KRAS突變型非小細(xì)胞肺癌靶向治療的新進(jìn)展

賈瀟瀟 張鵬 景元明 張林

近30 年來(lái)，肺癌成為中國(guó)發(fā)生率增長(zhǎng)最快的惡性腫瘤，目前已居癌癥死亡原因首位[1]，其中非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）約占肺癌患者總數(shù)的80%。在NSCLC 中，Kirsten 大鼠肉瘤病毒癌（Kirsten rat sarcoma viral oncogene，KRAS）基因突變主要出現(xiàn)在密碼子12（＞80%）和13 位點(diǎn)（95%），最常見(jiàn)的密碼子變異是KRAS-甘氨酸12-半胱氨酸突變（KRAS-G12C），約占KRAS 突變NSCLC 的39%[2]。自1982 年發(fā)現(xiàn)KRAS 基因以來(lái)，針對(duì)KRAS 突變型NSCLC 靶向治療方法的探索就從未停止，但是，KRAS基因信號(hào)通路復(fù)雜，生物學(xué)異質(zhì)性多樣，因此其靶向藥物的研發(fā)歷程異常艱辛，KRAS 基因突變也一度被認(rèn)為是“不可靶向”的。隨著嘗試和探索的深入，2021年針對(duì)KRAS-G12C 的靶向抑制劑索托拉西布獲批，這是近年來(lái)KRAS 突變型NSCLC 靶向治療領(lǐng)域的一個(gè)重大突破。但隨之而來(lái)的獲得性耐藥，又一定程度上限制了KRAS-G12C 靶向抑制劑的應(yīng)用。最新研究表明，KRAS-G12C 靶向抑制劑與其他療法的聯(lián)合治療方案顯示出良好的抗腫瘤作用，合理的治療組合有望提高KRAS 突變型NSCLC 靶向治療的療效。本文旨在對(duì)KRAS 突變的特點(diǎn)及其在NSCLC 靶向治療的前期研究困境和目前的研究進(jìn)展作一綜述，旨在展示KRAS 突變型NSCLC 靶向治療的最新成果，從而為臨床和藥學(xué)工作者后續(xù)的深入研究提供參考。

1 KRAS 基因的生物學(xué)特征

1.1 KRAS基因的功能及參與的主要信號(hào)通路 KRAS是大鼠肉瘤（rat sarcoma，RAS）基因家族的成員。RAS基因家族成員編碼1 個(gè)膜結(jié)合的三磷酸鳥(niǎo)苷（guanosine triphosphate，GTP）酶，并在活性的GTP 結(jié)合態(tài)和非活性的二磷酸鳥(niǎo)苷（guanosine-5'-diphosphate，GDP）結(jié)合態(tài)之間切換。RAS 蛋白的失活、激活狀態(tài)受鳥(niǎo)嘌呤核苷酸轉(zhuǎn)換因子（guanine nucleotide exchange factor，GEF）和GTP 酶活化蛋白（GTPase-activating protein，GAP）兩類(lèi)因子的調(diào)節(jié)：GEF 因子可促進(jìn)RAS 蛋白與GTP 結(jié)合，從而激活RAS 蛋白；GAP 因子則通過(guò)促進(jìn)GTP 水解成GDP，使RAS 蛋白失活。RAS 蛋白可控制細(xì)胞的增殖和分化等多種功能。KRAS 發(fā)生突變后，RAS 蛋白不再受外界因子的調(diào)節(jié)，可持續(xù)保持活化狀態(tài)，并影響下游信號(hào)通路，導(dǎo)致不受控制的細(xì)胞增殖和異常的細(xì)胞分化[3]。

