兒童A 型血友病大量腦出血行開顱手術(shù)一例

夏傲（Xia ao），丁冰潔（Ding Bingjie），李夢娟（Li Mengjuan），徐佩佩（Xu Peipei），周東民（Zhou Dongmin）*，葉培軍（Ye Peijun），劉柳（Liu Liu），周虎（Zhou Hu）

1.鄭州大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院/河南省腫瘤醫(yī)院，鄭 州 450008；

2.駐馬店市中心醫(yī)院，駐馬店 463003；

3.鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院，鄭州 450052；

血友病是一種X 染色體連鎖的隱性遺傳性出血性疾病,可分為血友病A 和血友病B 兩種。血友病A 為凝血因子Ⅷ(FⅧ)缺乏,由相應(yīng)的基因突變引起。在男性人群中,血友病A 的發(fā)病率約為1/5 000,女性血友病患者極其罕見[1]。本文報告男性兒童血友病A 合并大量腦出血行開顱血腫清除術(shù)一例,總結(jié)相關(guān)經(jīng)驗(yàn),共同學(xué)習(xí)。本研究已獲得患者監(jiān)護(hù)人知情同意,且符合赫爾基辛宣言,不會增加患者痛苦。

1 病例資料

患者,男,7 歲,25 kg,出生后一周查FⅧ活性＜1%診斷為A 型血友病重型,有血友病家族史,外祖父及胞兄為血友病病人,明確診斷后一直給予輸注FⅧ進(jìn)行預(yù)防治療,10～15 IU/kg,每2～3 日1 次,全身皮膚未見出血,關(guān)節(jié)未見畸形,活動良好。

2021 年12 月09 日晚患者無明顯誘因出現(xiàn)頭痛及惡心嘔吐,逐漸發(fā)展為昏迷,急診入當(dāng)?shù)蒯t(yī)院行頭顱CT 提示右側(cè)顳葉出血,腦室積血。入院查體:患者昏迷,雙側(cè)瞳孔不等大,左側(cè)瞳孔直徑5 mm,右側(cè)瞳孔直徑6 mm,雙側(cè)對光反射消失,初步診斷為右側(cè)顳葉腦出血,腦室積血,血友病入院,立即給予FⅧ1250 IU 靜推。12 月10 日急診行開顱腦內(nèi)血腫清除術(shù)+去骨瓣減壓術(shù),術(shù)中清除右顳葉血腫量約50 mL,術(shù)中診斷為腦出血腦疝形成,術(shù)前再次給予FⅧ1250 IU 輸注,并輸血漿800 mL,冷沉淀10 U,術(shù)中輸血漿600 mL,術(shù)后第一天輸血漿800 mL,冷沉淀10 U,圍術(shù)期凝血功能基本正常,APTT 在正常范圍。圍術(shù)期FⅧ輸注情況見表1,頭顱CT 情況見圖1。

表1 圍術(shù)期Ⅷ因子用量

圖1 患者多次復(fù)查頭顱CT 的結(jié)果

患者持續(xù)昏迷,在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院ICU 呼吸機(jī)輔助呼吸,無法脫機(jī)拔管,期間間斷復(fù)查頭顱CT,中間出現(xiàn)新發(fā)出血,意識狀態(tài)無明顯波動。2021 年12 月31 日轉(zhuǎn)入我院,入院時患者昏迷,雙側(cè)瞳孔不等大,左側(cè)對光反射靈敏,右側(cè)對光反射消失,給予呼吸機(jī)輔助呼吸、甘露醇脫水降顱壓、FⅧ等治療,2022 年01 月01 日患者清醒,雙側(cè)瞳孔等大等圓,對光反射靈敏,03 日順利拔除氣管插管,僅能發(fā)音,視力正常,左側(cè)肢體肌力II 級,右側(cè)肢體肌力V 級,06 日轉(zhuǎn)往康復(fù)科治療。

住院期間測FⅧ活性及抑制物,FⅧ活性分別為2021 年12 月10 日67.8%,12 月23 日11.7%,12 月30 日20.3%,2023 年01 月03 日26%,抽血時間為因子用藥前1 h,住院期間患者無抑制物存在。住院期間測vWF 為67%,在正常范圍。后患者返回我院,于2022 年06 月14 日行顱骨修補(bǔ)術(shù),術(shù)后一般狀態(tài)良好。

