀進行集體表征，并基于復雜網(wǎng)絡分析定量研究不同癥狀之間的關聯(lián)[7]。癥狀網(wǎng)絡的中心性指數(shù)可以確定核心癥狀，作為臨床癥狀管理干預的重點，使原來與該節(jié)點發(fā)生相互作用的其它節(jié)點脫離靶點，最終實現(xiàn)其它癥狀緩解或消失[8]，從而提高臨床干預的效率和精準性。目前尚缺乏急性白血病兒童多維癥狀體驗的同期癥狀網(wǎng)絡研究。因此，本研究目的是建立急性白血病兒化療多維癥狀體驗的同期癥狀網(wǎng)絡，以及探討癥狀網(wǎng)絡的中心性指數(shù)和密度，為臨床構建癥狀管理策略提供參考。

1 對象與方法

1.1 研究對象 本研究采用橫斷面研究設計，采用便利抽樣法，選取2021 年1 月—2022 年10 月期間在廣州市婦女兒童醫(yī)療中心血液腫瘤科收治的急性白血病患兒及主要照顧者作為調查對象。急性白血病兒童的納入標準：（1）患兒年齡6～18 歲；（2）病理診斷為急性白血??；（3）患兒意識清楚，有一定的認知和理解表達能力，可準確描述自己的身體狀況和心理感受；（4）患兒知情同意，且患兒父母知情同意。排除標準：（1）患有精神疾病或認知障礙；（2）患兒拒絕參與，不配合本研究；（3）合并嚴重心、腦、肺功能衰竭及其他嚴重并發(fā)癥；（4） 急性白血病化療后復發(fā)。主要照顧者納入標準是：（1）受試者是孩子的主要照顧者；（2）中文的讀寫能力；（3）同意參與本研究并提供知情同意。主要照顧者排除標準：（1）精神病史及認知障礙；（2）有語言或聽力障礙，交流困難。本研究為橫斷面調查研究，研究樣本大小的估算參考公式：，其中n 代表樣本數(shù)，U 表示置信水平下的U 統(tǒng)計量，此處α 取0.05，則U1-α/2=1.96；S 代表標準差；d 為容許誤差。基于既往文獻[1]，確定標準差S=7.365，d=1，計算樣本量為208 例，考慮10%的失訪率，估算需要樣本229 例，本研究發(fā)放電子問卷378 份，回收有效問卷374 份；有效回收率為98.9%。研究獲得廣州市婦女兒童醫(yī)療中心倫理委員會批準[批字（2021）第233A01 號]。

1.2 研究工具

1.2.1 一般資料調查表 （1）社會人口學變量包括年齡、性別、居住地、獨生子女；（2）健康相關變量包括化療周期、臨床危險度評估、化療次數(shù)；（3）主要照顧者社會人口學數(shù)據(jù)：教育程度、費用支付方式。

1.2.2 記憶癥狀評估量表兒童版(Memorial Symptom Assessment Scale 10-18，MSAS l0-18)： 是由Collins于2000 年根據(jù)記憶癥狀量表成人版改編而來[9]。該量表被用來評估10～18 歲癌癥兒童過去1 周癥狀體驗。后來原作者Collins 等研究發(fā)現(xiàn)同樣適用1～18歲患兒的癥狀體驗。該量表在每種癥狀的維度和等級上是較全面的，是評估癌癥患兒癥狀負擔的最廣泛使用的工具。中文版量表由馮芳茗等[10]于2012 年翻譯及跨文化調適，其Cronbach α 系數(shù)為0.897。該量表共31 個條目，第1 部分包括23 個條目，分別從癥狀發(fā)生、頻率、嚴重度和困擾度進行評估，第2部分包括8 個條目，從癥狀的發(fā)生、嚴重度、困擾度進行評估。本研究調查患兒癥狀的發(fā)生及嚴重度，癥狀的發(fā)生通過有或無的形式獲取。采用Likert 4級評分法測定癥狀頻率 （1 分=極少、2 分=有時、3分=經(jīng)常、4 分=幾乎持續(xù)出現(xiàn)）； 嚴重度采用Liker 4級評分（1 分=輕度、2 分=中度、3 分=嚴重、4 分=很嚴重）；困擾采用Likert 5 級評分（0 分=完全沒有、1 分=少許、2 分=有一些、3 分=較多、4 分=很多）。評分越高，表示癥狀越嚴重。記憶癥狀量表兒童版具有良好的信效度，在本研究中Cronbach α 系數(shù)0.695。

