阿伐曲泊帕治療腫瘤治療相關(guān)血小板減少癥的療效及耐受性研究

王玲燕 金劍英 謝靜靜 郭群依

腫瘤治療相關(guān)血小板減少癥（cancer therapy-re- lated thrombopenia，CTRT）是惡性腫瘤臨床綜合治療中常見的不良反應(yīng)，它由化療所致血小板減少癥的概念拓展而來，主要因放化療、靶向分子治療等抗腫瘤治療手段對(duì)患者骨髓巨核細(xì)胞的抑制作用所引起[1-2]。據(jù)報(bào)道，CTRT 的發(fā)病率與腫瘤類型、抗腫瘤治療方式以及是否進(jìn)行聯(lián)合腫瘤治療等因素密切相關(guān)[3-5]。反復(fù)或持續(xù)的CTRT 會(huì)導(dǎo)致患者無法按時(shí)按量完成抗腫瘤治療，降低治療強(qiáng)度和延長治療時(shí)間，導(dǎo)致治療推遲甚至中止，從而增加感染風(fēng)險(xiǎn)和治療負(fù)擔(dān)，嚴(yán)重者還會(huì)出現(xiàn)內(nèi)臟出血，不利于患者的預(yù)后和長期生存[6-7]。促血小板生成素受體激動(dòng)劑（thrombopoietin receptor agonists，TPO-RA）是最新的促血小板生長因子藥物，能通過模擬內(nèi)源血小板生成素（thrombopoietin，TPO）刺激骨髓巨核細(xì)胞以及祖細(xì)胞增殖分化從而促進(jìn)血小板生成，已成為治療血小板減少癥狀的新選擇[8]。阿伐曲泊帕作為第二代TPO-RA，已被批準(zhǔn)用于治療多種病因引起的血小板減少癥，包括圍術(shù)期血小板減少癥[9]、免疫性血小板減少癥（imumune thrombocytopenia，ITP）[10]、慢性肝?。╟hronic liver disease，CLD）相關(guān)血小板減少癥[11]及重型再生障礙性貧血[12]等。目前國內(nèi)關(guān)于使用阿伐曲泊帕治療CTRT 的報(bào)道較少見。本研究對(duì)近年來浙江省臺(tái)州醫(yī)院使用阿伐曲泊帕治療CTRT 的療效及不良反應(yīng)進(jìn)行總結(jié)，為臨床相關(guān)領(lǐng)域應(yīng)用提供參考。

1 對(duì)象和方法

1.1 對(duì)象 選擇2020 年11 月至2022 年5 月浙江省臺(tái)州醫(yī)院收治的38 例CTRT 患者。 CTRT 的診斷標(biāo)準(zhǔn)參照CTRT 的臨床管理專家共識(shí)（2021 版）[13]。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）臨床確診為實(shí)體惡性腫瘤且正在接受放化療或靶向分子治療等抗腫瘤治療；（2）腫瘤治療后發(fā)生≥2 級(jí)血小板減少癥（PLT＜75×109/L）；（3）經(jīng)重組人白細(xì)胞介素11（recombinant human IL-11，rhIL-11）、重組人血小板生成素（recombinant human thrombopoietin，rhTPO）單藥或者聯(lián)合治療無效、或不良反應(yīng)不耐受；（4）有完整的服藥后PLT 的記錄。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并嚴(yán)重肝腎功能障礙、免疫系統(tǒng)疾??；（2）其他病因（如感染、CLD、凝血障礙等）引起的血小板減少和出血性疾??；（3）惡性腫瘤骨髓侵犯；（4）嚴(yán)重感染。納入的38 例CTRT 患者中，男22 例（57.9%），女16 例（42.1%），年齡（61.34±1.94）歲；腫瘤分期為Ⅳ期31 例（81.6%）；接受化療周期數(shù)≥5 次26 例（68.4%）；基線PLT 為（37.84±2.85）×109/L，其中基線PLT＜25×109/L（Ⅳ級(jí)血小板減少癥）11 例（29.0%）。本研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審查通過（批準(zhǔn)文號(hào)：K20230666）。所有患者或家屬均知情同意。

