COMT基因與青少年抑郁癥關(guān)系的研究進(jìn)展

趙雨生，劉 芳，鐘英慧，林志雄，林舉達(dá)★

（1.廣東醫(yī)科大學(xué)，廣東 湛江 524000 ；2.廣東醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院精神心理科，廣東 湛江 524000）

抑郁癥是一種復(fù)雜的精神障礙，是一類以情緒或心境低落為主要表現(xiàn)疾病的總稱，多伴有不同程度的認(rèn)知和行為改變，也可伴有精神病癥狀，如幻覺、妄想等。不僅會(huì)造成巨大的心理痛苦，還會(huì)對(duì)基本的生物活動(dòng)產(chǎn)生負(fù)面影響。世界衛(wèi)生組織已將這種疾病列為全球第四大殘疾病因。據(jù)統(tǒng)計(jì)，約有8% 的男性和15% 的女性在一生中會(huì)受到此病的影響。全世界青年抑郁癥的患病率在1.7% 到22.9% 之間[1]。近年來，青春期抑郁癥的患病率和嚴(yán)重程度急劇增加。抑郁癥涉及多種環(huán)境、遺傳和表觀遺傳因素。大約40% ～50% 的患抑郁癥風(fēng)險(xiǎn)是遺傳造成的，全基因組關(guān)聯(lián)研究(GWAS) 的最新進(jìn)展提供了相關(guān)證據(jù)，研究表明多種遺傳變異或單核苷酸多態(tài)性(SNP) 對(duì)抑郁癥都有影響[2]。本文就COMT 基因與抑郁癥的相關(guān)性研究進(jìn)行綜述，旨在為抑郁癥的診療提供新的思路。

1 COMT 基因的結(jié)構(gòu)及功能

COMT 基因是一個(gè)多巴胺能基因，位于染色體22q11.2 上，可編碼COMT，將活性兒茶酚胺，如多巴胺(DA)、腎上腺素和去甲腎上腺素分解為非活性形式；COMT 以兩種亞型存在于人體中，即膜結(jié)合型（MB-COMT）和可溶型（S-COMT），S-COMT 主要在組織中表達(dá)，包括腎臟、肝臟和血液；MB-COMT對(duì)人類神經(jīng)系統(tǒng)特別重要，主要在大腦中表達(dá)[3]。盡管MB-COMT 和S-COMT 有很大一部分相同的序列，但它們?cè)诘孜锷蠀s有不同的親和力和能力。MBCOMT 的容量低于S-COMT，但它對(duì)DA 和去甲腎上腺素的親和力約為S-COMT 的10 倍。因此，MBCOMT 可能更適合于代謝大腦中不同濃度的兒茶酚胺[4]。

2 COMT 基因的多態(tài)性

COMT 基因包含六個(gè)外顯子，全長28 kb。目前，已在COMT 基因中鑒定出多個(gè)同義和非同義SNP，例如Val158Met(rs4680)、P2 啟動(dòng)子區(qū)域的rs2097603、5 區(qū) 域 的rs737865 和3 區(qū) 域 的rs165599[5]。Val158Met(rs4680) 是外顯子4 中常見的功能多態(tài)性位點(diǎn)，可將G 核苷酸更改為A，將可溶性COMT 中密碼子108 或膜結(jié)合COMT 蛋白中密碼子158 處的氨基酸從Val 變?yōu)镸et。這種替代影響了COMT 蛋白的熱穩(wěn)定性并降低了酶的分解代謝功能，該變體在生理溫度下的熱穩(wěn)定性會(huì)顯著增加。與Val/Val 攜帶者相比，Met/Met 攜帶者的COMT 活性降低了3 ～4 倍[6]。因此，與Val 等位基因相比，Met 等位基因降解DA 較少，攜帶等位基因A（Met）的個(gè)體前額葉皮層(PFC)中的DA 濃度更高，而攜帶等位基因G（Val）的個(gè)體可用的DA 減少。雜合子（Val/Met）攜帶者呈現(xiàn)中間表型。Chen 等[7]使用人類死后PFC 組織進(jìn)行研究，也觀察到Met158- 純合子的酶活性分別低于Val158/Met158-雜合子(-9%) 和Val158-純合子(-38%)。