1.3 資料收集方法 采用問卷調查法，由經(jīng)過統(tǒng)一培訓的2 名調查員進行調查。調查采用統(tǒng)一指導語向受試者解釋研究目的、意義，獲取患兒及其家長知情同意后，告知其資料收集方法及注意事項。采用問卷星電子問卷，進行資料填寫，問卷中附有卡通圖片輔助患兒理解[1]。一般資料調查表中人口學資料由患兒及其家長填寫，疾病相關資料由調查員查閱病歷完成；8 歲及以上可以自我報告癥狀，因此，8 歲及以上的兒童獨立完成記憶癥狀評估量表兒童版，如果對問題有疑問，父母或調查員可以輔助填寫。Collins 研究[9]稱，兒童和父母對記憶癥狀量表兒童版上報告的大多數(shù)癥狀有較高的一致性。6～8 歲兒童由主要照顧者代為報告。填寫完畢后回收并核對漏項、錯誤、多選等情況。

1.4 統(tǒng)計學方法 所有統(tǒng)計分析均使用R 版本4.1.2進行。使用頻率、百分比、均值和標準差來描述癥狀的人口統(tǒng)計學特征和癥狀評分。采用R 包bootnet可視化包含31 種癥狀的癥狀網(wǎng)絡，癥狀為網(wǎng)絡的節(jié)點，節(jié)點之間的線為網(wǎng)絡的邊，邊越粗，代表2 種癥狀之間的相關性越強，實線代表正相關，虛線代表負相關；基于EBICglasso 函數(shù)Spearman 相關分析癥狀間的關系，采用Fruchterman-Reingold 力引導布局將具有最強相關性的節(jié)點放置在網(wǎng)絡的中心。采用R包bootnet 執(zhí)行引導方法來評估網(wǎng)絡的準確性和穩(wěn)定性。通過計算邊權重值的95%置信區(qū)間（Confidence Interval，CI）來評估估計網(wǎng)絡連接的準確性；通過使用案例下降子集引導程序（case-dropping bootstrap）計算節(jié)點預期影響的相關穩(wěn)定性系數(shù)來評估穩(wěn)定性。相關穩(wěn)定系數(shù)最好為大于0.5，但至少應為0.25[11]。采用強度（rs）、緊密中心性（rc）、中介中心性（rb）作為網(wǎng)絡中心性指數(shù)，強度反映癥狀與其他癥狀的直接連接總和，即癥狀影響其他癥狀的能力；采用緊密中心性反映癥狀到其他癥狀之間距離的倒數(shù)，即癥狀在網(wǎng)絡中的核心位置；采用中介中心性反映經(jīng)過該癥狀的最短路徑的數(shù)量，即癥狀在網(wǎng)絡中的橋梁作用[12]。∑s（兩個節(jié)點之間所有Spearman 系數(shù)的絕對值）被用作網(wǎng)絡密度的指標，在以前的研究中用作長期預后的指標，即網(wǎng)絡密度值越高，預后越差。使用秩和檢驗比較不同化療周期的網(wǎng)絡密度。采用mgm 包來確定每個節(jié)點的可預測性。節(jié)點可預測性是評估網(wǎng)絡中所有相互連接的周圍節(jié)點對給定節(jié)點的預測程度的指標。當一組癥狀網(wǎng)絡的平均可預測性較低時，使用外部因素緩解癥狀的難度可能更高[13]。反之，可預測性值越高，表明我們可以通過其相鄰節(jié)點控制癥狀。采用邊緣權重和中心性指數(shù)進行了自舉差異檢驗。以確定不同變量的網(wǎng)絡連接和中心性的估計值是否不同。