1.2 治療方案 所有患者在治療后PLT＜75×109/L時(shí)給予阿伐曲泊帕（日本Kawashima Plant Eisai 公司，規(guī)格：20 mg/片，批號(hào)：85038）口服治療。起始及維持劑量均為2 片/次，1 次/d。連續(xù)2 d PLT 正常（≥100×109/L）或較基線計(jì)數(shù)（治療前）PLT 升高≥50×109/L 即為達(dá)到停藥指證，可停止用藥。

1.3 療效評(píng)估 （1）分別記錄患者使用阿伐曲泊帕治療前后PLT。參照CTRT 的臨床管理專家共識(shí)（2021版）[13]，將治療后PLT 恢復(fù)正常（≥100×109/L）或較治療前≥50×109/L 定義為有效，計(jì)算有效率；比較不同特征患者阿伐曲泊帕升血小板有效率。（2）阿伐曲泊帕治療（5±2）d、（10±2）d、停藥時(shí)的升血小板有效率；（3）阿伐曲泊帕治療期間未發(fā)生出血事件患者的比例；（4）阿伐曲泊帕治療期間未接受血小板輸注患者的比例。

1.4 不良反應(yīng)評(píng)估 用藥期間監(jiān)測(cè)患者是否出現(xiàn)頭痛、疲勞、鼻出血、上呼吸道感染、關(guān)節(jié)痛、牙齦出血、瘀點(diǎn)、鼻咽炎、血栓形成等不良反應(yīng)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 19.0 統(tǒng)計(jì)軟件。正態(tài)分布的計(jì)量資料以表示，非正態(tài)分布的計(jì)量資料以M（P25，P75）表示。計(jì)數(shù)資料以例（%）表示，組間比較采用Fisher確切概率法。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 療效 使用阿伐曲泊帕治療CTRT達(dá)到治療有效的時(shí)間為7（2，12）d，停藥時(shí)PLT為（127.34±0.45）×109/L。治療（5±2）d、（10±2）d、停藥時(shí)的升血小板有效率分別為44.7%（17/38）、86.8%（33/38）和89.5%（34/38），說明升血小板有效率隨著治療時(shí)間延長而升高。

2.2 不同臨床特征的CTRT 患者接受阿伐曲泊帕治療的升血小板有效率比較 根據(jù)升血小板是否有效將患者分為有效組（34 例）和無效組（4 例），比較兩組不同臨床特征CTRT 患者臨床資料，結(jié)果發(fā)現(xiàn)不同性別、治療方式、治療時(shí)長以及腫瘤分期的CTRT 患者阿伐曲泊帕治療后升血小板有效率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），見表1。此外，所有接受阿伐曲泊帕治療的CTRT 患者均未出現(xiàn)出血事件；治療期間接受血小板輸注11 例（29.0%）。

2.3 不良反應(yīng) 所有患者使用阿伐曲泊帕治療期間均未出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)。

3 討論

CTRT 的治療措施主要包括輸注血小板和給予促血小板生長因子[14]，如rhIL-11、rhTPO、TPO-RA 等[15]。研究表明，使用rhTPO 和rhIL-11 治療能明顯減輕手術(shù)、免疫性、感染、凝血障礙、再生障礙性貧血等各種病因引起的PLT 下降程度，有效治療血小板減少癥[16-17]。然而，臨床應(yīng)用rhIL-11 不良反應(yīng)大。據(jù)報(bào)道，15%的患者在使用rhIL-11后可能發(fā)生房撲、房顫、房性心率失常等心血管不良反應(yīng)事件[18]。rhTPO 在人體內(nèi)作用時(shí)間短，且與內(nèi)源性TPO 可能發(fā)生交叉反應(yīng)，產(chǎn)生中和抗體，升高耐藥風(fēng)險(xiǎn)[19]。同時(shí)，臨床使用rhTPO 和rhIL-11 治療需皮下注射給藥，給藥途徑不夠便捷，長期用藥依從性差[20]。阿伐曲泊帕是一種新型小分子TPO-RA，口服方便，不受飲食限制，無顯著肝毒性。它可作用于造血干細(xì)胞上的血小板生成素受體，通過激活Janus 激酶（Janus-activated kinase，JAK）-轉(zhuǎn)錄激活因子（signal transducer and activator of transcription，STAT）和類固醇受體輔助活化因子同源區(qū)2 結(jié)構(gòu)域蛋白（steroid receptor coactivator homology domain 2 containing protein，Shc）-大鼠肉瘤（rat sarcoma，Ras）-絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶（serine/threonine protein kinase，Raf）-細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)蛋白激酶（extracellular signal regulated kinase，ERK）等信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng)刺激巨核細(xì)胞增殖分化等代謝活動(dòng)增加，最終促進(jìn)血小板生成[21]。且阿伐曲泊帕與內(nèi)源性TPO 結(jié)合位點(diǎn)不同，因此具有潛在累加升血小板效應(yīng)[22]。

