替吉奧單藥化療聯(lián)合華蟾素對胃癌晚期患者的臨床療效

叢龍飛，劉藝婧，張陸燁

（如東縣人民醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，江蘇 南通 226400）

胃癌屬于臨床中常見的消化系統(tǒng)惡性腫瘤，發(fā)病率與病死率均較高，早期無特異性癥狀，患者容易忽視，多數(shù)患者就診時(shí)已經(jīng)進(jìn)入晚期，失去了手術(shù)治療的機(jī)會，大多需要通過全身放化療延長生存時(shí)間?；熓侵委熗砥谖赴┑闹匾侄?，而考慮患者病情嚴(yán)重，且以老年人居多，在治療時(shí)需要平衡好療效、毒副反應(yīng)等，以改善患者預(yù)后。替吉奧為新型氟尿嘧啶類口服抗癌藥物，屬于治療胃癌安全、有效的藥物，其價(jià)值已經(jīng)臨床用藥充分驗(yàn)證。胃癌屬中醫(yī)“胃脘痛”“反胃”“噎膈”“伏梁”“積聚”等范疇，以正氣內(nèi)虛為基礎(chǔ)，血瘀氣滯、痰阻毒聚為其形成的必要條件，治療時(shí)以健脾益氣、化瘀解毒為基礎(chǔ)原則。華蟾素為中藥制劑，可解毒、消腫、止痛，經(jīng)臨床試驗(yàn)證實(shí)，其具有較高的抗腫瘤活性，能夠調(diào)節(jié)機(jī)體的免疫功能，近年來在多種腫瘤的輔助治療中也有了一定應(yīng)用[1-2]。為進(jìn)一步提高對晚期胃癌的治療效果，本研究探討了替吉奧單藥化療聯(lián)合口服華蟾素膠囊治療胃癌晚期患者的臨床療效及對患者腫瘤標(biāo)志物水平、免疫功能及不良反應(yīng)發(fā)生情況的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取如東縣人民醫(yī)院2019 年8 月至2022年6 月收治的70 例晚期胃癌患者，根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法分為對照組（35 例）和觀察組（35 例）。對照組患者中男性20 例，女性15 例；年齡75~87 歲，平均（81.22±3.57）歲；腫瘤位置：胃體5 例，胃底賁門18 例，胃竇12 例；TNM 分期[3]Ⅲ期21 例，Ⅳ期14 例。觀察組患者中男性21 例，女性14 例；年齡75~88 歲，平均（81.51±3.62）歲；腫瘤位置：胃體5 例，胃底賁門17 例，胃竇13 例；TNM 分期Ⅲ期22 例，Ⅳ期13 例。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），組間具有可比性。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《胃癌診療規(guī)范（2018 年版）》[4]中關(guān)于晚期胃癌的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)者；預(yù)期生存時(shí)間大于6 個(gè)月者；年齡75 歲及以上者；經(jīng)病理學(xué)檢查確診者。排除標(biāo)準(zhǔn)：存在其他器質(zhì)性病變者；合并感染患者；因其他疾病導(dǎo)致免疫系統(tǒng)損傷者；華蟾素禁忌證者；既往精神病史者。本研究經(jīng)如東縣人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，且患者及家屬均已簽署關(guān)于本研究內(nèi)容的知情同意書。

1.2 治療方法對照組患者進(jìn)行單藥化療，藥物選擇替吉奧膠囊（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20100135，規(guī)格：每粒含替加氟20 mg、吉美嘧啶5.8 mg 和奧替拉西鉀19.6 mg），首次劑量結(jié)合患者體表面積進(jìn)行計(jì)算，若體表面積小于1.25 m2，40 mg/次，2 次/d；若在1.25~1.5 m2之間，50 mg/次，2 次/d；若大于1.5 m2，60 mg/次，2 次/d，于早餐與晚餐后口服。連續(xù)用藥2 周后停藥1 周，以3 周為1 個(gè)療程。連續(xù)用藥4 個(gè)療程。

