兩種免疫抑制療法治療再生障礙性貧血療效及對(duì)細(xì)胞因子的影響對(duì)比

張麗娟

【摘要】? 目的? ? 對(duì)比兩種免疫抑制療法治療再生障礙性貧血的療效及對(duì)細(xì)胞因子的影響。方法? ? 選取陽城縣人民醫(yī)院自2018年5月—2020年5月收治的再生障礙性貧血患者90例，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組與觀察組，各45例。2組均給予基礎(chǔ)治療，對(duì)照組加用環(huán)孢素A治療，觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用抗淋巴細(xì)胞球蛋白治療，對(duì)比2組臨床療效以及治療前后細(xì)胞因子白細(xì)胞介素-8（IL-8）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細(xì)胞介素-3（IL-3）及干擾素-γ（IFN-γ）水平，同時(shí)觀察不良反應(yīng)。結(jié)果? ? 觀察組與對(duì)照組相比臨床總有效率更高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。觀察組治療后與對(duì)照組相比IL-8、TNF-α及INF-γ水平更低，IL-3水平更高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。2組不良反應(yīng)發(fā)生率相比無明顯差異（P>0.05）。結(jié)論? ? 抗淋巴細(xì)胞球蛋白聯(lián)合環(huán)孢素A治療再生障礙性貧血可獲得較好的臨床療效，同時(shí)可促進(jìn)細(xì)胞因子改善，且不會(huì)明顯增加不良反應(yīng)，安全性較高。

【關(guān)鍵詞】? 再生障礙性貧血；免疫抑制療法；環(huán)孢素A；抗淋巴細(xì)胞球蛋白；療效；細(xì)胞因子

Comparison of the efficacy of two immunosuppressive therapies in the treatment of aplastic anemia and their effects on cytokines

Zhang Lijuan.The People's Hospital of Yangcheng County，Yangcheng，Shanxi? 048100

【Abstract】? Objective? ? To explore and analyze the efficacy of two immunosuppressive therapies in the treatment of aplastic anemia and their influence on cytokines.Methods? ? A total of 90 patients with aplastic anemia admitted to our hospital from May 2018 to May 2020 were selected and divided into a control group and an observation group with a random number table method， each with 45 cases. Both groups were given basic treatment， control The group was treated with cyclosporin A， and the observation group was treated with anti-lymphocyte globulin on the basis of the control group. The clinical efficacy and the cytokine interleukin-8 （IL-8） and tumor necrosis factor- before and after treatment were compared between the two groups. α （TNF-α），interleukin-3 （IL-3） and interferon-γ （IFN-γ） level changes， while observing adverse reactions.Results? ? Compared with the control group， the observation group had a higher clinical total effective rate， and the difference was statistically significant （P<0.05）.? IL-8 levels in the observation group were compared with those in the control group after treatment. Decrease， TNF-α level decreased， IL-3 level increased， INF-γ level was lower， the difference was statistically significant （P<0.05）. There was no significant difference in adverse reactions between the two groups （P>0.05）.Conclusion? ? The combination of antilymphocyte globulin and cyclosporine A in the treatment of aplastic anemia can achieve a good clinical effect， and it can also promote the regulation and improvement of the level of cytokines without increasing adverse reactions and has high safety.

【Key Words】? Aplastic anemia；Immunosuppressive therapy；Cyclosporine A；Anti-lymphocyte globulin；Curative effect；? Cytokine

中圖分類號(hào)：R556.5? ? ? ? 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A? ? ? ? 文章編號(hào)：1672-1721（2023）11-0010-03

DOI：10.19435/j.1672-1721.2023.11.004

再生障礙性貧血作為一種主要由免疫介導(dǎo)產(chǎn)生的疾病，與骨髓造血干細(xì)胞及造血微環(huán)境損傷、骨髓脂肪化等病理變化相關(guān)，臨床上多表現(xiàn)出不同程度的出血、感染以及貧血等癥狀，對(duì)患者的健康造成較大的影響。近年來，隨著研究的不斷深入，發(fā)現(xiàn)免疫功能障礙以及細(xì)胞因子分泌紊亂與再生障礙性貧血的發(fā)生發(fā)展具有密切關(guān)系[1]。認(rèn)為可嘗試使用免疫抑制療法，以獲得更好的預(yù)后結(jié)局。本文就不同免疫抑制療法治療再生障礙性貧血的臨床療效及對(duì)細(xì)胞因子的影響進(jìn)行探討，報(bào)告如下。