當(dāng)前，阿伐曲泊帕被批準(zhǔn)用于ITP 及CLD 相關(guān)血小板減少癥的治療[23-24]，但其在實(shí)體腫瘤CTRT 中的應(yīng)用尚未納入指南共識(shí)。目前阿伐曲泊帕治療CTRT 的相關(guān)研究較少見，李紅梅等[25]探索了阿伐曲泊帕治療腫瘤化療所致血小板減少癥（chemotherapy-induced thrombocytopenia，CIT）的療效和安全性后發(fā)現(xiàn)，全國20 家醫(yī)院的101 例CIT 患者接受阿伐曲泊帕后升血小板有效率達(dá)87.1%，整個(gè)化療周期內(nèi)僅有少部分患者接受血小板輸注，僅1 例發(fā)生出血事件。提示阿伐曲泊帕治療CIT 療效較好，安全性高。Gabrail 等[26]研究發(fā)現(xiàn)，阿伐曲泊帕可有效治療多腺苷二磷酸核糖聚合酶（poly ADP-ribose polymerase，PARP）抑制劑尼拉帕利引起的血小板減少癥，使患者得以繼續(xù)靶向治療，延緩腫瘤進(jìn)展。本研究納入38例CTRT患者既往均接受過rhIL-11、rhTPO 單藥或聯(lián)合治療，因療效欠佳或不良反應(yīng)不耐受而停用，使用阿伐曲泊帕治療后，89.5%的患者獲得確切療效，PLT 明顯升高，使他們獲得再次腫瘤治療的機(jī)會(huì)。此外，本研究還發(fā)現(xiàn)，不同性別、治療方式、治療周期數(shù)以及腫瘤分期的CTRT 患者接受阿伐曲泊帕治療后升血小板有效率的比較均差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），提示使用阿伐曲泊帕治療CTRT 穩(wěn)定性好，適用范圍廣。但本研究樣本量小，需開展大樣本、多中心的隨機(jī)對(duì)照研究以進(jìn)一步確證。

已有相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，阿伐曲泊帕常見不良反應(yīng)包括頭痛、疲勞、鼻出血、上呼吸道感染、關(guān)節(jié)痛、牙齦出血、瘀點(diǎn)、鼻咽炎等，其中血栓形成、血小板減少較少見，偶見急性心肌梗死、彌散性血管內(nèi)凝血、肺栓塞等嚴(yán)重不良反應(yīng)[27]。另外，長期使用TPO-RA 與骨髓內(nèi)網(wǎng)狀纖維/纖維化的發(fā)展有關(guān)，但具體機(jī)制尚不明確。本研究納入患者均未出現(xiàn)上述不良反應(yīng)，表明藥物耐受性良好，但也可能是患者使用藥物時(shí)間尚短，尚未觀察到相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生，后續(xù)需延長觀察時(shí)間加以明確。

綜上所述，阿伐曲泊帕可有效提升PLT，對(duì)CTRT有一定的療效，且口服方便、耐受性良好，可作為臨床醫(yī)生治療CTRT 的一種選擇，尤其是對(duì)rhIL-11、rhTPO療效欠佳或不良反應(yīng)不耐受的患者。但本研究樣本量少，需進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量。