兒童傳染性單核細(xì)胞增多癥并發(fā)肝損害的現(xiàn)狀調(diào)查及風(fēng)險(xiǎn)分析

黎金成　謝彩娥　趙少霞

【摘要】? 目的? ? 探討兒童傳染性單核細(xì)胞增多癥（IM）伴肝損害現(xiàn)狀，并分析其發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。方法? ? 選取2017年12月—2020年12月東莞東華醫(yī)院接收的145例IM患兒作為研究對(duì)象，按照是否有肝功能損害將其分為肝損害組與非損害組，比較2組年齡、性別、主要臨床表現(xiàn)、外周血指標(biāo)等情況，分析其風(fēng)險(xiǎn)。結(jié)果? ? 年齡越大伴肝損害發(fā)生率越高（P<0.05）；男女伴肝損害發(fā)生率無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P>0.05）；相比非損害組，肝損害組的IM持續(xù)發(fā)熱時(shí)間在7 d以上、伴脾臟或肝臟腫大患兒均顯著增加（P<0.05）；相比非損害組，肝損害組的WBC>10×109/L患兒占比明顯增加（P<0.05）。結(jié)論? ? 年齡、發(fā)熱時(shí)間、持續(xù)發(fā)熱時(shí)間7 d以上、肝脾腫大及外周血異常淋巴細(xì)胞等在IM伴肝損害中明顯增加，通過(guò)開(kāi)展早期免疫調(diào)節(jié)和護(hù)肝治療可能減輕IM患兒肝功能損害程度。

【關(guān)鍵詞】? 傳染性單核細(xì)胞增多癥； 兒童； 肝損害； 現(xiàn)狀調(diào)查； 風(fēng)險(xiǎn)分析

Investigation and risk analysis of infectious mononucleosis complicated with liver damage in children

Li Jincheng，Xie Caie，Zhao Shaoxia.The Donghua Hospital of Dongguan City，Dongguan，Guangdong? ?523000

【Abstract】? Objective? ? To investigate the status and risk of infectious mononucleosis（IM）with liver damage in children. Methods? ? A total of 145 children with IM received in our hospital from December 2017 to December 2020 were selected as the research object.They were divided into liver damage group and non-damage group according to whether there was liver function damage.The differences of age，gender，main clinical manifestations and peripheral blood indexes between the two groups were compared，and their significant risks were analyzed.Results? ? It was found that the older the age，the higher the incidence of liver damage（P<0.05）；However，there was no significant difference between the two groups（P>0.05）；Compared with the non-injury group，the im lasting fever time of more than 7 days and patients with splenomegaly or liver enlargement in the liver injury group were significantly increased（P<0.05）；Compared with the non-injury group，the WBC of the liver injury group was>10×109/L patients increased significantly（P<0.05）.Conclusion? ? Age，fever time，continuous fever time of more than 7 days，hepatosplenomegaly and abnormal peripheral blood lymphocytes increased significantly in IM with liver damage；Early effective immunomodulation and liver protection therapy may reduce the degree of liver function damage in children with IM.

【Key Words】? Infectious mononucleosis； Children； Liver damage； Status survey； Risk analysis

中圖分類號(hào)：R512.7? ? ? ? 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A? ? ? ? 文章編號(hào)：1672-1721（2023）16-0013-03

