阿帕替尼聯(lián)合卡瑞利珠單抗治療晚期非小細(xì)胞肺癌的療效及安全性分析

徐磊榮　于靜

【摘要】? 目的? ? 研究阿帕替尼聯(lián)合卡瑞麗珠單抗治療晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的療效及安全性。方法? ? 選取2020年2月—2021年2月于鹽城市亭湖區(qū)人民醫(yī)院治療的100例晚期NSCLC患者，隨機(jī)分為單抗治療組和聯(lián)合治療組各50例，單抗治療組在常規(guī)治療方案基礎(chǔ)上使用卡瑞麗珠單抗治療，聯(lián)合治療組在單抗治療組基礎(chǔ)上聯(lián)合阿帕替尼治療，2組患者均治療3個(gè)月。統(tǒng)計(jì)2組患者中位無(wú)進(jìn)展生存期（PFS），比較2組臨床療效，治療前后血清腫瘤標(biāo)志物水平[癌胚抗原（CEA）、鱗狀上皮細(xì)胞癌抗原（SCC-Ag）、糖類(lèi)抗原125（CA125）]，生活質(zhì)量，藥物不良反應(yīng)發(fā)生率。結(jié)果? ? 聯(lián)合治療組患者中位PFS為13.51個(gè)月，單抗治療組患者中位PFS為9.46個(gè)月；聯(lián)合治療組患者疾病控制率（DCR）明顯高于單抗治療組（P<0.05）。治療3個(gè)月后，2組患者CEA、SCC-Ag、CA125水平明顯低于治療前，且聯(lián)合治療組低于單抗治療組（P<0.05）；FACT-L評(píng)分明顯高于治療前，且聯(lián)合治療組高于單抗治療組（P<0.05）。2組患者血小板降低、骨髓抑制、白細(xì)胞下降、惡心嘔吐、肝腎功能異常、手足綜合征、蛋白尿、脫發(fā)等藥物不良反應(yīng)發(fā)生率比較無(wú)明顯差異（P>0.05）。結(jié)論? ? 阿帕替尼聯(lián)合卡瑞麗珠單抗治療晚期NSCLC患者可提高疾病控制率，有效控制腫瘤發(fā)展，且安全性良好。

【關(guān)鍵詞】? 晚期非小細(xì)胞肺癌； 療效； 阿帕替尼； 卡瑞麗珠單抗； 安全性

中圖分類(lèi)號(hào)：R734.2? ? ? ? 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

文章編號(hào)：1672-1721（2023）16-0064-03

DOI：10.19435/j.1672-1721.2023.16.022

非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）是肺癌中發(fā)病率最高的類(lèi)型，由于早期缺乏典型臨床癥狀，導(dǎo)致確診時(shí)許多患者已發(fā)展至晚期，無(wú)法通過(guò)手術(shù)切除腫瘤，因此臨床治療晚期NSCLC仍以化學(xué)治療為主，但常規(guī)鉑類(lèi)藥物療效不甚理想[1-2]?？ㄈ瘥愔閱慰故俏覈?guó)首個(gè)獲批的程序性死亡受體-1（PD-1）抑制劑，可經(jīng)激活晚期NSCLC患者自身抗腫瘤免疫系統(tǒng)，提高機(jī)體抗腫瘤免疫力，達(dá)到抗腫瘤作用[3]。阿帕替尼是小分子靶向治療藥物，多用于晚期胃癌的靶向治療，可抑制機(jī)體內(nèi)皮細(xì)胞增殖，阻斷腫瘤血管生成，延緩腫瘤生長(zhǎng)速度[4]。研究發(fā)現(xiàn)，卡瑞麗珠單抗與阿帕替尼作用機(jī)制互補(bǔ)。本研究以阿帕替尼聯(lián)合卡瑞麗珠單抗治療晚期NSCLC患者，效果滿意，報(bào)告如下。

1? ? 資料與方法

1.1? ? 一般資料? ? 選取2020年2月—2021年2月于鹽城市亭湖區(qū)人民醫(yī)院治療的100例晚期NSCLC患者，隨機(jī)分為單抗治療組和聯(lián)合治療組，各50例。單抗治療組中男26例，女24例；年齡27～69歲，平均年齡（48.79±13.05）歲；NSCLC病理分型：鱗癌12例，腺癌13例，大細(xì)胞癌9例，腺鱗癌7例，其他9例；臨床分期：Ⅲ B/C期12例，Ⅳ期38例。聯(lián)合治療組中男27例，女23例；年齡29～65歲，平均年齡（48.01±12.76）歲；NSCLC病理分型：鱗癌11例，腺癌13例，大細(xì)胞癌10例，腺鱗癌6例，其他10例；臨床分期：Ⅲ B/C期11例，Ⅳ期39例。2組患者一般資料比較無(wú)明顯差異（P>0.05）。