觀察組患者則在對照組的基礎(chǔ)上聯(lián)用華蟾素膠囊（陜西東泰制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字Z20050846，規(guī)格：0.25 g/粒）治療，飯后口服，0.5 g/次，3 次/d，連續(xù)用藥12 周。

1.3 觀察指標(biāo)①臨床療效。完全緩解：病灶消失且維持4 周以上；部分緩解：病灶直徑總和減少至少30%；穩(wěn)定：病灶直徑總和縮小不足30%，增大不足20%；進(jìn)展：病灶直徑總和增加20%以上，或出現(xiàn)新的瘤體[5]?？傆行? 完全緩解率+ 部分緩解率。②腫瘤標(biāo)志物。于患者治療前后清晨空腹時(shí)，采集靜脈血4 mL 左右，以3 000 r/min 轉(zhuǎn)速離心10 min，離心后取血清，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測糖類抗原199（CA199）、糖類抗原724（CA724）、基質(zhì)金屬蛋白酶14（MMP14）水平，以電化學(xué)發(fā)光法檢測癌胚抗原（CEA）水平。③免疫功能。采血及離心方法同②，采用流式細(xì)胞儀（深圳邁瑞生物醫(yī)療電子醫(yī)療股份有限公司，型號：BriCyte E6）檢測T 淋巴細(xì)胞亞群（CD3+、CD4+、CD8+）百分比。④不良反應(yīng)發(fā)生情況。統(tǒng)計(jì)兩組患者治療期間胃腸道反應(yīng)、骨髓抑制、神經(jīng)毒性、肝功能損害等發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 21.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析數(shù)據(jù)，計(jì)數(shù)資料以[ 例(%)] 表示，采用χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料經(jīng)S-W 法檢驗(yàn)符合正態(tài)分布，以(±s)表示，采用t檢驗(yàn)。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效比較觀察組患者總有效率高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組患者臨床療效比較[ 例(%)]

2.2 兩組患者腫瘤標(biāo)志物水平比較與治療前比，治療后兩組患者腫瘤標(biāo)志物水平均降低，且觀察組低于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者腫瘤標(biāo)志物水平比較(±s)

注：與治療前比，*P＜0.05。CA199：糖類抗原199；CA724：糖類抗原724；CEA：癌胚抗原；MMP14：基質(zhì)金屬蛋白酶14。

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2.3 兩組患者免疫功能比較與治療前比，治療后兩組患者CD3+、CD4+百分比均上升，且觀察組高于對照組；兩組患者CD8+百分比降低，觀察組低于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見表3。

表3 兩組患者免疫功能比較(%，±s)

表3 兩組患者免疫功能比較(%，±s)

注：與治療前比，*P＜0.05。

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2.4 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較觀察組患者不良反應(yīng)總發(fā)生率低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表4。

表4 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較[ 例(%)]

3 討論

對胃癌患者來說，采用根治性手術(shù)治療能有效切除病灶，但因胃癌早期缺乏特異性癥狀，容易漏診，故而早期診斷難度較大，不少患者明確診斷時(shí)病情已進(jìn)入中晚期。胃癌晚期患者遠(yuǎn)期存活時(shí)間及生活質(zhì)量均較低，篩選更為有效的治療方案以期延長生存時(shí)間及提升生活質(zhì)量是胃癌晚期患者治療的根本目的[6]。全身化療屬于常用的治療方案，替吉奧屬于氟尿嘧啶衍生物類藥物，其組成成分為替加氟、吉美嘧啶及奧替拉西鉀。其中替加氟為主要有效成分，能在肝臟代謝產(chǎn)生5-氟尿嘧啶，半衰期長，約12 h，可干擾腫瘤細(xì)胞DNA 的合成過程，進(jìn)而殺滅腫瘤細(xì)胞[7]。吉美嘧啶則可提高腫瘤組織中5-氟尿嘧啶的水平，并可延長其作用時(shí)間，也能提升腫瘤細(xì)胞對5-氟尿嘧啶的敏感程度；替吉奧中的奧替拉西鉀成分，則可抑制乳清酸磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶，進(jìn)而可減少5-氟尿嘧啶導(dǎo)致的胃腸道不良反應(yīng)[8]。但因晚期胃癌患者以老年人居多，抵抗能力差，且化療勢必會帶來一定的不良反應(yīng)，故仍然需要探討更為理想的治療方案。