DOI：10.19435/j.1672-1721.2023.16.005

傳染性單核細(xì)胞增多癥（IM）是由EB病毒引起的以侵犯淋巴系統(tǒng)為主的急性自限性傳染病，典型臨床三聯(lián)征為發(fā)熱、咽峽炎和淋巴結(jié)腫大[1-2]，可合并肝脾腫大，外周淋巴細(xì)胞及異型淋巴細(xì)胞增高。病程常呈自限性，多數(shù)預(yù)后良好，少數(shù)可出現(xiàn)噬血綜合征等嚴(yán)重并發(fā)癥。經(jīng)口密切接觸是本病的主要傳播途徑，如親吻、共用餐具或咀嚼食物喂食嬰兒，飛沫傳播也有可能。兒童傳染性單核細(xì)胞增多癥并發(fā)肝損害的原因是EB病毒經(jīng)過(guò)繁殖復(fù)制，迅速激活細(xì)胞免疫，形成活化的抑制性Ｔ細(xì)胞單核細(xì)胞，影響全身淋巴組織及具有淋巴細(xì)胞的組織與器官，由于淋巴組織廣泛分布于全身各個(gè)器官及系統(tǒng)，增生的異常淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞及中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)至中央靜脈周圍及肝小葉，尤以臨近中央靜脈周圍肝小葉更為密集，繼而引起肝細(xì)胞損害。IM時(shí)EB病毒主要感染B細(xì)胞，可引發(fā)T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)，引起外周血中CD8+ T淋巴細(xì)胞升高，清除被感染的B淋巴細(xì)胞，CD8+細(xì)胞增高又侵犯許多組織器官而產(chǎn)生一系列的臨床表現(xiàn)。因此，IM最常引起肝損害[3]，若未能予以早期有效治療，癥狀較為嚴(yán)重的患兒會(huì)進(jìn)展為ED病毒相關(guān)性噬血細(xì)胞綜合征或肝功能衰竭，對(duì)生命安全造成嚴(yán)重影響[4-5]。本研究共抽取145例IM患兒，調(diào)查兒童IM伴肝損害現(xiàn)狀及風(fēng)險(xiǎn)，報(bào)告如下。

1? ? 資料與方法

1.1? ? 一般資料? ? 選取東莞東華醫(yī)院2017年12月—2020年12月收治的145例IM患兒。納入標(biāo)準(zhǔn)：研究對(duì)象符合《臨床疾病診斷與療效判斷標(biāo)準(zhǔn)》中傳染性單核細(xì)胞增多癥診斷標(biāo)準(zhǔn)，主要臨床表現(xiàn)為脾臟腫大，持續(xù)發(fā)熱7 d以上，肝臟腫大。IM伴肝功能損害標(biāo)準(zhǔn)：丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）在標(biāo)準(zhǔn)值2倍或以上，>80 IU/L。排除標(biāo)準(zhǔn)：急性傳染性肝炎患兒；嚴(yán)重的心肺腎等重要器官功能損害患兒；免疫系統(tǒng)功能障礙患兒；臨床病歷資料不完整。其中男99例，女46例，年齡1～13歲，平均年齡（7.22±3.65）歲。ALT≥80 IU/L 42例，其中24例患兒80 IU/L≤ALT<200 IU/L，18例患兒ALT≥200 IU/L。

1.2? ? 方法? ? 收集145例傳染性單核細(xì)胞增多癥（IM）患兒的臨床資料，按照是否有肝功能損害將其分為肝損害組42例與非損害組103例。比較2組在不同年齡段、不同性別之間的分布情況，統(tǒng)計(jì)比較2組患兒的臨床癥狀特點(diǎn)，以及外周血主要指標(biāo)[外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)（WBC），外周血異常淋巴細(xì)胞百分比]，篩選出兒童傳染性單核細(xì)胞增多癥并發(fā)肝損害的風(fēng)險(xiǎn)因素，并分析其作用機(jī)制和致病原因。

1.3? ? 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法? ? 使用SPSS 24.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)數(shù)資料以百分比表示，采用χ²檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2? ? 結(jié)果

2.1? ? 年齡與IM伴肝損害的關(guān)系? ? 按照不同年齡段（1～3歲，4～6歲，7～13歲）進(jìn)行分組，分析IM伴肝損害的分布情況，結(jié)果顯示年齡越大伴肝損害發(fā)生率越高，以7～13歲占比最多（P<0.05），見(jiàn)表1。

2.2? ? 性別與IM伴肝損害的關(guān)系? ? 男性患兒伴肝損害25例，女性患兒伴肝損害17例，二者對(duì)比不具有顯著性差異（P>0.05），見(jiàn)表2。

2.3? ? 主要臨床表現(xiàn)與IM伴肝損害的關(guān)系? ? 相比非肝損害組，肝損害組患兒在臨床表現(xiàn)方面持續(xù)發(fā)熱時(shí)間在7 d以上、伴脾臟或肝臟腫大等情況顯著增加（P<0.05），見(jiàn)表3。

