加味柴葛解肌湯聯(lián)合對(duì)乙酰氨基酚片預(yù)防老年性骨質(zhì)疏松癥患者首次經(jīng)唑來(lái)膦酸治療后急性期反應(yīng)的療效研究

江勛星 曾憲輝 伍清龍 林萬(wàn)鴻 林宗漢

【摘要】? 目的? ? 研究加味柴葛解肌湯聯(lián)合對(duì)乙酰氨基酚片預(yù)防老年性骨質(zhì)疏松癥患者初次運(yùn)用唑來(lái)膦酸抗骨質(zhì)疏松治療后出現(xiàn)急性期反應(yīng)的臨床效果。方法? ? 采用硬幣正反面法將骨傷科40例老年性骨質(zhì)疏松性患者隨機(jī)分成對(duì)照組（正面，20例）與觀察組（反面，20例），均為初次采用唑來(lái)膦酸注射液抗骨質(zhì)疏松治療，對(duì)照組予對(duì)乙酰氨基酚片預(yù)防治療，觀察組予對(duì)乙酰氨基酚片聯(lián)合加味柴葛解肌湯預(yù)防治療。比較2組發(fā)熱、疼痛情況及用藥后各時(shí)間段TESS評(píng)分情況。結(jié)果? ? 觀察組與對(duì)照組的發(fā)熱率分別為10.00%（2/20）與35.00%（7/20），差異顯著（P<0.05）；觀察組與對(duì)照組疼痛發(fā)生率分別為15.00%與40.00%，差異顯著（P<0.05）；觀察組疼痛VAS評(píng)分顯著低于對(duì)照組（P<0.05）；觀察組用藥后12 h、24 h以及48 h的TESS評(píng)分低于對(duì)照組（P<0.05），而用藥后72 h 2組間TESS評(píng)分差異不顯著（P>0.05）。結(jié)論? ? 加味柴葛解肌湯聯(lián)合對(duì)乙酰氨基酚片可預(yù)防唑來(lái)膦酸治療老年性骨質(zhì)疏松性患者后引起的急性期反應(yīng)癥狀，有效減輕輸注后不良反應(yīng)。

【關(guān)鍵詞】? 老年性骨質(zhì)疏松癥；唑來(lái)膦酸；急性期反應(yīng)；柴葛解肌湯；對(duì)乙酰氨基酚片；預(yù)防

中圖分類(lèi)號(hào)：R274? ? ? ? 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

文章編號(hào)：1672-1721（2023）11-0111-03

DOI：10.19435/j.1672-1721.2023.11.037

老年性骨質(zhì)疏松癥（OP）為一種以骨含量降低、骨結(jié)構(gòu)重建失衡，導(dǎo)致骨脆性上升，受輕微損傷易出現(xiàn)骨折為特征的代謝性全身性骨病[1]。雙膦酸鹽為臨床治療骨質(zhì)疏松的一線用藥，唑來(lái)膦酸是第三代含氮雙膦酸鹽代表藥物，具有高效拮抗骨吸收作用；但使用時(shí)具有一定副反應(yīng)，急性期十分常見(jiàn)的不良反應(yīng)為發(fā)熱、全身疲勞、肌痛、關(guān)節(jié)痛，較為常見(jiàn)的有食欲降低、惡心頭暈、頭痛、感冒樣癥狀等。有報(bào)道指出急性期副反應(yīng)發(fā)生率約為42%，制約藥物的應(yīng)用[2]。因此如何有效預(yù)防與降低初次使用唑來(lái)膦酸治療引起的急性期不良反應(yīng)為目前臨床骨科研究的熱點(diǎn)。本研究對(duì)加味柴葛解肌湯聯(lián)合對(duì)乙酰氨基酚片預(yù)防老年性O(shè)P患者首次唑來(lái)膦酸治療引起急性不良反應(yīng)的效果進(jìn)行了分析，報(bào)告如下。

1? ? 資料與方法

1.1? ? 一般資料? ? 選取贛州市南康區(qū)中醫(yī)院骨傷科2019年1月—2021年1月收治的40例老年性O(shè)P患者，采用硬幣正反面法隨機(jī)分成對(duì)照組（正面-數(shù)字面，20例）與觀察組（反面-圖案面，20例）。對(duì)照組中男9例，女11例，年齡62～92歲，平均年齡（70.73±5.82）歲，L1～5骨密度T均值（-3.98±-1.12）；觀察組中男7例，女13例，年齡60～89歲，平均年齡（69.90±5.27）歲，L1～5骨密度T均值（-3.87±-1.07）。2組年齡、性別以及骨密度等一般資料差異不顯著（P>0.05），具有可比性。