1? ? 資料與方法

1.1? ? 臨床資料? ? 選取陽城縣人民醫(yī)院2018年5月—2020年5月收治的再生障礙性貧血患者90例，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組與觀察組，各45例。對(duì)照組中男25例，女20例，年齡23～60歲，平均年齡（42.85±3.11）歲；觀察組中男24例，女21例，年齡25～62歲，平均年齡（42.90±3.23）歲。2組一般資料無明顯差異（P>0.05），具有可比性。

納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《再生障礙性貧血診斷與治療中國專家共識(shí)（2017年版）》[2]中相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)；在該院經(jīng)過血象、網(wǎng)織紅細(xì)胞技術(shù)或者骨髓穿刺活檢后確診；簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并嚴(yán)重肝腎功能障礙或者其他重要臟器功能損傷者；伴精神類或者神經(jīng)系統(tǒng)疾?。贿^敏體質(zhì)或者對(duì)本次研究用藥有過敏史者；臨床資料缺失、中途退出研究者。

1.2? ? 方法? ? 2組均給予基礎(chǔ)治療，包括注射濃縮紅細(xì)胞、血小板，口腔及皮膚護(hù)理等。對(duì)照組加用環(huán)孢素A治療：環(huán)孢素A劑量為20～30 mg，加入到500 mL的0.9%氯化鈉注射液中，靜脈滴注；起始輸入速度為每分鐘20～30滴，連續(xù)靜脈滴注10 min，隨后增加滴注速度至每分鐘40～50滴，4 h內(nèi)完成，連續(xù)使用5 d。同時(shí)給予靜脈滴注15 mg/d的地塞米松，連續(xù)使用5 d，連續(xù)治療2周后逐漸減少用藥劑量，直至停藥。觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用抗淋巴細(xì)胞球蛋白治療：微泵持續(xù)注射抗淋巴細(xì)胞球蛋白劑量為3～5 mg/（kg·d），連續(xù)使用10 d，隨后改為口服，口服劑量為5 mg/（kg·d），根據(jù)實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果調(diào)整用藥劑量。2組均連續(xù)治療6個(gè)月。

1.3? ? 評(píng)價(jià)指標(biāo)? ? 對(duì)比2組臨床療效以及治療前后細(xì)胞因子白細(xì)胞介素-8（IL-8）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細(xì)胞介素-3（IL-3）及干擾素-γ（IFN-γ）水平，同時(shí)對(duì)治療期間不良反應(yīng)情況進(jìn)行觀察。（1）療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：按照《血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)》[3]評(píng)價(jià)，治療后貧血及出血癥狀完全消失，骨髓象、血象及網(wǎng)織紅細(xì)胞等實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)恢復(fù)正常為基本痊愈；治療后上述癥狀、體征及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)均有所恢復(fù)為緩解；治療后上述癥狀、體征及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)均有所改善為明顯進(jìn)步；治療后上述癥狀、體征及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)未改善甚至惡化為無效。以基本治愈及緩解、明顯進(jìn)步統(tǒng)計(jì)總有效率。（2）常見不良反應(yīng)包括多毛癥、色素沉著、皮膚痤瘡、胃腸道反應(yīng)等。

1.4? ? 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法? ? 采用SPSS 18.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析數(shù)據(jù)，計(jì)量資料以x±s表示，予t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以百分比表示，予χ2檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2? ? 結(jié)果

2.1? ? 2組臨床療效對(duì)比? ? 觀察組與對(duì)照組相比臨床總有效率更高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表1。

2.2? ? 2組治療前后細(xì)胞因子水平對(duì)比? ? 2組治療前IL-8、TNF-α、IL-3、INF-γ表達(dá)水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；2組治療后與治療前相比IL-8、TNF-α及INF-γ水平更低，IL-3水平更高，且觀察組改善幅度大于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表2。