3 COMT 基因?qū)Υ竽X的影響

3.1 COMT 基因?qū)Υ竽X結(jié)構(gòu)的影響

Honea R 等[8]使用基于體素的形態(tài)計(jì)量學(xué)研究了COMT Val158Met 對(duì)人腦結(jié)構(gòu)的影響，結(jié)果顯示COMT 遺傳變異對(duì)大腦結(jié)構(gòu)的影響特征在于val158met SNP 和由val158met 和P2 啟動(dòng)子SNP 組成的2-SNP 單倍型中的等位基因變異。功能性COMT Val158Met 多態(tài)性會(huì)顯著影響海馬皮質(zhì)體積。雖然對(duì)P2 啟動(dòng)子和3′SNP 的單獨(dú)分析未顯示其對(duì)大腦結(jié)構(gòu)有顯著影響，但2-SNP 單倍型揭示了多種變異對(duì)灰質(zhì)體積影響的復(fù)雜性。這項(xiàng)研究的數(shù)據(jù)能夠證明COMT Val158Met 多態(tài)性和COMT 基因啟動(dòng)子區(qū)域中的SNP對(duì)海馬灰質(zhì)體積的相互作用可能是由不同水平DA 的神經(jīng)營養(yǎng)或神經(jīng)毒性作用所致。在其他發(fā)現(xiàn)中，與純合Met 攜帶者相比，Val 等位基因攜帶者的海馬灰質(zhì)體積往往較小。背外側(cè)PFC 的灰質(zhì)體積由另一個(gè)方向的Val 等位基因劑量效應(yīng)調(diào)節(jié)，而Val/Val 變體的攜帶與最高灰質(zhì)體積相關(guān)。以往有研究表明，COMT Val158Met 對(duì)灰質(zhì)體積的影響無法確定。也有研究指出，COMT 對(duì)大腦顳葉區(qū)域的影響會(huì)受到年齡和性別的調(diào)節(jié)[9]。在未來的研究工作中，需要結(jié)合結(jié)構(gòu)和功能MRI 數(shù)據(jù)來探討二者之間相互關(guān)聯(lián)的問題。

3.2 COMT 基因?qū)Υ竽X功能的影響

多巴胺系統(tǒng)被認(rèn)為是認(rèn)知的基礎(chǔ)，特別是對(duì)于那些依賴額葉的功能而言；DA 對(duì)PFC 影響的相關(guān)研究始終表明：DA 受體刺激不足（低多巴胺能）或過度（高多巴胺能）都會(huì)導(dǎo)致PFC 功能受損[10]，從而導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙。藥理學(xué)研究表明，突觸DA 通過COMT 通路的分解代謝通量是PFC 的特征，這與紋狀體等其他富含DA 的區(qū)域形成了對(duì)比[11]。在PFC 中，DA 轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白表達(dá)低且不在突觸內(nèi)；且與紋狀體相反，DA 轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的作用很??；因此，PFC 突觸間隙中可利用DA 量的增加導(dǎo)致COMT 分解代謝底物的增加。COMT 調(diào)節(jié)DA 水平的變化對(duì)PFC 具有強(qiáng)烈影響[12]。這已通過雄性COMT 敲除小鼠的基線額葉DA 增加兩到三倍直接證明[13]。有數(shù)據(jù)表明，COMT 多態(tài)性對(duì)患有精神疾病的受試者[14]和健康對(duì)照者的認(rèn)知均有影響。不僅是DA，去甲腎上腺素、腎上腺素和其他含兒茶酚的化合物（如兒茶酚雌激素）也可能是COMT的底物[15]。這些神經(jīng)調(diào)節(jié)劑也可能受到COMT 活動(dòng)改變的影響，但尚不清楚這是否會(huì)對(duì)大腦功能產(chǎn)生重大影響。性別也是影響COMT Val158Met 對(duì)大腦功能作用的一個(gè)重要因素，這是因?yàn)镃OMT 也是女性兒茶酚雌激素降解所必需的物質(zhì)[16]。女性Met158 攜帶者中較低的COMT 活性可能會(huì)促進(jìn)高兒茶酚雌激素狀態(tài)的出現(xiàn)，這可能與精神障礙的發(fā)病機(jī)制有關(guān)[17]。此外，已有研究發(fā)現(xiàn)雌激素可抑制COMT 基因的轉(zhuǎn)錄[18]，這可能與COMT Val158Met 基因型的作用形成相互作用。