1.2? ? 納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）患者發(fā)病年齡>50歲；（2）通過(guò)雙能X線檢測(cè)骨密度達(dá)到骨質(zhì)疏松癥診斷標(biāo)準(zhǔn)；（3）初次采用唑來(lái)膦酸靜滴進(jìn)行抗骨質(zhì)疏松治療。剔除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并有內(nèi)分泌疾病出現(xiàn)代謝功能紊亂者，比如糖尿病、甲狀腺功能亢進(jìn)癥、佝僂病、骨髓瘤、克羅恩病、潰瘍性結(jié)腸炎等其他繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥；（2）合并心、腦、肝、腎等臟器功能不全等疾病或凝血、造血功能?chē)?yán)重障礙；（3）精神障礙或依從性差不能按規(guī)定服藥者，拒服中藥湯劑或?qū)Ρ狙芯克褂玫闹胁菟幋嬖谶^(guò)敏者。

1.3? ? 治療方法? ? 對(duì)照組先予復(fù)方氯化鈉500 mL靜滴補(bǔ)液，再予唑來(lái)膦酸注射液（四川科倫藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20183157）100 mL緩慢靜滴（<30滴/min），用藥后再靜脈滴注生理鹽水500 mL，同時(shí)鼓勵(lì)患者多飲水，用藥當(dāng)天和用藥后第1天不少于1 000 mL；并在治療當(dāng)天及治療后第1，2天分別口服對(duì)乙酰氨基酚片（中美天津史克制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H2021118），1片0.5 g口服，3次/d。觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上，治療后第1天聯(lián)合中藥湯劑加味柴葛解肌湯（柴胡、黃芩及芍藥各6 g，葛根9 g，羌活、白芷、桔梗以及甘草各3 g，石膏12 g，再加3片生姜，2枚大棗）治療，熱邪傷津口渴者，可加知母清熱生津。經(jīng)該院中藥房專(zhuān)門(mén)中藥煎藥機(jī)煎熬成藥汁，取汁200 mL，每次100 mL，早晚分服，連續(xù)服用3 d。

1.4? ? 觀察指標(biāo)? ? （1）比較2組發(fā)熱情況：檢測(cè)記錄患者72 h內(nèi)體溫并分類(lèi)統(tǒng)計(jì)發(fā)熱程度，分低熱（37.3～38 ℃）、中度發(fā)熱（38.1～39 ℃）、高熱（39.1～41 ℃）和超高熱（41 ℃以上）四類(lèi)。（2）比較2組疼痛情況：記錄患者72 h內(nèi)疼痛情況，采用視覺(jué)模擬評(píng)分法（VAS）評(píng)估，最低0分，最高10分，分值越高表明疼痛越劇烈。（3）比較2組不良事件發(fā)生情況。采用副反應(yīng)量表（TESS）評(píng)分判定[3]，包含６大類(lèi)共計(jì)35項(xiàng)，每項(xiàng)根據(jù)嚴(yán)重程度計(jì)0～4分，所有項(xiàng)目相加計(jì)為總分，評(píng)分越高說(shuō)明患者不良反應(yīng)越嚴(yán)重。由科室同一名護(hù)士分別在唑來(lái)膦酸輸注后12 ｈ、24 ｈ、48 h及72 h評(píng)定。

1.5? ? 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法? ? 采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料以x±s表示，行t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以百分比表示，行χ2檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2? ? 結(jié)果

2.1? ? 2組發(fā)熱情況比較? ? 觀察組2例發(fā)熱，1例為中度發(fā)熱，1例為低熱；對(duì)照組7例發(fā)熱，1例為高熱，2例為中度發(fā)熱，4例為低熱。觀察組發(fā)熱率（10.00%）低于對(duì)照組（35.00%），差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=7.273，P=0.023）。