KRAS 基因信號(hào)通路復(fù)雜[4]，具體表現(xiàn)在KRAS 上游存在許多生長(zhǎng)因子，如表皮生長(zhǎng)因子（epidermal growth factor，EGF）、血小板衍生生長(zhǎng)因子（platelet derived growth factor，PDGF）和成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（fibroblast growth factor，F(xiàn)GF）等，它們均可通過(guò)中間分子激活KRAS 蛋白。除上述GEF 是KRAS 激活的關(guān)鍵分子外，非受體蛋白酪氨酸激酶2（Src homology phosphortyrosyl phosphatase 2，SHP2）也在KRAS 上游激活中起著不可或缺的作用。SHP2 是一種蛋白酪氨酸磷酸酶（protein tyrosine phosphatase，PTP），含有Src 同源性（Src homology domain，SH）2 結(jié)構(gòu)域，由PTP 編碼。許多研究表明，SHP2 的功能是激活細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通路，特別是KRAS/細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶（extracellular regulated protein kinases，ERK）路徑[5]。KRAS 的主要下游信號(hào)通路為：（1）大鼠纖維肉瘤（rat fibrosarcoma，RAF）-絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated proteinkinase kinase，MEK）-細(xì)胞外調(diào)節(jié)激酶extracellular regulated kinase，ERK）途徑。該途徑是KRAS 信號(hào)傳導(dǎo)的典型下游通路[6]。RAF 是一種絲氨酸/蘇氨酸特異性蛋白激酶，激活的KRAS GTP 可以誘導(dǎo)RAF 的構(gòu)象變化，并通過(guò)同源或異源二聚化促進(jìn)RAF 的活化。RAF 通過(guò)C端催化結(jié)構(gòu)域結(jié)合MEK 1/2 并激活它。MEK 1/2 磷酸化并激活細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶ERK。ERK 既激活胞質(zhì)底物，又易位至細(xì)胞核，刺激參與細(xì)胞增殖、生存、分化和細(xì)胞周期調(diào)節(jié)的多種基因的表達(dá)。已廣泛證實(shí)該信號(hào)通路在RAS 介導(dǎo)腫瘤的發(fā)生中發(fā)揮重要作用[7]。（2）磷脂酰肌醇-3-激酶（phosphatidylinositol-3-kinase，PI3K）-蛋白激酶B（protein kinase B，Akt）-哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）途徑。KRAS 通過(guò)參與PI3K-Akt-mTOR 途徑，在細(xì)胞增殖、分化、凋亡和葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)等細(xì)胞生命活動(dòng)中發(fā)揮重要作用，極大影響了腫瘤耐藥性的產(chǎn)生[8]。激活的KRAS 可以通過(guò)結(jié)合p110 亞單位激活PI3K。PI3K 被激活后，其催化的磷脂酰肌醇4,5-二磷酸（phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate，PIP2）轉(zhuǎn)化為三磷酸肌醇（inositol triphosphate，IP3）[9]。IP3 激活磷脂酰肌醇依賴(lài)激酶1（phosphoinositol dependent kinase 1，PDK1），進(jìn)而磷酸化絲氨酸/蘇氨酸特異性蛋白激酶Akt。激活的Akt 可導(dǎo)致多種底物磷酸化，如mTOR、叉頭盒O（forkhead box O，F(xiàn)OXO）等，進(jìn)而調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖、凋亡和代謝過(guò)程[10]。

1.2 KRAS 突變型NSCLC 的生物學(xué)異質(zhì)性KRAS突變型NSCLC 是生物學(xué)異質(zhì)性高的疾病，主要表現(xiàn)為3 個(gè)方面。首先，與其他癌基因驅(qū)動(dòng)的肺癌不同，KRAS 突變型NSCLC 經(jīng)常與其他主要基因一起出現(xiàn)共突變。其次，在NSCLC 中，至少有9 種不同的KRAS 突變，主要發(fā)生在密碼子12、13 和61 等處。其中，最常見(jiàn)的是KRAS-G12C 突變，約占KRAS 突變型NSCLC 的39%。其他常見(jiàn)突變包括KRAS-甘氨酸12-纈氨酸（G12V）和KRAS-甘氨酸12-天冬氨酸（G12D）變異。G12C 和G12V 是最常見(jiàn)的與吸煙史相關(guān)的亞型，而G12D 則主要存在于不吸煙患者中[11]。有研究顯示，KRAS-G12D 突變細(xì)胞表現(xiàn)出向谷胱甘肽生物合成的糖酵解轉(zhuǎn)換和更高的轉(zhuǎn)移潛能[12]，提示腫瘤的代謝重組向合成代謝方向發(fā)展[13]。同時(shí)，不同的突變亞型對(duì)KRAS 下游效應(yīng)分子具有不同的結(jié)合親和力，這可能是導(dǎo)致KRAS 突變型NSCLC 生物學(xué)異質(zhì)性的重要因素。在臨床實(shí)踐中，需要針對(duì)不同的KRAS 突變亞型制定相應(yīng)的治療策略。

