隱球菌性腦膜炎26例臨床分析

楊變轉(zhuǎn)　程美齡　王志芳　馮晉杰　陳英

【摘要】? 目的? ? 分析隱球菌性腦膜炎臨床特點、危險因素、治療策略和轉(zhuǎn)歸情況等，為臨床診斷和治療提供幫助。方法? ? 對中國人民解放軍聯(lián)勤保障部隊第985醫(yī)院2010年1月—2022年1月期間感染科收治的26例隱球菌性腦膜炎患者的臨床資料進行回顧性分析和匯總。結(jié)果? ? 患者大多有慢性基礎(chǔ)疾病，以風濕免疫性疾病為主，多以頭痛、發(fā)熱和嘔吐為主要臨床表現(xiàn)，顱內(nèi)壓偏高，腦脊液白細胞、蛋白增高，糖、氯化物降低，腦脊液隱球菌涂片及培養(yǎng)是診斷的主要手段，治療藥物毒性較大，常出現(xiàn)腎毒性，病死率高。結(jié)論? ? 隱球菌性腦膜炎臨床表現(xiàn)缺乏特異性，預(yù)后差，病死率高，常被誤診為結(jié)核性腦膜炎等。臨床應(yīng)重視對患者流行病學的追溯， 同時結(jié)合隱球菌抗原、腦脊液染色涂片及培養(yǎng)等，盡早確診和使用抗真菌藥物，早期診治是提高療效和改善預(yù)后的關(guān)鍵。

【關(guān)鍵詞】? 隱球菌性腦膜炎； 診斷； 治療； 臨床分析

中圖分類號：R519.4? ? ? ? 文獻標識碼：A

文章編號：1672-1721（2023）16-0136-03

DOI：10.19435/j.1672-1721.2023.16.044

隱球菌性腦膜炎（cryptococcal meningitis，CM）是隱球菌侵犯中樞神經(jīng)系統(tǒng)引起的深部真菌感染性疾病，是真菌性腦膜炎中最常見的類型。該病起病多緩慢，臨床表現(xiàn)缺乏特異性，常因誤診延誤治療，易被診斷為結(jié)核性腦膜炎，影響預(yù)后。隱球菌性腦膜炎為嚴重的顱內(nèi)感染性疾病，好發(fā)于有慢性基礎(chǔ)疾病的人群，隨著臨床廣譜抗生素、免疫抑制劑、糖皮質(zhì)激素的廣泛應(yīng)用，發(fā)病率逐年增高。未經(jīng)治療者100%死亡，即便接受抗真菌治療，病死率仍達20%～60%[1]。該病發(fā)病早期由于癥狀不典型，容易被臨床忽視，導致誤診率和病死率較高，預(yù)后極差，嚴重危害患者生命健康。為提高臨床對該病的認識，本研究收集26例CM患者的臨床資料進行回顧性分析，報道如下。

１? ? 資料與方法

1.1? ? 一般資料? ? 通過電子病歷系統(tǒng)收集2010年1月—2022年1月中國人民解放軍聯(lián)勤保障部隊第985醫(yī)院感染科CM患者26例，其中男12例，女14例，年齡18～77歲。有慢性基礎(chǔ)性疾病23例（88.46%），其中自身免疫性疾病13例（50%），包括：系統(tǒng)性紅斑狼瘡3例，類風濕性關(guān)節(jié)炎3例，干燥綜合征2例，變應(yīng)性肉芽腫性血管炎2例，巨細胞動脈炎2例，顳動脈炎1例，溶血性貧血1例，腎移植術(shù)后1例，以上患者均使用糖皮質(zhì)激素及免疫抑制劑半年以上；結(jié)核性腦膜炎3例；慢性乙型病毒性肝炎3例；糖尿病2例。發(fā)病至確診時間４ d～3個月，除結(jié)核性腦膜炎合并隱球菌性腦膜炎3例外，14例被誤診（53.85%），其中被誤診為結(jié)核性腦膜炎8例，化膿性腦膜炎3例，脫髓鞘性疾病、顱內(nèi)靜脈竇血栓、病毒性腦膜炎各1例。