2.2? ? 2組疼痛情況比較? ? 觀察組3例出現(xiàn)肌痛或頭痛，2例為發(fā)熱患者，1例為單純疼痛、無(wú)發(fā)熱；對(duì)照組8例出現(xiàn)肌痛或頭痛，6例為發(fā)熱患者，2例為單純疼痛、無(wú)發(fā)熱。觀察組疼痛發(fā)生率（15.00%）低于對(duì)照組（40.00%），差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=6.924，P=0.025）。觀察組疼痛VAS評(píng)分為（1.25±0.28）分，低于對(duì)照組的（3.89±0.24）分，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=9.103，P<0.001）。

2.3? ? 2組用藥后各時(shí)間點(diǎn)TESS評(píng)分比較? ? 用藥后12 h、24 h以及48 h觀察組TESS評(píng)分低于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；而用藥后72 h 2組間比較差異不顯著（P>0.05），見(jiàn)表1。

3? ? 討論

老年性O(shè)P為一種低轉(zhuǎn)型性骨質(zhì)疏松性骨病，好發(fā)于65歲以上女性及70歲以上男性，其發(fā)病率不斷攀升。由于該病患者的骨含量和骨強(qiáng)度低下，所以遭受低能量損傷即可發(fā)生脆性骨折[4]。老年性O(shè)P發(fā)病原因復(fù)雜，與年齡增長(zhǎng)導(dǎo)致體內(nèi)激素紊亂關(guān)系緊密，日常無(wú)臨床癥狀，多在檢測(cè)骨密度或發(fā)生脆性骨折后才發(fā)現(xiàn)骨質(zhì)疏松。唑來(lái)膦酸是目前臨床治療老年性O(shè)P的代表藥物之一，效果顯著，但不良反應(yīng)明顯，如何有效降低藥物副反應(yīng)為臨床重要研究課題[5-6]。

唑來(lái)膦酸為雙膦酸鹽類(lèi)抗骨質(zhì)疏松一線藥物，臨床已廣泛應(yīng)用于治療絕經(jīng)后女性骨質(zhì)疏松癥，也可治療成年男性的骨質(zhì)疏松癥以提高骨量，以及治療變形性骨炎。其輸注時(shí)引起急性發(fā)熱的藥理機(jī)制為切斷基焦磷酸破骨細(xì)胞轉(zhuǎn)化成法尼基焦磷酸路徑以拮抗破骨效能，同時(shí)轉(zhuǎn)化產(chǎn)物不斷累積并刺激體內(nèi)產(chǎn)生大量PGE2、TNF-α、IL-1、IL-6、IL-7等炎性介質(zhì)以及各種干擾素[7-8]。Deepak[9]觀察發(fā)現(xiàn)唑來(lái)膦酸能有效切斷甲醛戊酸傳播路徑，加快釋放炎性介質(zhì)，誘發(fā)出現(xiàn)發(fā)熱、惡心、嘔吐、頭痛、肌痛、骨痛等副反應(yīng)。目前臨床針對(duì)唑來(lái)膦酸急性期反應(yīng)的預(yù)防，主要采用非甾體類(lèi)藥物解熱、抗炎、鎮(zhèn)痛，雖可起到一定療效[10]，但缺乏特異性預(yù)防作用。對(duì)乙酰氨基酚為臨床常用藥物，通過(guò)抑制環(huán)氧化酶活性阻止炎癥介質(zhì)釋放，從而拮抗前列腺素與血栓素的有效合成，發(fā)揮退熱、鎮(zhèn)痛、抗炎、預(yù)防血栓產(chǎn)生等藥理作用[11]。