2 KRAS 突變型NSCLC 靶向治療的困境

過(guò)去數(shù)十年針對(duì)KRAS 突變型NSCLC 的研究主要集中在靶向KRAS 的膜定位、靶向KRAS 下游信號(hào)通路等策略上，但是效果并不明顯。

2.1 靶向KRAS 的膜定位 只有膜結(jié)合的KRAS 才能被激活，進(jìn)而激活下游信號(hào)通路。因此，有研究認(rèn)為防止KRAS 翻譯后的膜定位是一種有效的靶向治療策略[4]。KRAS 的翻譯后修飾過(guò)程受一系列酶反應(yīng)的催化，其中的法尼?；D(zhuǎn)移酶是重要的限速酶[14]，但法尼?；D(zhuǎn)移酶抑制劑替法法尼、洛那法尼等在治療KRAS 突變型NSCLC 中均未顯示出任何臨床療效[15]。此類(lèi)研究失敗的原因可能是，即使存在法尼?；D(zhuǎn)移酶抑制劑，KRAS 仍可被香葉?；痆16]，而被香葉?；蟮腒RAS 可繼續(xù)進(jìn)行膜定位和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，抵消了法尼?；D(zhuǎn)移酶抑制的影響。目前，研發(fā)針對(duì)靶向KRAS 膜定位的選擇性抑制劑仍是一個(gè)挑戰(zhàn)，在進(jìn)行此類(lèi)臨床試驗(yàn)之前，需要先探明驅(qū)動(dòng)KRAS 膜關(guān)聯(lián)過(guò)程的精確生物學(xué)機(jī)制[17]。

2.2 靶向KRAS 下游信號(hào)通路：?jiǎn)我化煼?KRAS 下游最主要的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路包括MAPK-ERK 和PI3KAkt-mTOR 等，其中RAF、MEK 和mTOR 都是潛在的干預(yù)靶點(diǎn)，已有多個(gè)NSCLC 臨床試驗(yàn)嘗試了對(duì)這些靶點(diǎn)的治療性抑制。索拉非尼是一種對(duì)RAF 激酶家族具有中等活性的口服多激酶抑制劑，但其在KRAS 突變型NSCLC 患者中卻沒(méi)有顯示出令人滿意的臨床療效，客觀緩解率（objective response rate，ORR）一般＜10%，中位無(wú)疾病進(jìn)展生存期（progression-free survival，PFS）約為3 個(gè)月[18]。雖然MEK 被認(rèn)為是KRAS 下游抑制的合適靶點(diǎn)，但MEK 抑制劑單一療法在NSCLC臨床試驗(yàn)中的療效有限。針對(duì)非選擇性NSCLC 患者Ⅱ期試驗(yàn)顯示，與標(biāo)準(zhǔn)二線培美曲塞化療相比，MEK 抑制劑司美替尼未能改善預(yù)后[19]。與標(biāo)準(zhǔn)多西他賽化療相比，曲美替尼治療后ORR 為12%，中位PFS 為12 周，也未顯示出明顯的治療優(yōu)勢(shì)[20]。

PI3K-Akt-mTOR 通路是一個(gè)平行的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，臨床前數(shù)據(jù)顯示，該通路是KRAS 突變型NSCLC的一個(gè)靶點(diǎn)。但單獨(dú)使用mTOR 未能延長(zhǎng)患者PFS，因而也未見(jiàn)明顯的臨床療效[21]。對(duì)KRAS 靶向抑制劑的臨床前和臨床研究已經(jīng)開(kāi)展數(shù)十年，但由于其信號(hào)通路的復(fù)雜性及生物學(xué)異質(zhì)性的存在，使得其靶向抑制劑的研發(fā)歷程困難重重，迄今為止還沒(méi)有獲批的特異性抑制KRAS 下游信號(hào)通路的治療方法[13]。