中醫(yī)認(rèn)為，胃癌的發(fā)生與脾胃虛弱、肝郁氣滯、瘀熱邪毒等均相關(guān)，在病情進(jìn)展至中晚期后，脾氣虧虛，癌毒滯留，而癌毒則為胃癌發(fā)生及發(fā)展的重要因素，如癌毒無法清除，轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)會明顯增加。華蟾素膠囊為從中華大蟾蜍皮中提取制備而來的中藥制劑，具有清熱解毒、消積利水、破瘀散結(jié)的作用，其主要成分為蟾蜍內(nèi)酯、吲哚類生物堿等，該藥物可破壞惡性腫瘤細(xì)胞的DNA 和抑制RNA的合成，加快腫瘤細(xì)胞的凋亡，還能增強(qiáng)機(jī)體免疫力[9]。本研究結(jié)果顯示，觀察組患者總有效率高于對照組，說明替吉奧化療同時(shí)聯(lián)用華蟾素膠囊治療可提高晚期胃癌的治療效果。分析原因?yàn)?，華蟾素也可提高腫瘤細(xì)胞對化療藥物的敏感性，與化療聯(lián)合，能發(fā)揮出協(xié)同作用，進(jìn)一步提高對腫瘤患者的治療效果[10]。本研究結(jié)果顯示，與治療前比，治療后兩組患者血清CA199、CA724、CEA、MMP14水平均降低，且觀察組低于對照組，表明替吉奧化療聯(lián)用華蟾素治療能夠降低患者血清腫瘤標(biāo)志物水平。推測可能與以下原因有關(guān)：血清CA199、CA724、CEA、MMP14 為評估腫瘤病情的常用指標(biāo)，在腫瘤高度增殖與分化時(shí)水平明顯增加。華蟾素能夠有效阻斷惡性腫瘤細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移，抑制胃癌細(xì)胞的增殖，加快腫瘤細(xì)胞的凋亡，使得治療后血清CA199、CA724、CEA、MMP14 水平降低，患者病情得以改善。

本研究結(jié)果顯示，與治療前比，治療后兩組患者CD3+、CD4+百分比均升高，且觀察組高于對照組，兩組患者CD8+百分比降低，觀察組低于對照組，則說明聯(lián)用華蟾素可有效改善晚期胃癌患者的機(jī)體免疫功能。腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)歸和機(jī)體的免疫功能間存在密切關(guān)聯(lián)，腫瘤患者機(jī)體免疫狀態(tài)普遍較差，而華蟾素能夠有效加快T 細(xì)胞、B 細(xì)胞、NK 細(xì)胞等活化過程，增強(qiáng)機(jī)體對特異性抗原的滅殺能力，有利于改善患者免疫功能[11]。本研究中，觀察組患者不良反應(yīng)總發(fā)生率低于對照組，表明聯(lián)用華蟾素治療能降低患者不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)，用藥安全可靠。原因考慮為，華蟾素對細(xì)胞無毒性，故在用藥時(shí)少見不良反應(yīng)，且其能夠調(diào)動、恢復(fù)自身的防御機(jī)制，能改善機(jī)體免疫能力，這對于降低患者不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)也有一定作用[12]。

綜上，替吉奧單藥化療基礎(chǔ)上聯(lián)用華蟾素治療晚期胃癌患者可降低血清腫瘤標(biāo)志物水平，可改善機(jī)體免疫功能，能降低不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)，用藥安全可靠，值得臨床進(jìn)行推廣和使用。