腦出血術(shù)后1 年電話隨訪,未再出現(xiàn)腦出血,一般狀態(tài)良好,語言功能及智力正常,能正常上學(xué),成績優(yōu)秀,右側(cè)肢體肌力正常,左側(cè)肢體肌力Ⅳ級,左側(cè)肢體肌力仍在持續(xù)緩慢恢復(fù)中。

2 討論

血友病患者出血以自發(fā)性肌肉和關(guān)節(jié)出血為主,但顱內(nèi)出血是血友病患者可能發(fā)生的最嚴(yán)重事件,有很高的死亡率和致殘率。因此在血友病人群中我們需要重視顱內(nèi)出血的預(yù)防和治療[2-4]。

Zwagemaker AF 等[5]進(jìn)行的一項meta 分析總結(jié)了不同年齡段血友病病人合并腦出血的發(fā)病率和死亡率。該分析納入了45 項研究共54470 例血友病病人,將病人分為三組,分別為全年齡段組,25 歲以下成人兒童組和新生兒組,結(jié)果表明在全年齡組,腦出血年人次發(fā)病率和年人次死亡率分別為2.3‰和0.8‰；25 歲以下成人兒童組腦出血年人次發(fā)病率和年人次死亡率分別為7.4‰和0.5‰；在血友病新生兒中,累計腦出血發(fā)病率為每100 名活產(chǎn)兒2.1%。腦出血是血友病病人的一個重要合并癥,所有年齡段均可發(fā)生。

血友病合并腦出血后的治療多為保守治療,行手術(shù)治療的相關(guān)報道較少。血友病病人由于凝血功能障礙,手術(shù)治療比普通病人更加謹(jǐn)慎,目前關(guān)于血友病的手術(shù)多為小手術(shù)或骨科手術(shù)。國內(nèi)外腦出血后的手術(shù)治療多為個案報道或案例總結(jié),手術(shù)方式包括開顱血腫清除術(shù),去骨瓣減壓術(shù),鉆孔引流術(shù),腦室腹腔或心房分流術(shù)等,相關(guān)手術(shù)案例也是以風(fēng)險較低的硬膜外出血為主,腦實(shí)質(zhì)出血行手術(shù)治療相關(guān)案例報道極少。楊建曉等[6]報道了5 例血友病合并腦出血的手術(shù)治療,其中4 例為硬膜外血腫,1 例為蛛網(wǎng)膜下腔出血。魏宜功等[7]報道了一例成人血友病額葉7 次出血并多次行開顱手術(shù)治療的病人,因多次腦出血,患者預(yù)后極差,最后隨訪患者為睜眼昏迷狀態(tài)。Chalmers EA 等[8]總結(jié)了遺傳性出血性疾病包括血友病合并腦出血患者的治療方案,33%的患者接受了手術(shù)干預(yù),手術(shù)方式包括開顱和血腫清除術(shù)以及腦室腹腔分流術(shù)。有人總結(jié)了重型血友病合并腦出血患者的外科干預(yù)措施,2 例腦室心房分流術(shù),一例開顱手術(shù),這三例患者最終兩例患者死亡[9]。Zanon E 等[3]總結(jié)的血友病患者的112次腦出血中,40 例次需要手術(shù),占比35.7%,12 人死亡,占死亡患者54.5%。但是這些報道中對于腦出血的部位、血腫量、預(yù)后及手術(shù)適應(yīng)證以及手術(shù)前后因子用量都沒有具體描述。有兩篇關(guān)于血友病合并抑制物腦出血患者的外科干預(yù)個案報道中,一例患者硬膜下血腫,給予硬膜下血腫鉆孔引流,后患者病情加重,行去骨瓣減壓術(shù)[10],一例患者右額葉大量顱內(nèi)出血,影像學(xué)提示中線偏移和顱內(nèi)高壓,進(jìn)行了開顱血腫清除術(shù)[11]。結(jié)合這些文獻(xiàn),建議對于血友病合并腦出血的病人,神經(jīng)外科與血液科聯(lián)合會診,對于有手術(shù)指征的,神經(jīng)外科醫(yī)師確定手術(shù)方式,在血液科指導(dǎo)因子用量的情況下積極手術(shù)。