2 結果

2.1 一般資料 本研究共納入374 例急性白血病化療患兒，年齡6～18（8.23±1.81）歲，其中男童239（63.9%）例，女童135（36.1%）；獨生子女134（31.1%）例；居住地：農村217（58.0%）例，城市157（42.0%）例；臨床危險度評估：低危110（29.4%）例，中危200（53.5%）例，高危64（17.1%）例；化療周期：誘導緩解期156（41.7%）例，鞏固加強期139（37.2%）例，維持治療期79（21.1%）例；化療次數(shù)為4.45±3.02次；主要照顧者：其中父母352（94.1%）例，其他22（5.9%）例；主要照顧者學歷：初中及以下60（16.0%）例，高中或同等學歷101（27.0%）例，大專107（28.6%）例，本科或以上106（28.3%）例；醫(yī)療支付方式:自費148（39.6%）例，城市居民基本醫(yī)療保險82（21.9%）例，農村合作醫(yī)療128（34.2%）例，其他16（4.3%）例。

2.2 癥狀發(fā)生率和癥狀評分 關于癥狀的發(fā)生率，缺乏活力是最常見的癥狀（n=330，88.2%），其次是疼痛（n=326，87.2%）、脫發(fā)（n=311，83.2%）、感到悲傷（n=305，81.6%）和擔憂或焦慮（n=299，79.9%）。關于癥狀評分，疼痛是最嚴重的癥狀（2.14±1.03），其次是缺乏活力（2.02±0.96），擔憂或焦慮（1.80±1.16）、感到悲傷（1.73±1.00）和脫發(fā)（1.72±1.00），見表1。

表1 急性白血病兒童的癥狀發(fā)生率和癥狀評分（n=374，±s，分）

表1 急性白血病兒童的癥狀發(fā)生率和癥狀評分（n=374，±s，分）

注：癥狀評分指多維度癥狀評分的均值。

缺乏活力疼痛脫發(fā)感到悲傷擔憂或焦慮難以集中注意力感覺緊張“我看起來不像我自己”睡眠困難惡心嘔吐咳嗽腹瀉口腔潰瘍吃東西口味改變昏昏欲睡皮膚瘙癢口干煩躁易惹手腳麻木或針刺痛食欲不振皮膚變化便秘手臂或腿部腫脹出汗體質量下降呼吸急促頭痛眩暈吞咽困難排尿困難可預測性（%）76.9 77.4 55.4 59.2 64.7 61.0 61.7 54.0 56.4 90.0 89.5 57.9 20.3 86.8 86.3 47.4 54.1 60.6 53.6 59.4 44.4 32.9 7.5 53.1 52.4 20.8 17.6 47.2 40.6 6.5 10.8發(fā)生率[例（%）]330（88.2）326（87.2）311（83.2）305（81.6）299（79.9）268（71.7）268（71.7）246（65.8）228（61.0）226（60.4）202（54.0）200（53.5）198（52.9）190（50.8）184（49.2）177（47.3）173（46.3）166（44.4）159（42.5）153（40.9）138（36.9）126（33.7）112（29.9）110（29.4）96（25.7）91（24.3）66（17.6）55（14.7）38（10.2）25（6.7）18（4.8）癥狀條目癥狀評分2.02±0.96 2.14±1.03 1.72±1.00 1.73±1.00 1.80±1.16 1.44±1.07 1.46±1.07 1.21±1.03 1.32±1.18 1.36±1.22 1.28±1.26 1.19±1.25 0.97±1.02 1.20±1.26 1.10±1.20 0.77±0.91 0.91±1.09 0.92±1.13 0.98±1.26 0.79±1.06 1.34±1.19 0.55±0.86 0.53±0.87 0.57±0.96 0.55±1.00 0.36±0.70 0.26±0.61 0.25±0.64 0.22±0.70 0.12±0.45 0.07±0.36