1.2? ? 臨床表現(xiàn)? ? 臨床急性、亞急性或慢性起病，26例（100%）均以頭痛為首發(fā)癥狀，以雙側(cè)顳部、枕部及額部多見，呈陣發(fā)性或持續(xù)性脹痛，漸進性加重，多為劇烈性脹痛，部分呈爆炸性痛，難以忍受，伴較明顯的頭暈、嘔吐；22例（84.62%）伴有發(fā)熱，中低熱為主；6例（23.08%）出現(xiàn)意識障礙；3例（11.54%）出現(xiàn)顱神經(jīng)損害，其中2例復(fù)視，1例聽力下降；2例（7.69%）有精神癥狀，表現(xiàn)為胡言亂語、精神錯亂、易激動、定向力障礙、行為改變。

1.3? ? 實驗室檢查? ? 常用的檢驗方法包括：腦脊液（CSF）墨汁染色涂片，腦脊液真菌培養(yǎng)，腦脊液、血液隱球菌抗原檢測，即（1-3）-β-Ｄ葡聚糖檢測，又稱G試驗等。16例（61.54%）腦脊液隱球菌涂片均陽性；14例（53.85%）腦脊液或血清G試驗陽性；12例（46.15%）腦脊液隱球菌培養(yǎng)陽性，并行藥物敏感試驗，對5-氟胞嘧啶、兩性霉素Ｂ和伏立康唑的敏感性較高，分別為92.86%，100%和97.62%，氟康唑71.43%，伊曲康唑為50%。26例（100%）患者腦脊液壓力180～600 mm H₂O，均高于正常，12例（52.17%）患者腦脊液壓力>400 mm H₂O。20例（76.92%）腦脊液為無色透明，6例（23.08%）為淺黃清亮，潘氏試驗均陽性，26例（100%）腦脊液白細胞升高，總數(shù)10～260個，14例以單核為主，10例多核為主，2例未分類。腦脊液蛋白定量升高24例（92.31%），糖含量減低22例（84.62%），氯化物含量減低18例（69.23%）。

1.4? ? 影像學檢查? ? 26例患者均行頭顱MRI平掃加增強，23例（88.46%）異常，其中：20例（76.92%）腦內(nèi)有病灶，病灶呈斑點狀或團片狀，增強后部分病灶可見強化，多發(fā)于顱底、外側(cè)裂、側(cè)腦室、基底節(jié)區(qū)及半卵圓中心；6例（23.08%）腦室擴大、腦積水，其中3例輕度腦積水，2例中度腦積水，1例重度腦積水；6例（23.08%）病灶周圍水腫；4例（15.38%）為顱內(nèi)缺血病灶，腔隙性改變。

1.5? ? 治療? ? 根據(jù)美國感染病學會隱球菌病治療指南[2]和中國《隱球菌性腦膜炎診治專家共識》[3]的建議，首選兩性霉素B聯(lián)合氟胞嘧啶進行初始誘導期治療。在原有慢性疾病治療基礎(chǔ)上，根據(jù)病情、年齡、肝腎功能、藥供等情況（氟胞嘧啶無藥源），選擇敏感藥物單獨或聯(lián)合治療。具體選擇方案：（1）兩性霉素B：確診后第1天，靜脈滴注1 mg/d或0.5 mg/d加500 mL的5%葡萄糖注射液，時間>6 h，逐漸增加用藥劑量，至7～10 d調(diào)整至30～35 mg/d，部分患者可至40 mg/d，若發(fā)生毒副作用或出現(xiàn)不耐受，可調(diào)整至20～25 mg/d或停用，療程1～3個月。（2）兩性霉素B聯(lián)合氟康唑：兩性霉素B用藥方法與（1）相同，氟康唑第1天400 mg，隨后每天1次，200～400 mg，療程6～8周。（3）兩性霉素B聯(lián)合伏立康唑：兩性霉素B用藥方法與（1）相同，伏立康唑首日負荷劑量6 mg/kg，1次/12 h，維持劑量4 mg/kg，1次/12 h，之后序貫使用伏立康唑口服片劑0.2 g/d，時間需6個月。靜脈使用兩性霉素B的同時行鞘內(nèi)注射。治療過程中嚴格觀察藥物毒副作用，并給予相應(yīng)的處理。對持續(xù)高顱壓者，除常規(guī)脫水藥物外，間斷腰穿引流，使腦脊液壓力降至200 mm H₂O以下。