3 KRAS 突變型NSCLC 靶向治療的突破和最新進(jìn)展

3.1 直接靶向KRAS-G12C KRAS 蛋白與GTP 的結(jié)合力較強(qiáng)，且細(xì)胞中GTP 濃度較高，因此很難通過(guò)直接靶向KRAS 與GTP 的結(jié)合位點(diǎn)來(lái)抑制KRAS 突變。Ostrem 等[22]在針對(duì)GDP-RAS 的研究中偶然發(fā)現(xiàn)了一類(lèi)與KRAS-G12C 半胱氨酸殘基相鄰的新的變構(gòu)調(diào)控口袋，通過(guò)這個(gè)新的變構(gòu)調(diào)控口袋可以直接靶向KRAS 突變體。這一開(kāi)創(chuàng)性的工作促進(jìn)了KRAS-G12C變構(gòu)共價(jià)抑制劑的研發(fā)。

3.1.1 索托拉西布 索托拉西布是一種共價(jià)KRASG12C 靶向抑制劑，通過(guò)不可逆的、選擇性結(jié)合突變KRAS 內(nèi)的開(kāi)關(guān)Ⅱ口袋，將其鎖定在非活性GDP 結(jié)合狀態(tài)。一項(xiàng)Ⅰ期臨床試驗(yàn)（NCT03600883）顯示，索托拉西布單一療法在NSCLC 亞組（59 例）中的ORR 和疾病控制率（disease control rate，DCR）分別為32.2%（19例）和88.1%[23]，中位PFS 為6.3 個(gè)月，推薦的Ⅱ期劑量為960 mg/d。另一項(xiàng)對(duì)126 例含KRAS-G12C 突變的NSCLC 患者的Ⅱ期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，ORR 為37.1%，DCR 為80.6%，中位FPS 為6.8 個(gè)月，與早期Ⅰ期結(jié)果一致[24]。此外索托拉西布沒(méi)有劑量限制的毒性，因此很少有藥物相關(guān)的不良反應(yīng)，同時(shí)僅有19.8%的患者出現(xiàn)了3 級(jí)或4 級(jí)治療相關(guān)的不良事件，沒(méi)有治療相關(guān)死亡，安全性非常好。索托拉西布的用藥不良反應(yīng)主要包括胃腸道毒性，如腹瀉、惡心和嘔吐；以及肝毒性，如ALT 和AST 升高。 索托拉西布用于KRASG12C 突變肺癌患者的治療于2021 年5 月28 被FDA 批準(zhǔn)。這也是全球首個(gè)針對(duì)KRAS 突變的靶向藥物，但由于存在但隨之而來(lái)的獲得性耐藥，KRAS-G12C 靶向抑制劑還未能被廣泛應(yīng)用[25]。

3.1.2 阿達(dá)格拉西布 另一種正在開(kāi)發(fā)中的KRASG12C 靶向抑制劑是阿達(dá)格拉西布，它是一種針對(duì)KRAS-G12C 突變體的特異性?xún)?yōu)化口服抑制劑，其機(jī)制是通過(guò)在非活性狀態(tài)下與KRAS-G12C 不可逆的、選擇性結(jié)合，阻止其發(fā)送細(xì)胞生長(zhǎng)信號(hào)，并導(dǎo)致癌細(xì)胞死亡。研究顯示，阿達(dá)格拉西布治療KRAS-G12C 突變NSCLC 患者中，ORR 為45%，DCR 為96%；約30%的患者出現(xiàn)了3 級(jí)或4 級(jí)阿達(dá)格拉西布治療相關(guān)的不良反應(yīng)，主要包括疲勞（6%）和AST/ALT 升高（5%）[26]。

3.2 聯(lián)合療法 臨床前或初步臨床數(shù)據(jù)表明，聯(lián)合治療策略可以提高KRAS-G12C 靶向抑制劑的療效、并延緩其獲得性耐藥[4]，主要類(lèi)型包括KRAS-G12C 靶向抑制劑與化療的組合、與KRAS 上游信號(hào)通路抑制劑的組合、與KRAS 下游信號(hào)通路抑制劑的組合、與免疫治療的組合和與腫瘤代謝療法的組合等。