2.3 癥狀網(wǎng)絡的準確性、穩(wěn)定性和密度 圖1 顯示了急性白血病兒童多維癥狀體驗的癥狀網(wǎng)絡。網(wǎng)絡準確性檢驗顯示，自舉置信區(qū)間很窄，顯示出良好的網(wǎng)絡準確性。網(wǎng)絡的穩(wěn)定性檢驗顯示，預期影響的相關穩(wěn)定系數(shù)為0.749，強度的相關穩(wěn)定系數(shù)為0.671，表明網(wǎng)絡保持穩(wěn)定。全樣本網(wǎng)絡密度為17.391。在亞組分析中，網(wǎng)絡密度的秩和檢驗顯示，誘導緩解期網(wǎng)絡密度顯著高于“鞏固加強期”和“維持治療期”網(wǎng)絡密度（χ2=14.771，P＜0.001）。

2.4 中心性、可預測性和差異檢驗 圖2 顯示了3個中心性指數(shù)：強度和緊密中心性和中介中心性。擔憂或焦慮（rs=1.178，rc=0.001，rb=90.000）強度、緊密中心性值最大，煩躁易惹（rs=0.893，rc=0.001，rb=107.000）是中介中心性值最大。缺乏活力的中心性（強度）低于8 個癥狀。節(jié)點可預測性數(shù)值在圖中以圍繞節(jié)點圓環(huán)表示。癥狀的可預測性從6.5%到91.1%不等。惡心、嘔吐和口腔潰瘍表現(xiàn)出最大的可預測性，與之相連的相鄰癥狀分別解釋其方差的90.0%、89.5%和86.8%。高預測性的癥狀表明可以通過干預與之相連的周圍癥狀來緩解，即可以干預嘔吐和食欲不振緩解惡心。反之，低預測性的癥狀則不能通過干預周圍癥狀實現(xiàn)緩解，即吞咽困難則不能通過干預其它癥狀緩解。邊緣權重的自舉差異檢驗顯示，惡心和嘔吐的邊緣權重與其他邊緣權重的約95%顯著不同。節(jié)點自舉差異檢驗的結果顯示，擔憂或焦慮與其他節(jié)點顯著不同（DTs=1.20）。

圖2 急性白血病兒童化療同期癥狀網(wǎng)絡的中心性指數(shù)(橫坐標為橋梁中心性的數(shù)值，縱坐標為癥狀)

3 討論

3.1 缺乏活力不是急性白血病兒童化療期間的核心癥狀 本研究發(fā)現(xiàn)，缺乏活力是急性白血病兒童化療期間發(fā)生率最普遍的癥狀。缺乏活力是國內外研究報道在化療期間最普遍、嚴重的癥狀，發(fā)生率在49.7%～89.7%[2-3，14-15]。然而，本研究發(fā)現(xiàn)在網(wǎng)絡分析中缺乏活力的中心性指數(shù)（強度）低于其它8 個癥狀。本研究結果表明，盡管缺乏活力患病率和嚴重程度很高，但缺乏活力可能不是急性白血病兒童化療期間的核心癥狀。這一結果和既往的研究發(fā)現(xiàn)[16-17]是一致的，即癥狀發(fā)生率最高的癥狀，可能并不是癥狀網(wǎng)絡中心性最高的癥狀。Kalantari 等[18]對987 例接受化療癌癥患者進行縱向研究分析，發(fā)現(xiàn)在第1 個化療周期內給藥1 周后的缺乏活力中心性（強度）不斷下降。在本研究中，患兒平均化療次數(shù)4.4 次，可能導致了缺乏活力的中心性在本研究偏低。因此，結合本研究結果，在化療早期干預缺乏活力對減輕患兒癥狀負擔具有重要意義。同時，也可以開展個體化漸進式混合運動、步行計劃等方案，改善患兒的缺乏活力，提高化療期間患兒的生存質量。