2? ? 結(jié)果

臨床轉(zhuǎn)歸：18例（69.23%）患者癥狀消失，腦脊液正常或接近正常，隱球菌涂片連續(xù)3次陰性，為臨床控制，繼續(xù)后續(xù)治療；2例（7.69%）轉(zhuǎn)上級醫(yī)院；4例（15.38%）病情進一步加重，其中2例出現(xiàn)腎功能衰竭，家屬放棄治療，自動出院，2例死亡。

3? ? 討論

隱球菌性腦膜炎（CM）是隱球菌感染引起的中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害，該病起病多緩慢，病情較重，預(yù)后較差，病死率高，且臨床表現(xiàn)缺乏特異性，常因誤診延誤治療，易被診斷為結(jié)核性腦膜炎，影響預(yù)后。李靜喬等[4]通過對60例CM患者的回顧性分析發(fā)現(xiàn)，35%的CM患者預(yù)后不良。隱球菌是條件致病菌，其接觸普遍，但很少引起免疫功能正常的健康群體的臨床嚴重感染，有基礎(chǔ)疾病的患者為易感人群。隱球菌廣泛存在于自然界，吸入隱球菌孢子后會被機體清除或者在肺部形成病灶而長期處于潛伏狀態(tài)[5]，當患有免疫系統(tǒng)疾病需長期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑時，機體免疫力下降，病灶被激活，導致隱球菌機會性感染[6]，感染再經(jīng)血液循環(huán)穿透血腦屏障，擴散至腦膜等部位，導致中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染。常見易感因素有高齡，糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑治療，器官移植，惡性腫瘤，糖尿病，人類免疫缺陷病毒（HIV）感染、其他感染等。本研究顯示，26例患者中，23例患慢性基礎(chǔ)性疾病，占88.46%，以風濕免疫性疾病多見。

腦脊液隱球菌涂片檢查陽性和腦脊液隱球菌培養(yǎng)陽性是隱球菌腦膜炎診斷的金標準，可作為治療效果和愈后復(fù)發(fā)的監(jiān)測指標[7]。本研究顯示，經(jīng)反復(fù)化驗檢查，16例（61.54%）腦脊液隱球菌涂片陽性，12例（46.15%）腦脊液隱球菌培養(yǎng)陽性。臨床上腦脊液隱球菌涂片檢查迅速且簡單易行，但可能由于標本涂片不均勻、隱球菌太小或是數(shù)量極少等造成陽性率、檢出率較低[8]，影響早期診斷，可通過多次檢測提高陽性率。腦脊液培養(yǎng)陽性是確診CM的金標準，其培養(yǎng)時間長，易受患者是否使用抗菌藥物的影響，需多次采樣以提高陽性率。隱球菌抗原檢測（G試驗）具有更高的特異性和靈敏度，G試驗通過檢測真菌特異性抗原成分或特異性酶的微生物學檢測方法診斷真菌感染，取材方便，操作簡單，快速，創(chuàng)傷小，有助于CM臨床診斷和預(yù)后評估，優(yōu)于涂片法和培養(yǎng)法，但仍不可避免存在假陽性和假陰性。本研究14例（53.85%）CM腦脊液或血清G試驗陽性，在一定程度上對臨床診治有幫助。對出現(xiàn)可疑臨床癥狀和具有易感因素的患者應(yīng)警惕CM的可能，應(yīng)反復(fù)多次行腦脊液隱球菌涂片和真菌培養(yǎng)，同時結(jié)合隱球菌抗原檢測等，盡早明確診斷。