2.4? ? 外周血指標(biāo)與IM伴肝損害的關(guān)系? ? 相比非肝損害組，肝損害組的WBC>10×109/L患者占比明顯增加（P<0.05），見(jiàn)表4。

3? ? 討論

傳染性單核細(xì)胞增多癥（infectious mononucleosis，IM）是由EB病毒（Epstein-Barr virus，EBV）原發(fā)感染所致的一種單核-巨噬細(xì)胞系統(tǒng)急性增生性傳染病，其典型臨床“三聯(lián)癥”為發(fā)熱、咽峽炎和頸淋巴結(jié)腫大，可合并肝脾腫大，外周血中異型淋巴細(xì)胞增高。IM可累及多個(gè)器官和系統(tǒng)，其中肝損害發(fā)生較多，若未能及時(shí)采取有效治療措施，嚴(yán)重者可導(dǎo)致肝功能衰竭或進(jìn)展為EB病毒相關(guān)性噬血細(xì)胞綜合征，長(zhǎng)期慢性的EB病毒感染可導(dǎo)致淋巴細(xì)胞增生性疾病或淋巴瘤。EB病毒又稱人類皰疹病毒，具有潛伏和轉(zhuǎn)化的特性，感染主要發(fā)生在兒童時(shí)期，多數(shù)無(wú)明顯癥狀，或引起輕癥咽炎和上呼吸道感染，少部分發(fā)展為IM或其他EB相關(guān)性疾病。EB病毒主要通過(guò)唾液傳播，也可經(jīng)輸血和性傳播，病毒進(jìn)入口腔后，在咽部淋巴組織內(nèi)復(fù)制，繼而進(jìn)入血流產(chǎn)生病毒血癥，主要累及全身淋巴組織及具有淋巴細(xì)胞的組織與內(nèi)臟，損害全身器官與淋巴組織，所以患兒會(huì)出現(xiàn)非特異性淋巴細(xì)胞增多、淋巴結(jié)腫大、發(fā)熱等一系列臨床癥狀[6-7]。EB病毒主要感染B細(xì)胞，由于EB病毒的特異性受體CD21大量存在于B細(xì)胞中，EB病毒與特異性受體結(jié)合后，可轉(zhuǎn)化為永生的B淋巴細(xì)胞，使其具有不斷增殖和復(fù)制病毒的能力。在感染EB病毒后，B淋巴細(xì)胞增殖可觸發(fā)T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)，導(dǎo)致IM[8-9]。在病毒復(fù)制部位，CD4+ T細(xì)胞是通過(guò)釋放淋巴因子，調(diào)節(jié)局部炎癥反應(yīng)，限制被感染的B細(xì)胞增殖，外周血中CD4+ T細(xì)胞被消耗，導(dǎo)致CD4+/CD8+比值降低。IM的并發(fā)癥較多，尤其是肝損傷，病理機(jī)制是EB病毒在繁殖復(fù)制后激活細(xì)胞免疫，形成激活的抑制性T細(xì)胞和單核細(xì)胞，以淋巴細(xì)胞異常的形式影響全身淋巴組織和組織器官。由于淋巴組織廣泛分布于全身各個(gè)器官和系統(tǒng)，異常淋巴細(xì)胞大量增殖，漿細(xì)胞和中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)到中央靜脈和肝小葉周圍，特別是中央靜脈附近的肝小葉，導(dǎo)致肝損傷。

本研究結(jié)果顯示，伴有肝損害的IM患兒的主要臨床表現(xiàn)為中度或重度肝脾腫大以及持續(xù)發(fā)熱在7 d以上，淺表淋巴結(jié)腫大以及咽峽炎等屬于非肝損害患兒臨床表現(xiàn)，提示IM患兒是否伴有肝損害的臨床表現(xiàn)差異較大，能夠據(jù)此對(duì)有無(wú)存在肝損害進(jìn)行初步判斷[10]。這些臨床癥狀的發(fā)生和嚴(yán)重程度與病毒進(jìn)入B淋巴細(xì)胞后刺激漿細(xì)胞分泌多種免疫球蛋白抗體，進(jìn)而發(fā)生體液免疫，導(dǎo)致受感染B淋巴細(xì)胞表面的抗原發(fā)生變化，而T細(xì)胞受抗原刺激產(chǎn)生致敏T細(xì)胞，再次與相應(yīng)的抗原接觸，從而釋放多種淋巴因子有關(guān)；主要表現(xiàn)為T淋巴細(xì)胞免疫反應(yīng)強(qiáng)烈，因此發(fā)生持續(xù)發(fā)熱在7 d以上，淺表淋巴結(jié)腫大以及咽峽炎等，故應(yīng)非常重視伴有長(zhǎng)期發(fā)熱和肝脾腫大的IM患者肝功能的變化。