3.2 擔憂或焦慮和煩躁易惹是急性白血病兒童化療期間的核心癥狀 研究結果顯示擔憂或焦慮和煩躁易惹具有最高的中心性，表明擔憂或焦慮和煩躁易惹在化療期間起著核心作用。這表明對于急性白血病化療期間，早期發(fā)現(xiàn)和緩解情緒困擾的心理調整應該是長期管理的關鍵組成部分。相反，小便有問題，具有最低的中心性，同時遠離網(wǎng)絡中心，表明對于急性白血病化療期間，該癥狀不需要優(yōu)先干預。1 項納入23 項癌癥化療癥狀群研究的系統(tǒng)評價[19]，發(fā)現(xiàn)心理癥狀群是隨著時間推移唯一保持相對穩(wěn)定的癥狀群。Kalantari 等[18]研究對938 例癌癥患者進行縱向分析，發(fā)現(xiàn)擔憂和煩躁易惹是心理癥狀群的核心癥狀，而且在整個化療期間內持續(xù)存在。Li 等[20]研究對218 例青少年和年輕成人癌癥患者橫斷面分析發(fā)現(xiàn)，擔憂是癌癥患者中核心的癥狀。藥物因素、經(jīng)濟因素、父母的壓力可能是導致急性白血病兒童情緒的可能原因。有文獻報道，間歇性地使用長春新堿和潑尼松或地塞米松，最有可能導致情緒癥狀的發(fā)生[21]。此外，低收入家庭和父母的壓力水平可能影響了兒童的癥狀負擔水平[22-23]。這提示臨床醫(yī)護人員在化療全周期應關注急性白血病兒童的心理癥狀的護理，通過健康宣教提高兒童和家屬的疾病治療和藥物不良反應的知識，減輕患兒的父母的壓力。對于經(jīng)濟負擔較高的家庭，可以協(xié)助公益基金申請和倡導募捐改善經(jīng)濟壓力，可能改善兒童擔憂情緒體驗。在急性白血病兒童化療期間，實施兒童團體活動和兒童醫(yī)療輔導游戲[24]等干預可以改善急性白血病兒童的癥狀負擔，改善急性白血病兒童的生活質量。

3.3 網(wǎng)絡密度可以成為比癥狀嚴重程度更敏感的指標，以區(qū)分急性白血病兒童不同化療周期的預后狀態(tài) 研究結果發(fā)現(xiàn)處于誘導緩解期癥狀網(wǎng)絡的密度顯著高于鞏固加強期和維持治療期的癥狀網(wǎng)絡密度。這一結果表明誘導緩解期具有更高的癥狀負擔，誘導緩解期化療的預后狀態(tài)更差。盡管不同化療周期癥狀嚴重程度有明顯差異，但不同化療周期的網(wǎng)絡密度更顯著。網(wǎng)絡密度可以被視為比嚴重程度更敏感的指標，以區(qū)分不同病程的人群預后。Schwon 及其同事[25]的抑郁癥青少年隊列研究，發(fā)現(xiàn)網(wǎng)絡密度可以作為疾病治療反應的預后標志物。Zhu 等[17]開展的一項包括1 065 例癌癥幸存者的橫斷面研究，對癌癥患者幸存者的網(wǎng)絡密度進行對比，發(fā)現(xiàn)癌癥幸存者生存時間大于5年組的網(wǎng)絡密度明顯低于生存時間小于5 年組的網(wǎng)絡密度，差異比癥狀嚴重程度之間的差異更顯著。盡管Zhu 等[17]研究的人群是成年人，但是把網(wǎng)絡密度推廣到兒童癌癥領域，是可以接受的。從癥狀網(wǎng)絡的角度來看，網(wǎng)絡密度可以作為急性白血病兒童化療不同周期的預后標志物。建議開展進行隊列研究，并需要更長時間的隨訪來評估急性白血病幸存者的網(wǎng)絡密度軌跡。還建議進一步分析癌癥幸存者的癥狀密度與生活質量之間的關系。

4 結論

本研究通過橫斷面調查急性白血病兒童化療期間多維癥狀體驗，采用網(wǎng)絡分析發(fā)現(xiàn)缺乏活力不是化療期間的核心癥狀，擔憂或焦慮和煩躁易惹是化療期間的核心癥狀，不同化療周期預后并不相同。研究結果提示需要評估中心性指數(shù)和網(wǎng)絡密度作為急性白血病兒童護理的重要組成部分，特別是對于誘導緩解期的急性白血病兒童。但本研究是一項橫斷面研究，無法進行癥狀間的因果推斷。未來的研究有必要在縱向數(shù)據(jù)中建立動態(tài)癥狀網(wǎng)絡和中心性指數(shù)的軌跡，以探索癥狀和干預標志物之間的因果關系，為臨床高效化、精準化癥狀管理提供參考。