顱內(nèi)高壓是CM常見并發(fā)癥和特點之一，隱球菌性腦膜炎相比于結(jié)核性腦膜炎腦脊液初壓更高，且腦脊液初壓高也是隱球菌性腦膜炎患者預(yù)后差的危險因素[9]。本研究顯示，12例（52.17%）患者腦脊液壓力>400 mm H2O。美國傳染病協(xié)會建議腦脊液壓力大于250 mm H2O者應(yīng)給予間斷腰椎穿刺腦脊液引流，使腦脊液壓力降至200 mm H₂O以下[10]。當內(nèi)科保守治療效果不佳或腦疝形成時，應(yīng)積極采取外科手術(shù)干預(yù)治療。本研究有2例患者治療后期仍持續(xù)高顱壓，后行腦室腹腔腦脊液分流術(shù)。由于CM臨床表現(xiàn)多種多樣，發(fā)病隱匿，缺少特異性，不易與其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染區(qū)分，易誤診為結(jié)核性腦膜炎、化膿性腦膜炎及病毒性腦膜炎，CM腦脊液蛋白、糖、氯化物也呈現(xiàn)“一高二低”現(xiàn)象，與結(jié)核性腦膜炎等相似。

CM頭顱MRI大多異常，但均缺乏特異性，主要表現(xiàn)為腦水腫、腦積水、血管炎、脫髓鞘、顱底腦膜強化、假性囊腫、急性、亞急性腦梗死、肉瘤等[11]。

本研究分析顯示，隱球菌性腦膜炎（CM）和結(jié)核性腦膜炎（TBM）兩者在臨床表現(xiàn)上存在以下差異：（1）兩者均表現(xiàn)為頭痛、發(fā)熱，但CM多數(shù)頭痛劇烈，持續(xù)時間長，發(fā)熱以中低度發(fā)熱多見；而TBM以高熱多見，頭痛相對較輕，易控制。（2）CM患者從起病至出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)損害時間較TBM更長。（3）CM患者胸部CT正?；蛴须[球菌感染病變，而TBM患者胸部CT常有結(jié)核病灶。（4）CM患者顱內(nèi)壓更高，不易控制，視乳頭水腫與腦疝更多見。（5）CM腦脊液葡萄糖降低更明顯，結(jié)核性腦膜炎腦脊液白細胞數(shù)、蛋白質(zhì)升高較CM明顯，氯化物降低較CM明顯。（6）影像學檢查方面：CM頭顱MRI主要以彌散性腦腫脹為主，腦積水僅為輕度，腦實質(zhì)可見散在病灶，結(jié)核性腦膜炎多表現(xiàn)為腦膜強化，腦內(nèi)散在結(jié)節(jié)病灶，周圍環(huán)形強化。CM 常發(fā)生于有慢性基礎(chǔ)疾病的人群，臨床不易與結(jié)核性腦膜炎等鑒別，部分患者兩種感染同時存在，要注意排查，避免漏診。少數(shù)患者因長期使用激素，顱內(nèi)隱球菌感染時無明顯發(fā)熱，僅表現(xiàn)為頭痛、嘔吐，易誤診為顱內(nèi)靜脈竇血栓等。

CM因發(fā)病率相對低，臨床診治經(jīng)驗不足，目前對一線抗真菌治療的建議均是基于1997年Mycoses研究組[12]提出的三步“誘導、鞏固和維持”治療方法。聯(lián)合用藥具有延緩耐藥性的產(chǎn)生、擴大抗菌譜、減少單藥劑量及毒性反應(yīng)等優(yōu)點。該建議推薦使用4周兩性霉素Ｂ聯(lián)合氟胞嘧啶靜脈注射，作為隱球菌腦膜炎誘導期治療首選方案。腦脊液培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰后進入鞏固治療，目前推薦治療方案包括氟康唑至少6周[13]，而后改為氟康唑進行維持治療，維持期至少1年。