2.3? ? 2組不良反應(yīng)發(fā)生率對(duì)比? ? 2組不良反應(yīng)發(fā)生率相比無明顯差異（P>0.05），見表3。

3? ? 討論

再生障礙性貧血是一類發(fā)病率較高的骨髓造血功能抑制性疾病，其病理機(jī)制具有高度的異質(zhì)性，若未能采取及時(shí)有效的治療，非常容易導(dǎo)致因出現(xiàn)嚴(yán)重的出血或者感染而死亡[4]。報(bào)道指出，免疫功能紊亂不僅可誘發(fā)細(xì)胞因子合成過程紊亂，而且發(fā)生異常的細(xì)胞因子也能夠反過來促進(jìn)免疫細(xì)胞受損，造成惡性循環(huán)[5-6]。所謂細(xì)胞因子，指的是存在于人體內(nèi)的白細(xì)胞以及其他不同類型細(xì)胞所分泌出來的具有各種細(xì)胞調(diào)節(jié)作用的常見蛋白質(zhì)。研究發(fā)現(xiàn)，再生障礙性貧血患者存在多種細(xì)胞因子表達(dá)水平紊亂的情況，較為常見的包括IL-8、TNF-α、IL-3及INF-γ等。因此，再生障礙性貧血患者加用免疫制劑法，調(diào)控細(xì)胞因子表達(dá)，可能會(huì)取得更好的臨床療效[7-8]。

環(huán)孢素A作為一種由11個(gè)氨基酸組成的環(huán)狀多肽藥物，被認(rèn)為是一種具有劃時(shí)代意義的強(qiáng)效免疫抑制劑；該藥主要從真菌中提取；作用機(jī)制在于不僅能夠?qū)細(xì)胞表達(dá)IL-2受體的過程產(chǎn)生較強(qiáng)的抑制作用，影響抗原識(shí)別以及克隆增殖階段，同時(shí)還可對(duì)T細(xì)胞生成INF-γ等細(xì)胞因子的過程產(chǎn)生負(fù)調(diào)控，間接干預(yù)再生障礙性貧血的惡化[9-10]。另外，環(huán)孢素A生物利用度高達(dá)30%左右，口服后達(dá)峰值時(shí)間大約在2.5 h，臨床治療效果突出。而抗淋巴細(xì)胞球蛋白為一種由人淋巴細(xì)胞作為免疫原，利用馬及兔等動(dòng)物免疫所獲得的強(qiáng)效免疫抑制劑。其作用機(jī)制在于，一方面，能夠解除一些活化的抑制性T細(xì)胞對(duì)骨髓的抑制，進(jìn)一步降低造血負(fù)調(diào)控因子，減輕其帶來的造血細(xì)胞抑制或者破壞表現(xiàn)，有效促進(jìn)人體造血功能的恢復(fù)；另一方面，能夠促進(jìn)淋巴細(xì)胞增殖，并對(duì)造血干/祖細(xì)胞的生長也產(chǎn)生促進(jìn)作用[11]。環(huán)孢素A的應(yīng)用不僅可對(duì)粒細(xì)胞增殖產(chǎn)生較強(qiáng)的刺激作用，還可刺激造血干細(xì)胞產(chǎn)生，提高臨床療效的同時(shí)進(jìn)一步降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。不過也有研究報(bào)道顯示[12]，隨著疾病的進(jìn)展及加重，患者中性粒細(xì)胞絕對(duì)值處于較低的水平，骨髓增生也會(huì)明顯降低，由此更加容易發(fā)生嚴(yán)重感染。這也導(dǎo)致在應(yīng)用抗淋巴細(xì)胞球蛋白治療之后，部分患者發(fā)生局部疼痛或者一過性的紅腫、發(fā)熱、低血壓以及心率加快等表現(xiàn)，甚至靜脈炎或者血管痙攣，給療效帶來不良影響。本次研究結(jié)果顯示，采用抗淋巴細(xì)胞球蛋白聯(lián)合環(huán)孢素A治療再生障礙性貧血，與單獨(dú)采用環(huán)孢素A相比具有更高的臨床總有效率（P<0.05）；證實(shí)了該聯(lián)合治療方案的應(yīng)用可有效改善患者的臨床癥狀及體征。另外，觀察組治療后與對(duì)照組相比IL-8、TNF-α及INF-γ水平更低，IL-3水平更高（P<0.05）；提示該治療方案的應(yīng)用能明顯改善炎癥反應(yīng)，減少因炎癥反應(yīng)對(duì)病情造成的不良影響。同時(shí)，抗淋巴細(xì)胞球蛋白聯(lián)合環(huán)孢素A治療再生障礙性貧血期間未明顯增加不良反應(yīng)，證實(shí)了其用藥安全性。