納入標(biāo)準(zhǔn)：確診為晚期NSCLC[5]；既往接受過(guò)一線以上治療；病情穩(wěn)定，預(yù)計(jì)生存時(shí)間>3個(gè)月；至少有一個(gè)可測(cè)量病灶；未接受放療者；簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）、間變性淋巴瘤激酶（ALK）等驅(qū)動(dòng)基因陽(yáng)性；合并肝腎功能不全等嚴(yán)重疾?。缓喜⑵渌l(fā)腫瘤；合并感染性疾??；依從性差，無(wú)法配合治療者。

1.2? ? 方法

1.2.1? ? 單抗治療組? ? 單抗治療組在常規(guī)治療方案基礎(chǔ)上使用卡瑞麗珠單抗（蘇州盛迪亞生物醫(yī)藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字S20190027，規(guī)格200 mg）200 mg靜脈滴注，每3周注射1次，連續(xù)治療3個(gè)月。

1.2.2? ? 聯(lián)合治療組? ? 聯(lián)合治療組在單抗治療組基礎(chǔ)上聯(lián)合使用阿帕替尼（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20140103，規(guī)格0.25 g）1片/d口服，連續(xù)治療3個(gè)月。

1.3? ? 觀察指標(biāo)? ? （1）臨床療效：使用世界衛(wèi)生組織（WHO）實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[6]評(píng)估臨床療效，分為完全緩解（CR）：腫瘤完全消失；部分緩解（PR）：腫瘤減小≥1/2；疾病穩(wěn)定（SD）：腫瘤減小1/2以下或增大1/4以下；疾病進(jìn)展（PD）：腫瘤增大1/4以上或出現(xiàn)新病灶。疾病控制率（DCR）=（CR+PR+SD）/總例數(shù)×100%。（2）中位無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）：指患者開(kāi)始治療至疾病進(jìn)展或死亡的時(shí)間。（3）生活質(zhì)量：使用肺癌患者生存質(zhì)量測(cè)定量表（FACT-L）[7]評(píng)估，包含生理狀態(tài)7項(xiàng)、社會(huì)/家庭狀態(tài)7項(xiàng)、感情狀態(tài)6項(xiàng)、功能狀態(tài)7項(xiàng)、附加關(guān)注9項(xiàng)，使用5級(jí)評(píng)分法計(jì)0～4分，正向計(jì)分項(xiàng)以一點(diǎn)也不為0分，非常為4分，負(fù)向計(jì)分項(xiàng)以一點(diǎn)也不為4分，非常為0分，分?jǐn)?shù)越高表示患者生活質(zhì)量越好。（4）分別在治療前后取2組患者空腹靜脈血，使用免疫發(fā)光法檢測(cè)血清癌胚抗原（CEA）、鱗狀上皮細(xì)胞癌抗原（SCC-Ag）、糖類(lèi)抗原125（CA125）。（5）統(tǒng)計(jì)治療3個(gè)月內(nèi)2組患者藥物不良反應(yīng)（血小板降低、骨髓抑制、白細(xì)胞下降、惡心嘔吐、肝腎功能異常、手足綜合征、蛋白尿、脫發(fā)）發(fā)生率。

1.4? ? 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法? ? 使用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，計(jì)量資料以x±s表示，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以百分比表示，采用χ²檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2? ? 結(jié)果

2.1? ? 臨床療效、中位PFS? ? 聯(lián)合治療組中位PFS為13.51個(gè)月，單抗治療組中位PFS為9.46個(gè)月。聯(lián)合治療組DCR高于單抗治療組（P<0.05），見(jiàn)表1。

2.2? ? 血清腫瘤標(biāo)志物水平? ? 2組治療前血清腫瘤標(biāo)志物差異不明顯（P>0.05）；治療3個(gè)月后，2組CEA、SCC-Ag、CA125水平均低于治療前，且聯(lián)合治療組低于單抗治療組（P<0.05），見(jiàn)表2。

2.3? ? 生活質(zhì)量? ? 2組治療前生活質(zhì)量比較差異不明顯（P>0.05）；治療3個(gè)月后，2組FACT-L各項(xiàng)評(píng)分均高于治療前，且聯(lián)合治療組高于單抗治療組（P<0.05），見(jiàn)表3。

2.4? ? 藥物不良反應(yīng)發(fā)生情況? ? 治療3個(gè)月內(nèi)，2組各藥物不良反應(yīng)發(fā)生率無(wú)明顯差異（P>0.05），見(jiàn)表4。