兩性霉素B為隱球菌腦膜炎經(jīng)驗性治療的首選藥物，雖然療效肯定，但毒副作用較明顯，個體耐受性差異較大。毒副作用有：（1）常見寒戰(zhàn)、高熱、頭痛、惡心、嘔吐，有時可出現(xiàn)血壓下降、眩暈等。（2）幾乎所有患者在治療過程中均可出現(xiàn)不同程度的腎功能損害。（3）消化道癥狀惡心、嘔吐。（4）其他：靜脈炎、心臟毒性、低血鉀、貧血、血小板減少、肝損害及過敏反應(yīng)等。治療過程中需嚴密觀察藥物毒副作用，在使用該藥前先給予水及電解質(zhì)補充，可減少腎損傷發(fā)生。

綜上所述，隱球菌性腦膜炎是顱內(nèi)嚴重感染性疾病，臨床癥狀不典型，容易誤診或延誤診治，且治愈率低，病死率高，可能與基礎(chǔ)疾病的存在、是否及時診斷和使用抗真菌藥物及藥物耐受情況等有關(guān)，提高臨床醫(yī)生對本病的認識，積累更多的臨床經(jīng)驗，可幫助早期診治，提高療效，改善預(yù)后。

參考文獻

[1]? ? MOLLOY S F，CHILLER T，GREENE G S，et al.Cryptococcal meningitis：A neglected NTD？[J].PLoS Negl Trop Dis，2017，11（6）：e0005575.

[2]? ? PERFECT J R，DISMUKES W E，DROMER F，et al.Clinical practice guidelines for the management of cryptococcal disease：2010 update by the Infectious Diseases Society of America[J].Clin Infect Dis，2010，50（3）：291-322.

[3]? ? 劉正印，王貴強，朱利平，等.隱球菌性腦膜炎診治專家共識[J].中華內(nèi)科雜志，2018，57（5）：317-323.

[4]? ? 李靜喬，余澤波.新型隱球菌性腦膜炎患者預(yù)后影響因素研究[J].現(xiàn)代醫(yī)藥衛(wèi)生，2020，36（21）：3477-3480.

[5]? ? 居陽，鐘雪鋒，方芳，等.侵襲性肺真菌感染的臨床分析[J].中華醫(yī)院感染學雜志，2021，29（5）：1762-1765.

[6]? ? 李曉杰，王慶亮，周文營，等.新型隱球菌顱內(nèi)感染的臨床特征及治療轉(zhuǎn)歸[J].中華醫(yī)院感染學雜志，2018，28（17）：2564-2566.

[7]? ? 黃薇，張維，李奇穗，等.艾滋病合并隱球菌腦膜炎的診斷及治療[J].中國真菌學雜志，2021，16（2）：131-136.

[8]? ? KWON-CHUNG K J，F(xiàn)RASER J A，DOERING T L，et al.Cryptovovvus neoformans and Cryptococcus gattii，the etiologic agents of cryptococcosis[J].Cold Spring Harb Perspect Med，2014，4（7）：a019760.

[9]? ? XU X G，PAN W H，BI X L，et al.Comparison of clinical features in patients with persistent and nonpersistent cryptococcal meningitis：twelve years of clinical experience in four centers in China[J].CNS Neurosci Ther，2013，19（8）：625-631.

[10]? ? GOVENDER N P，MEINTJES G，BICANIC T，et al.Guideline for the prevention，diagnosis and management of cryptococcal meningitis among HIV-infected persons：2013 update[J].S Afr J Hiv Med，2013，14（2）：76-86.

[11]? ? 劉苗，張偉，張靜，等.以新發(fā)腦梗死起病的新型隱球菌性腦膜炎1例報道及文獻復(fù)習[J].國際神經(jīng)病學神經(jīng)外科學雜志，2018，45（6）：611-613.

[12]? ? VANDER H，SAAG M S，CLOUD G A，et al.Treatment of cryptococcal meningitisassociated with the acquired immunodeficiency syndrome[J].N Engl J Med，1997，337（1）：15-21.

[13]? ? 李太生，王福生，高福.中國艾滋病診療指南（2018版）[J].中華內(nèi)科雜志，2018，57（12）：7-8.

（收稿日期：2023-03-08）