本研究結(jié)果顯示，年齡越大伴肝損害發(fā)生率越高（P<0.05）。分析其原因是患兒年齡越大，自身免疫系統(tǒng)越完善，免疫反應(yīng)越強(qiáng)，因此肝損害程度越顯著[11]。本研究結(jié)果還顯示，男性和女性IM伴有肝損害相比沒(méi)有明顯差異（P>0.05）?？梢?jiàn)，性別與IM伴肝損害無(wú)關(guān)。本研究結(jié)果顯示，IM持續(xù)發(fā)熱時(shí)間在7 d以上、伴脾臟或肝臟腫大均與肝損害有關(guān)（P<0.05）。與病毒侵入B淋巴細(xì)胞以后不斷繁殖，引發(fā)抗體產(chǎn)生變化，導(dǎo)致T淋巴細(xì)胞劇烈免疫答應(yīng)程度相關(guān)。所以，IM患兒存在肝脾腫大或者持續(xù)發(fā)熱時(shí)，應(yīng)當(dāng)加強(qiáng)肝功能改變觀察力度。本研究結(jié)果還顯示，WBC>10×10⁹/L與IM伴肝損害有關(guān)（P<0.05）；IM伴肝損害主要取決于病毒和自身機(jī)體間免疫反應(yīng)造成的白細(xì)胞數(shù)量增多，和淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)關(guān)系不大[12]。IM血象的典型表現(xiàn)是外周血異常淋巴細(xì)胞增多，異常淋巴細(xì)胞通常在發(fā)病后第3天出現(xiàn)，第1周逐漸增多，第2～3周達(dá)到高峰，可達(dá)0.50以上。病毒可以結(jié)合抗原產(chǎn)生抗體，導(dǎo)致IM兒童體內(nèi)的血小板破壞，嚴(yán)重情況下會(huì)導(dǎo)致血小板減少性紫癜。在IM的發(fā)病機(jī)制中細(xì)胞免疫應(yīng)答起著更為重要的作用，細(xì)胞毒性T細(xì)胞殺傷被病毒感染的靶細(xì)胞以維持體內(nèi)免疫狀態(tài)的平衡，IM患兒本身細(xì)胞免疫應(yīng)答對(duì)器官損傷起更主要的作用。而導(dǎo)致IM伴有肝損害的主要原因是與EB病毒感染后CD8+細(xì)胞毒性T細(xì)胞和B淋巴細(xì)胞增多有關(guān)。肝損害組患兒血小板計(jì)數(shù)（PLT）水平顯著下降，主要是由于PLT吸附病毒抗原產(chǎn)生自身抗體或病毒感染引起的抗原抗體復(fù)合物與PLT結(jié)合導(dǎo)致PLT下降，而異型淋巴細(xì)胞增多和PLT下降是早期診斷傳染性單核細(xì)胞增多癥的敏感指標(biāo)。而外周性血小板減少和異常淋巴細(xì)胞增多在IM合并肝損害兒童中更為常見(jiàn)，這可能與肝損害兒童表現(xiàn)更強(qiáng)的細(xì)胞免疫反應(yīng)有關(guān)。

總之，發(fā)熱時(shí)間、年齡、肝脾腫大及外周血異常淋巴細(xì)胞等與IM伴肝損害關(guān)系密切，對(duì)患兒開(kāi)展早期免疫調(diào)節(jié)治療與護(hù)肝治療至關(guān)重要。

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（收稿日期：2023-03-11）