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為藥物性發(fā)熱歸屬熱從外來(lái)，機(jī)體遭受由外而來(lái)的外邪（風(fēng)寒暑濕燥火）或疫毒邪氣侵襲，當(dāng)機(jī)體正氣偏虛不能抵御外邪時(shí)，導(dǎo)致?tīng)I(yíng)衛(wèi)失和，臟腑功能失調(diào)，陰陽(yáng)失衡，呈現(xiàn)體溫病理性升高，出現(xiàn)一系列類(lèi)感冒癥狀。柴葛解肌湯首次見(jiàn)于明代陶華《傷寒六書(shū)》，具有溫清、辛涼、清熱、解肌功效。方中葛根味甘無(wú)毒，性辛涼，歸肺胃經(jīng)，辛能外透肌熱，涼能內(nèi)清郁熱；柴胡辛寒無(wú)毒，歸肺經(jīng)，為解肌要藥，可宣暢氣機(jī)、解表和里，退熱及協(xié)助葛根疏散郁熱，兩者共為君藥；羌活辛苦，性溫，歸腎、膀胱經(jīng)，可解表止痛；白芷辛溫，歸肺經(jīng)，散風(fēng)止痛；黃芩苦寒，歸肺、膽經(jīng)，清熱燥濕解毒；石膏大寒，歸肺經(jīng)、胃經(jīng)，可解肌清熱，共為臣藥。葛根與白芷、石膏配伍以清解陽(yáng)明郁熱；柴胡與黃芩配伍可透解少陽(yáng)郁熱；羌活發(fā)太陽(yáng)表邪，可見(jiàn)三陽(yáng)之邪均可兼治。桔梗性平、味辛、苦，歸肺經(jīng)，宣肺解表、利咽祛痰；白芍辛、甘、溫，有小毒，斂陰止痛、養(yǎng)血止汗、調(diào)經(jīng)柔肝；大棗甘溫，入脾經(jīng)與胃經(jīng)，益氣養(yǎng)血，調(diào)營(yíng)衛(wèi)，益氣和胃，解藥毒，可預(yù)防解表太過(guò)而傷陰；生姜性微溫，味辛，歸肺、脾胃經(jīng)，解表止嘔、溫中止咳、溫肺散寒、解毒，上述藥物為佐藥。甘草性平，味甘，歸肺脾、胃及心經(jīng)，解毒清熱、緩急止痛，調(diào)和諸藥藥性，為使藥。諸藥合用以達(dá)解肌祛風(fēng)、清熱止痛、散邪等功效，具有溫清并用，表里同治，兼辛涼清熱，又透邪解熱的配伍特點(diǎn)，體現(xiàn)“異病同治”辨證思想特點(diǎn)[12]?，F(xiàn)代藥理學(xué)及實(shí)驗(yàn)研究指出，柴胡、白芷具有解痙、解熱、鎮(zhèn)痛作用；葛根提取物葛根素及總黃酮可解肌發(fā)表；羌活提取物揮發(fā)油可解熱，水提醇具有鎮(zhèn)痛與抗炎作用；桔梗提取物中粗皂苷具有抗炎止痛、鎮(zhèn)靜退熱、解除平滑肌痙攣、預(yù)防與治療胃腸道潰瘍作用；大棗中含有的環(huán)磷酸腺苷（cAMP）樣物質(zhì)與機(jī)體抗過(guò)敏作用關(guān)系密切，具有抗Ⅰ型變態(tài)反應(yīng)的作用；甘草能解毒清熱，與黃芩、芍藥及柴胡等藥相配伍，可增強(qiáng)抗菌消炎療效，減輕炎性反應(yīng)；生姜可溫中止嘔，助食物消化，預(yù)防藥物損傷脾胃，生姜提取物姜黃素與揮發(fā)油是生姜發(fā)揮抗菌、抗氧化、抗炎、鎮(zhèn)痛作用的主要物質(zhì)[13]。

本研究結(jié)果顯示，觀察組發(fā)熱率為10.00%，低于對(duì)照組的35.00%（P<0.05）；觀察組疼痛發(fā)生率15.00%，低于對(duì)照組的40.00%（P<0.05）；觀察組疼痛VAS評(píng)分顯著低于對(duì)照組（P<0.05）。說(shuō)明采用加味柴葛解肌湯聯(lián)合對(duì)乙酰氨基酚片干預(yù)可降低老年性O(shè)P患者經(jīng)唑來(lái)磷酸治療后出現(xiàn)發(fā)熱的概率，減輕疼痛程度。觀察組TESS評(píng)分在用藥后12 h、24 h以及48 h低于對(duì)照組（P<0.05），而用藥后72 h 2組間差異不顯著（P>0.05）。說(shuō)明采用加味柴葛解肌湯聯(lián)合對(duì)乙酰氨基酚片干預(yù)可降低經(jīng)唑來(lái)磷酸治療的老年性O(shè)P患者副反應(yīng)，且發(fā)揮作用時(shí)間段主要集中在48 h之內(nèi)。

綜上所述，加味柴葛解肌湯聯(lián)合對(duì)乙酰氨基酚片可預(yù)防唑來(lái)膦酸治療老年性O(shè)P患者后引起的急性期反應(yīng)癥狀，有效減輕輸注后不良反應(yīng)。

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（收稿日期：2023-01-22）