3.2.1 KRAS-G12C 靶向抑制劑與化療的組合 化療仍然是晚期肺癌的重要治療策略，但單用化療治療KRAS 突變型NSCLC 效果普遍較差，KRAS-G12C 抑制劑聯(lián)合常規(guī)化療藥物可能提高此類(lèi)患者的療效。有研究顯示，與單獨(dú)使用索托拉西布或卡鉑相比，聯(lián)合使用索托拉西布和卡鉑可顯著增強(qiáng)抗腫瘤療效[27]。此外，索托拉西布與化療藥聯(lián)合用藥的臨床結(jié)果顯示，兩者聯(lián)合使用時(shí)患者不良反應(yīng)更少，耐受性更好，毒性更低[23]。值得注意的是，不同的KRAS 突變類(lèi)型對(duì)化療的敏感性不同，KRAS-G12C 腫瘤模型對(duì)紫杉烷類(lèi)和培美曲塞反應(yīng)良好，但對(duì)順鉑反應(yīng)較差[28]。

3.2.2 KRAS-G12C 靶向抑制劑與KRAS 上游信號(hào)通路抑制劑的組合 KRAS 突變型NSCLC 中，表皮生長(zhǎng)因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）信號(hào)通路通常被激活，以繞過(guò)KRAS 抑制。Reck 等[26]將KRAS-G12C 靶向抑制劑與EGFR 抑制劑RTK 相結(jié)合，結(jié)果發(fā)現(xiàn)這種雙重抑制可能阻礙腫瘤繞過(guò)KRAS 抑制的能力，并增強(qiáng)單獨(dú)抑制任一靶標(biāo)的效果。有研究探討了KRAS-G12C 抑制劑和RTK 抑制劑的聯(lián)合療效[29]，結(jié)果顯示，這一聯(lián)合治療方案通常對(duì)不同的KRAS-G12C 腫瘤模型無(wú)效。相比之下，抑制多個(gè)RTK信號(hào)通路的共同下游節(jié)點(diǎn)可能在克服KRAS170 的適應(yīng)性再激活中廣泛有效。SHP2 的結(jié)構(gòu)域是多個(gè)RTK 下游的共同匯聚節(jié)點(diǎn)，而KRAS 的適應(yīng)性再激活依賴(lài)于SHP2[5]。最近研究表明，SHP2 抑制劑可增加KRASGDP 占有率，從而增強(qiáng)KRAS-G12C 抑制劑的效果[25]。在KRAS-G12C 突變型腫瘤的幾種異種移植模型中，阿達(dá)格拉西布聯(lián)合SHP2 抑制劑的臨床前研究已經(jīng)證明，與單一用藥相比，聯(lián)合用藥的活性更高[26]。非七激酶子同源物1（son of sevenless homolog 1，SOS1）可降低RAS 蛋白對(duì)GDP 的親和力，有利于GTP 結(jié)合，從而激活RAS。BI-3406 是一種選擇性SOS1-KRAS 相互作用抑制劑，臨床前模型中減弱MEK 抑制劑的再激活，并增強(qiáng)KRAS 突變型癌癥對(duì)MEK 抑制劑的敏感性。因此，這種新藥與MEK 抑制劑的組合可能是未來(lái)研究KRAS 突變型癌癥的一個(gè)很好的選擇[26]。SOS1-KRAS相互作用的另一種抑制劑是BAY-293，已有臨床前研究證明它對(duì)KRAS 突變引起的癌癥有效[30]。

3.2.3 KRAS-G12C 靶向抑制劑與KRAS 下游信號(hào)通路抑制劑的組合 VS-6766 是一種雙重RAF/MEK 抑制劑，具有阻斷MEK 的激酶活性和RAF 磷酸化MEK的能力[31]。有研究對(duì)VS-6766 和FAK 抑制劑地法替尼聯(lián)合用藥在復(fù)發(fā)性KRAS-G12V 突變體或其他KRAS突變型NSCLC 中的療效進(jìn)行了評(píng)估[32]，結(jié)果證實(shí)KRAS G12C 抑制劑和PI3K 抑制劑的聯(lián)合治療具有協(xié)同效應(yīng)[33]。