3? ? 討論

免疫抑制劑可激發(fā)機(jī)體免疫功能，抑制晚期癌癥進(jìn)展[8]?？ㄈ瘥愔閱慰篂閱慰寺】贵w免疫抑制劑，可與PD-1結(jié)合從而定向抑制PD-1通路，調(diào)節(jié)T淋巴細(xì)胞，激發(fā)晚期NSCLC患者自身免疫系統(tǒng)，起到抗腫瘤作用?？ㄈ瘥愔閱慰箍商岣吣[瘤細(xì)胞氧合程度和放射敏感度，加快腫瘤細(xì)胞凋亡。但晚期NSCLC患者自身免疫功能低下，單純使用卡瑞麗珠單抗難以達(dá)到理想的效果[9]。阿帕替尼為口服小分子抗血管生成劑，可抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）受體酪氨酸激酶活性，阻斷VEGF結(jié)合信號(hào)通路，從而有效抑制腫瘤血管生成[10]。本研究中，聯(lián)合治療組中位PFS比單抗治療組長(zhǎng)，DCR高于單抗治療組（P<0.05）；治療3個(gè)月后，聯(lián)合治療組CEA、SCC-Ag、CA125水平低于單抗治療組（P<0.05）。說(shuō)明阿帕替尼聯(lián)合卡瑞麗珠單抗治療晚期NSCLC能有效控制腫瘤發(fā)展，降低血清腫瘤標(biāo)志物水平，延長(zhǎng)患者生存期。究其原因，惡性腫瘤的生長(zhǎng)發(fā)育依賴(lài)于腫瘤新生血管生長(zhǎng)，而新生血管生成受到血管生成誘導(dǎo)因子、抑制因子等物質(zhì)控制；其中VEGF類(lèi)物質(zhì)在新生血管生成中發(fā)揮重要作用，可促進(jìn)細(xì)胞有絲分裂和新生血管形成，VEGF受體-2（VEGFR-2）經(jīng)VEGF激活后，可進(jìn)行磷酸化反應(yīng)，引發(fā)機(jī)體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)反應(yīng)，促進(jìn)細(xì)胞分裂、增殖、轉(zhuǎn)移，從而影響腫瘤細(xì)胞發(fā)育[11]。阿帕替尼為VEGFR-2靶向藥物，靶向抑制VEGFR-2中的三磷酸腺苷（ATP），從而抑制、阻斷VEGFR-2磷酸化和信號(hào)傳導(dǎo)，并抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞分裂增殖；此外，還可通過(guò)調(diào)節(jié)線粒體誘導(dǎo)晚期NSCLC患者腫瘤細(xì)胞死亡，因此可有效抑制腫瘤生長(zhǎng)發(fā)育。CEA、CA125為廣譜性腫瘤標(biāo)志物，在多種腫瘤中高度表達(dá)，可用于判斷惡性腫瘤治療效果；SCC-Ag為人體鱗狀上皮細(xì)胞癌組織中表達(dá)的糖蛋白之一，可用于判斷晚期NSCLC患者腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)情況。阿帕替尼治療晚期NSCLC患者通過(guò)阻斷腫瘤新生血管生長(zhǎng)從而控制腫瘤生長(zhǎng)發(fā)育，且可降低血管通透性，促使血管正?；?，以減弱腫瘤微環(huán)境的免疫抑制作用，改善腫瘤免疫微環(huán)境，配合卡瑞麗珠單抗可提高晚期NSCLC患者自身免疫功能對(duì)抗腫瘤細(xì)胞，從而有效控制、殺死腫瘤細(xì)胞，降低血清腫瘤標(biāo)志物水平。

晚期NSCLC患者使用藥物治療可有效控制腫瘤發(fā)展，改善身體狀況，從而提高其生活質(zhì)量，但藥物治療不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)較高?？ㄈ瘥愔閱慰闺m可有效控制晚期NSCLC患者自身免疫功能達(dá)到抗腫瘤效果，但其也會(huì)造成較多免疫相關(guān)不良反應(yīng)，增加肝腎負(fù)擔(dān)。本研究中，治療3個(gè)月后，聯(lián)合治療組FACT-L評(píng)分高于單抗治療組（P<0.05），2組各藥物不良反應(yīng)發(fā)生率無(wú)明顯差異（P>0.05）。說(shuō)明阿帕替尼聯(lián)合卡瑞麗珠單抗治療晚期NSCLC患者不增加藥物不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，有利于提高患者生活質(zhì)量。聯(lián)合治療在調(diào)節(jié)晚期NSCLC患者自身免疫功能基礎(chǔ)上，通過(guò)抑制腫瘤血管生成，阻斷腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)發(fā)育營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)來(lái)源，有效控制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)，且可起到一定的誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡作用，并減弱腫瘤微環(huán)境的免疫抑制，從而減輕晚期NSCLC對(duì)患者身體的影響，改善患者身體狀態(tài)，提高生活質(zhì)量。

綜上所述，阿帕替尼聯(lián)合卡瑞麗珠單抗治療晚期NSCLC患者可有效控制腫瘤發(fā)展，降低血清腫瘤標(biāo)志物水平，且不增加藥物不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，有利于提高患者生活質(zhì)量，具有臨床推廣價(jià)值。

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（收稿日期：2023-03-19）