阿托伐他汀在老年冠心病患者一級和二級預防中的有效性和安全性研究進展

鄭美華,鄭彬彬（天津市北辰醫(yī)院,天津 300400）

相關(guān)文獻[1]報道：預計未來半個世紀全球老年人（60歲以上）的比例將增加一倍以上，老年人口的增長速度超過了全世界總?cè)丝诘脑鲩L速度，而且這種增長率差異正在擴大。Kristiansen O[2]等人研究的數(shù)據(jù)顯示，CHD的累積風險在60歲之后急劇上升，直至90歲時累積的風險才似乎趨于平穩(wěn)。這種人口結(jié)構(gòu)的轉(zhuǎn)變將導致心血管疾病的發(fā)病率快速升高，包括冠心病、心力衰竭和中風。冠心?。?0.4%）和中風（7.4%）是2021年美國65歲及以上成年人死亡率和發(fā)病率的第一和第三大原因。其中冠心病發(fā)生率在65歲人群中最高，這一群體占冠心病死亡人數(shù)的83%。在幾項前瞻性隨機臨床研究中[3-4]，他汀類藥物治療已被證明對一級預防效果明顯，特別是可降低二級預防中主要冠狀動脈事件的發(fā)生率。本文通過對近幾年有關(guān)阿托伐他汀在老年冠心病患者一級和二級預防中的安全性和有效性進行分析，為阿托伐他汀在老年冠心病患者中的進一步應用提供參考。

1 阿托伐他汀的藥理學和多效性

阿托伐他汀是HMG-CoA還原酶的有效內(nèi)在活性抑制劑，HMG-CoA還原酶是膽固醇合成的限速酶。這種酶抑制作用可持續(xù)20-30小時，因為它的消除半衰期（14小時）比除瑞舒伐他?。?9小時）之外的所有他汀類藥物都長，而且其活性代謝物持續(xù)時間更長[5]。HMG-CoA還原酶抑制劑減少HMG-CoA產(chǎn)生的甲羥戊酸，導致肝臟膽固醇合成減少，這反過來導致肝細胞膜上高親和力LDL受體表達的補償性增加，導致LDL及其前體的分解代謝增加，從而導致產(chǎn)生的LDL減少。肝臟膽固醇的減少與肝臟產(chǎn)生極低密度脂蛋白（VLDL）的速率降低有關(guān)。阿托伐他汀減少肝載脂蛋白B的分泌，從而降低VLDL的產(chǎn)生。

除了降低膽固醇水平外，阿托伐他汀還通過其他幾種作用影響動脈粥樣硬化，例如穩(wěn)定斑塊、減少炎癥、逆轉(zhuǎn)內(nèi)皮功能障礙和降低血栓形成。使用冠狀動脈血管內(nèi)超聲檢查發(fā)現(xiàn)，阿托伐他汀已被證明可以延緩斑塊體積的進展并增加斑塊高回聲。增強的高回聲與斑塊組成的變化相關(guān)，包括從不穩(wěn)定的富含脂質(zhì)的病變到具有較大比例的鈣和膠原蛋白的斑塊。這種變化增加了穩(wěn)定性并降低了導致急性CHD事件的斑塊破裂的趨勢。積極降脂逆轉(zhuǎn)動脈粥樣硬化（REVERSAL）試驗表明，與普伐他汀40毫克/天相比，在任何低密度脂蛋白膽固醇降低水平下，阿托伐他汀80毫克/天的進展速度均較慢，表明多效性效應在改善結(jié)果中的作用[6]。

有文獻[7]報道：阿托伐他汀治療可顯著降低血清C反應蛋白（CRP）濃度，表明該藥具有抗炎作用，其中阿托伐他汀80mg/d降低CRP水平的程度比辛伐他汀40mg/d或普伐他汀40mg/d的效果更佳，對動脈粥樣硬化進展（ASAP）的阻滯和逆轉(zhuǎn)程度更強，并且研究還發(fā)現(xiàn)CRP的降低與頸動脈段內(nèi)膜中層厚度的降低顯著相關(guān)。在類風濕性關(guān)節(jié)炎（TARA）患者中，阿托伐他汀可使類風濕性關(guān)節(jié)炎患者炎癥反應明顯減輕，主要表現(xiàn)為CRP和紅細胞沉降率降低，而內(nèi)皮黏附分子（ICAM-1、VCAM-1、E-選擇素和P-選擇素）表達的減少也有助于抗炎作用。Murata Y[8]等人的研究發(fā)現(xiàn)，阿托伐他汀可防止內(nèi)皮一氧化氮合酶下調(diào)，并可直接上調(diào)其活性，從而提高一氧化氮的生物利用度，有效改善動脈粥樣硬化相關(guān)的內(nèi)皮功能障礙。