3.2.4 KRAS-G12C靶向抑制劑與免疫治療的組合 研究表明，阻斷參與程序化死亡抗體配體1（programmed death antibody ligand 1，PD-L1）的免疫治療可以提高晚期NSCLC患者的生存率[34]。但是抗程序性死亡治療的臨床數(shù)據(jù)表明，僅有15%～25%的NSCLC患者能從免疫治療中獲益[27]。有研究證實(shí)，索托拉西布與抗PD-L1組合在具有患者來(lái)源的異種移植的免疫活性小鼠中誘導(dǎo)了抗原呈遞細(xì)胞的持久免疫反應(yīng)，這比單一療法獲益更大[35]。早期臨床試驗(yàn)評(píng)估了KRAS-G12C 靶向抑制劑與免疫治療的組合，結(jié)果發(fā)現(xiàn)對(duì)于抗PD-L1 單一療法不敏感的KRAS 亞群，如絲氨酸/酸酸激酶11（serine/threonine kinase 11，STK11）/KRAS 共突變亞群（同時(shí)攜帶STK11 和KRAS 突變的一類(lèi)肺癌亞群）[35]，這是一種可期待的治療策略。

3.2.5 KRAS-G12C 靶向抑制劑與腫瘤代謝療法的組合 眾多研究表明，KRAS 突變可導(dǎo)致特定的腫瘤代謝變化，進(jìn)而促進(jìn)腫瘤進(jìn)展[36]，研究證實(shí)靶向代謝酶在一些KRAS 突變的癌癥細(xì)胞系和小鼠模型中是有效的[37]。早期臨床試驗(yàn)評(píng)估了幾種代謝途徑抑制劑與KRAS-G12C 靶向抑制劑聯(lián)合使用的療效，如mTOR 抑制劑和阿達(dá)格拉西布聯(lián)合使用，ORR 為43%，DCR 為100%[38]。盡管KRAS-G12C 靶向抑制劑聯(lián)合腫瘤代謝療法的組合對(duì)KRAS 突變型NSCLC的治療潛力還未探明，但KRAS-G12C 抑制劑與其他抑制劑聯(lián)合用藥的臨床結(jié)果顯示大多數(shù)患者未見(jiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)，可見(jiàn)合理的治療組合有望提高KRAS 突變型NSCLC靶向治療的療效并降低不良反應(yīng)。

4 展望

未來(lái)，針對(duì)KRAS 突變型NSCLC 的藥物研發(fā)和治療策略方面，有幾點(diǎn)思考和建議：（1）KRAS 突變型NSCLC 存在生物學(xué)異質(zhì)性，因此，需要盡可能多地收集KRAS 突變體患者的疾病特征及其對(duì)治療反應(yīng)的影響；將基因組學(xué)與代謝組學(xué)等多種方法相結(jié)合，對(duì)KRAS 突變型NSCLC 患者進(jìn)行更精細(xì)的分類(lèi)，以期為后續(xù)治療提供更加個(gè)體化的治療方案。（2）KRAS 突變型NSCLC 共突變事件的存在，不僅表現(xiàn)為信號(hào)通路和代謝組學(xué)的差異，也伴隨有不同的腫瘤微環(huán)境。未來(lái)還需要有更多的動(dòng)物及人體實(shí)驗(yàn)對(duì)此進(jìn)行深入的研究。（3）靶向藥物的長(zhǎng)期臨床持久作用至關(guān)重要，因此，需要更好地了解KRAS-G12C 靶向抑制劑的原發(fā)性和獲得性耐藥機(jī)制，并了解目前正在開(kāi)發(fā)的新療法的常見(jiàn)耐藥機(jī)制。（4）KRAS-G12C 靶向抑制劑與其他各類(lèi)療法的聯(lián)合治療方案已顯示出良好的抗腫瘤活性，但作用機(jī)制仍需進(jìn)一步闡明。如在應(yīng)用KRASG12C 靶向抑制劑聯(lián)合免疫療法治療KRAS 突變型NSCLC 方面，前者主要作用于信號(hào)通路，單用時(shí)會(huì)出現(xiàn)耐藥；后者則側(cè)重于免疫微環(huán)境，單用時(shí)療效欠佳。兩者聯(lián)合治療療效明顯增強(qiáng)。雖然靶向藥物的作用會(huì)影響人體的免疫微環(huán)境，但聯(lián)合治療的作用機(jī)制究竟如何，還有待深入探究。