綜上所述，抗淋巴細(xì)胞球蛋白聯(lián)合環(huán)孢素A治療再生障礙性貧血可獲得較好的臨床療效，同時(shí)還可改善細(xì)胞因子水平，且不會(huì)明顯增加不良反應(yīng)，安全性較高，值得借鑒。

參考文獻(xiàn)

[1]? ? 李文靜，郭曉，李棟梁，等.再生障礙性貧血患者Treg細(xì)胞及血清IL-10、IL-35、TGF-β的表達(dá)及意義[J].解放軍醫(yī)藥雜志，2017，29（6）：68-70.

[2]? ? 張之南，沈悌.血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)[M].3版.北京：北京科學(xué)出版社，2007：20-21.

[3]? ? 李敬東，韓效林，楊翠，等.再生障礙性貧血患者免疫抑制治療前后外周血VEGF、TNF-α、IFN-γ表達(dá)變化及臨床意義[J].實(shí)用醫(yī)院臨床雜志，2018，15（1）：14-17.

[4]? ? 趙衛(wèi)華，符美華，姚奕斌，等.免疫抑制治療成人非重癥再生障礙性貧血的療效及預(yù)后分析[J].廣西醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2017，34（5）：727-729.

[5]? ? 夏景清，王彥麗，接貴濤，等.探究多糖鐵復(fù)合物應(yīng)用于缺鐵性貧血的治療中對(duì)患者血清鐵蛋白水平的影響[J].中國社區(qū)醫(yī)師，2018，34（24）：63-64.

[6]? ? 劉佳，謝曉寶，顧偉英，等.血清IL-35水平變化與再生障礙性貧血免疫抑制治療效果的關(guān)系[J].山東醫(yī)藥，2018，58（5）：79-81.

[7]? ? 董巍巍，江穎藝.用三種不同的鐵制劑治療缺鐵性貧血的效果對(duì)比[J].當(dāng)代醫(yī)藥論叢，2019，17（4）：195-196.

[8]? ? 陳慧，劉怡，馬潔，等.免疫抑制治療對(duì)兒童重型再生障礙性貧血細(xì)胞因子表達(dá)的影響[J].中國循證兒科雜志，2019，14（6）：460-463.

[9]? ? 禹環(huán).采用多糖鐵復(fù)合物膠囊和硫酸亞鐵片治療缺鐵性貧血的有效性分析[J].中國社區(qū)醫(yī)師，2019，35（20）：42-44.

[10]? ? 莊順紅，胡慧仙，魏斌，等.重型再生障礙性貧血患者免疫抑制療法后血流感染的研究[J].中華醫(yī)院感染學(xué)雜志，2018，28（3）：325-327.

[11]? ? 蘇雁，鄭杰，馬潔，等.免疫抑制療法聯(lián)合重組人血小板生成素治療兒童重型再生障礙性貧血的療效[J].中華實(shí)用兒科臨床雜志，2018，33（15）：1165-1169.

[12]? ? 朱爭芳，鐘靜霞，謝曉恬.兒童再生障礙性貧血ATG治療期間的護(hù)理措施和不良反應(yīng)的防治[J].中國小兒血液與腫瘤雜志，2017，22（3）：143-147.

（收稿日期：2023-01-16）