而楊仁池等[12]建議對于出血量大,中線移位明顯或者發(fā)生腦疝的患者,應(yīng)考慮手術(shù)治療,術(shù)前維持凝血因子濃度80%～100%,術(shù)后根據(jù)出血情況逐漸降低凝血因子目標(biāo)濃度。本案例患者為顳葉腦出血,出血量為50 mL。對于未合并血友病的自發(fā)性腦出血,幕上腦實(shí)質(zhì)血腫容積30 ～60 mL 的患者30 d 病死率高達(dá)44%～74%[13],即使未合并血友病,該患者死亡率也是極高的。但對于血友病合并腦出血的患者,手術(shù)治療也并非絕對禁忌。本案例患者符合楊仁池等建議的手術(shù)指征,積極行手術(shù)治療,術(shù)前患者凝血因子活性目標(biāo)為100%,但術(shù)后FⅧ該如何減量,目前并無明確共識或指南。本案例中根據(jù)FⅧ目標(biāo)值結(jié)合FⅧ活性測定,在嘗試將因子減量的過程中,出現(xiàn)了新發(fā)部位的出血,經(jīng)調(diào)整因子用量后,患者病情逐漸好轉(zhuǎn)。本案例為圍術(shù)期因子的用量提供了經(jīng)驗(yàn),在因子減量出現(xiàn)新發(fā)出血時,保守治療可能有效。但顱內(nèi)手術(shù)指征及FⅧ目標(biāo)值還需要更多案例進(jìn)行探討。

本案例患者在規(guī)律性預(yù)防治療過程中突然出現(xiàn)腦出血,患者家庭經(jīng)濟(jì)條件有限,患者家長一直采用最低預(yù)防劑量,但平時未監(jiān)測FⅧ濃度,患者突然出現(xiàn)腦出血可能與預(yù)防治療未達(dá)到有效谷濃度有關(guān)。即使達(dá)到有效谷濃度,也并非能預(yù)防全部出血[12]。所以血友病患者預(yù)防治療過程中足量用藥、規(guī)律監(jiān)測對于預(yù)防出血是十分重要的。

本案例在圍手術(shù)期輸注了血漿和冷沉淀,在充分輸注凝血因子,凝血功能指標(biāo)基本正常的情況下,血制品的輸注存在一定程度的不規(guī)范,但因?qū)嵭惺中g(shù)的醫(yī)院,臨床經(jīng)驗(yàn)欠缺,緊急情況下輸注了血制品,以后會更加注意,爭取治療更加規(guī)范。

本例患者雖然遺留了一定程度肢體功能障礙,但在患者出現(xiàn)大量腦出血甚至腦疝,死亡率極高的情況下,充分補(bǔ)充凝血因子,行開顱手術(shù)治療,術(shù)后積極行康復(fù)治療,最終使患者生命轉(zhuǎn)危為安,甚至恢復(fù)正常的社會功能,極大地改善了患者的生活質(zhì)量。對于血友病腦出血患者,有手術(shù)指征的,還應(yīng)積極手術(shù)治療。

但血友病患者接受規(guī)律預(yù)防的情況下也是需要規(guī)律監(jiān)測FⅧ濃度的,而在血友病患者接受手術(shù)的過程中,圍術(shù)期的因子用量一定要規(guī)律規(guī)范,尤其是因子減量過程中,一定要嚴(yán)密監(jiān)測病情變化。

作者貢獻(xiàn)聲明夏傲負(fù)責(zé)撰寫文章；徐佩佩、丁冰潔、李夢娟負(fù)責(zé)提供數(shù)據(jù),周東民、葉培軍、劉柳、周虎負(fù)責(zé)修改文章(作者貢獻(xiàn)包括但不限于獲取數(shù)據(jù)、分析數(shù)據(jù)、解釋數(shù)據(jù)、撰寫文章、修改文章、指導(dǎo)研究、項目監(jiān)督等)

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