2 阿托伐他汀在老年冠心病患者一級預防中的有效性

關(guān)于阿托伐他汀在老年冠心病患者一級預防中的安全性和有效性，一項隨機安慰劑對照試驗發(fā)現(xiàn)[9]，在2838名LDL-C為160mg/dL的2型糖尿病患者（1129名患者年齡≥65歲）中研究阿托伐他汀10mg/d對冠心病的一級預防作用，檢測指標主要包括：視網(wǎng)膜病變、白蛋白尿、高血壓等，中位隨訪時間為3.9年，結(jié)果顯示阿托伐他汀使主要心血管事件的發(fā)生率降低了37%（HR=0.63，95%CI 0.48-0.83，P=0.001），中風發(fā)生率減少了48%（HR=0.52，95%CI 0.31-0.89，P=0.001）。隨后的一項比較65-75歲患者與年輕患者的研究結(jié)果分析顯示，阿托伐他汀治療導致老年患者主要心血管事件減少38%（RR=0.82，95%CI 0.58-0.93，P=0.017），使年輕患者心血管事件減少37%（RR=0.76，95%CI 0.57-0.79，P=0.019），兩者心血管事件減少率相似。然而，老年患者心血管事件絕對風險的降低幅度更大（3.9%VS2.7%），該結(jié)果表明阿托伐他汀在老年冠心病患者中在降低心血管事件發(fā)生率方面優(yōu)勢更為明顯[10]。

還有Leal DP[11]等人對1021名65歲以上已確診冠心病和高膽固醇血癥（213-309mg/dL）的老年患者使用辛伐他汀治療，在服用阿托伐他?。?0-40mg/d）的老年患者中觀察到血脂顯著降低，阿托伐他汀治療對降低全因死亡率（HR=0.66，95%CI 0.48-0.90，P=0.009）、冠心病死亡率（HR=0.57，95%CI 0.39-0.83，P=0.003）、主要冠狀動脈事件（HR=0.66，95%CI 0.52-0.84，P=0.001）和非致死性腦卒中（HR=0.67，95%CI 0.51-0.88，P=0.004）作用顯著。同樣，Liu L[12]等人研究發(fā)現(xiàn)，與較年輕的亞組相比，在老年冠心病患者人群中使用阿托伐他汀治療可以預防兩倍以上的死亡人數(shù)[每1000名患者分別有61.5VS25.5（全因）和60.2VS28.1（冠心?。。還有些學者設(shè)計研究降脂在CHD一級預防中的作用，這些患者通常不被認為是血脂異常的高血壓患者，在這項研究中，10305名未確診冠心病且非空腹總膽固醇濃度為251mg/dL且存在3個心血管危險因素的高血壓患者（6570名60歲以上患者）被隨機分配接受阿托伐他汀10mg或安慰劑以及匹配的抗高血壓治療，隨訪5年，結(jié)果顯示阿托伐他汀組與安慰劑組相比，可顯著降低老年患者心血管事件發(fā)生率（HR=0.64，95%CI 0.50-0.83，P=0.0005），其中對總心血管事件（HR=0.79，95%CI 0.69-0.90，P=0.0005）和總冠狀動脈事件（HR=0.71，95%CI 0.59-0.86，P=0.0008）尤為顯著。

3 阿托伐他汀在老年冠心病患者二級預防中的有效性

目前針對冠心病的治療方式為設(shè)法降低因急性冠狀動脈事件而導致的死亡率。飲食不當以及久坐不動的生活方式導致老年人代謝綜合征的患病率升高，胰島素抵抗、腹部肥胖和脂質(zhì)異常伴隨著這種綜合征，這些都是已知的冠心病危險因素。在各種大規(guī)模研究中，血清總膽固醇升高與老年男性和女性患冠心病的風險相關(guān)，高水平的低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）和低水平的高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）與老年患者的冠心病風險相關(guān)[13]。因此，降低老年人膽固醇水平對降低因CHD而導致的死亡風險具有重要意義。一項專門研究老年CHD患者強化他汀類藥物治療的試驗報道[14]，選取893名年齡在65-85歲的冠心病患者，基線LDL-C水平在100-250mg/dL之間，在48小時動態(tài)ECG監(jiān)測的基線篩查中至少發(fā)生過一次心肌缺血的患者被隨機分配接受阿托伐他汀80mg/d或普伐他汀40mg/d治療，并隨訪12個月，結(jié)果顯示：與普伐他汀相比，接受阿托伐他汀治療的患者在第3個月和第12個月的LDL-C（12個月時分別為55%和32%）、總膽固醇、甘油三酯和載脂蛋白B的降低幅度更為顯著（均P＜0.001）。在第12個月末，阿托伐他汀與普伐他汀相比，全因死亡率降低了77%（1.3%VS4%，HR=0.33，95%CI 0.13-0.83，P=0.014），主要急性心血管事件減少75%（8.1%VS11.2%，HR=0.71，95%CI 0.46-1.09，P=0.04）。上述結(jié)果表明，相對于普伐他汀，強化阿托伐他汀治療老年冠心病患者可有效降低心血管事件發(fā)生風險，降低患者死亡率。

在新靶點治療（TNT）研究[15]中，10001名患有CHD且LDL-C大于130mg/dL的患者（其中3809名患者年齡≥65歲）被隨機分配接受阿托伐他汀10mg/d或80mg/d治療，并且隨訪中位數(shù)為4.9年，結(jié)果顯示高劑量阿托伐他汀組顯示出較低的平均血清LDL-C濃度（77mg/dLVS101mg/dL），同時冠心病、心肌梗死（MI）、心臟驟停和非致死性中風的發(fā)生率也顯著降低（P＜0.05）。對65歲以上患者進行的TNT研究的二次分析表明，大劑量阿托伐他汀組的主要心血管事件相對風險（RR）降低了19%（HR=0.81，95%CI 0.67-0.98，P=0.032）。接受強化阿托伐他汀治療的老年組較年輕患者的絕對風險降低程度要高（P＜0.05），阿托伐他汀80mg/d組的老年受試者的冠心病死亡率、非致死性非手術(shù)相關(guān)性心肌梗死和致死性或非致死性卒中發(fā)生率均較低（P＜0.05），該研究結(jié)果進一步證實患有冠心病的高危老年患者可以從強化阿托伐他汀治療中獲益。

4 阿托伐他汀在老年冠心病患者應用中的安全性

他汀類藥物通常耐受性良好，不良事件通常是輕微和短暫的，即使在老年患者中也是如此。Bharath G[16]等人在對60歲以上患者進行的薈萃分析中發(fā)現(xiàn)，肌肉骨骼癥狀以及CK和肝酶異常是使用阿托伐他汀最常報告的不良事件。在另一項對23個隨機他汀類藥物治療組進行309506人每年隨訪的薈萃分析中，肝酶升高率隨著阿托伐他汀藥物劑量的增加而顯著增加，與阿托伐他汀10mg/d相比，阿托伐他汀80mg/d的肝酶升高率高4倍（P=0.001）。因此，肝毒性作用與所用藥物和劑量有關(guān)。還有文獻報道阿托伐他汀對肝酶、CK升高以及橫紋肌溶解率均可造成影響，但癥狀通常輕微，停藥或減少使用劑量后不良反應癥狀會緩解或消退。來自使用阿托伐他汀的其他大規(guī)模試驗的數(shù)據(jù)進一步支持了這些發(fā)現(xiàn)，比如在Abdulfattah SY[17]等人的研究中，通過對長期服用阿托伐他汀的老年患者進行中位時間分別為3.3年和3.9年的隨訪觀察，結(jié)果發(fā)現(xiàn)服用阿托伐他?。?0mg/d）和安慰劑治療組之間而導致的嚴重不良事件率和肝酶改變的發(fā)生率沒有顯著差異（P＞0.05），上述結(jié)果表明，阿托伐他汀在老年冠心病患者應用中具有較高的安全性，不良反應發(fā)生率較低且較輕微。

綜上所述，阿托伐他汀治療冠心病的好處遠遠超過任何安全問題，尤其是對其他方面可能健康的老年冠心病患者的效果更為突出。通過降低與急性冠狀動脈事件相關(guān)的發(fā)病率，阿托伐他汀可以提高老年患者的生活質(zhì)量。阿托伐他汀已被證明可以改善老年冠心病患者的臨床結(jié)果，即使在大型隨機臨床試驗中與其他他汀類藥物相比也是如此，并且在老年人群中通常具有良好的耐受性。因此，當考慮對老年冠心病患者進行一級和二級預防時，阿托伐他汀是一個合適的選擇。