4 COMT 與抑郁癥的關(guān)系

單胺假說一直是我們理解抑郁癥的支柱。有研究指出，抑郁癥患者在神經(jīng)元回路中顯示較低的血清素、DA 和去甲腎上腺素水平，抗抑郁藥可通過增加它們?cè)谕挥|間隙中的生物利用度來發(fā)揮作用。導(dǎo)致抑郁癥的多種因素中最常研究的表觀遺傳標(biāo)記是DNA甲基化(DNAm)，其可在不改變DNA 序列的情況下調(diào)節(jié)基因表達(dá)。許多調(diào)查DNAm 水平和抑郁癥狀之間關(guān)聯(lián)的研究采用了候選基因的方法，根據(jù)有關(guān)其神經(jīng)生物學(xué)的先驗(yàn)知識(shí)預(yù)先選擇基因在抑郁癥的發(fā)病機(jī)制方面發(fā)揮作用，其中涉及COMT 基因；Li 等[19]在他們最近的系統(tǒng)評(píng)價(jià)中報(bào)告說，盡管抑郁癥狀與DNAm水平相關(guān)，但這種關(guān)聯(lián)的強(qiáng)度和/ 或方向在不同研究中差異很大。有研究指出，COMT 基因的多態(tài)性會(huì)影響DA 代謝和神經(jīng)傳遞，從而導(dǎo)致抑郁癥等神經(jīng)精神疾病的發(fā)生[20]。rs4680 已被認(rèn)為是導(dǎo)致MDD 的易感性變體[21]。研究表明，COMT Val/Val 基因型與更持久的多巴胺降解和較少的突觸多巴胺相關(guān)，這可能會(huì)增加相關(guān)靈活性，但會(huì)降低神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)激活狀態(tài)的穩(wěn)定性，從而使青少年容易受到負(fù)面環(huán)境的影響。Kwon等[22]指出，與Met 基因型攜帶者相比，具有Val/Val基因型的個(gè)體在暴露于負(fù)面環(huán)境時(shí)會(huì)表現(xiàn)出更強(qiáng)的自殺意念。Liu J 等[23]在一項(xiàng)招募了373 名初中生的縱向設(shè)計(jì)研究中探討了抑郁癥狀和rs4680 在嚴(yán)厲教養(yǎng)與非自殺性自傷行為（NSSI）之間關(guān)系中的作用。結(jié)果與先前的發(fā)現(xiàn)一致，即具有兩個(gè)Val 等位基因的個(gè)體可能更容易受到負(fù)面養(yǎng)育環(huán)境的影響，從而發(fā)展為抑郁癥[24]。Sanabrais-Jiménez MA 等[25]進(jìn)行了一項(xiàng)樣本包括197 名主要診斷為MDD 青少年的研究, 分析了COMT 基因與墨西哥MDD 青少年患者自殺未遂(SA) 之間的關(guān)聯(lián)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)rs4680 多態(tài)性的低活性基因型和等位基因增加了患有MDD 的墨西哥青少年患SA 的風(fēng)險(xiǎn)。研究結(jié)果表明，攜帶低活性基因型和COMT 基因rs4680 多態(tài)性等位基因的墨西哥MDD 青少年患者發(fā)生SA 風(fēng)險(xiǎn)增加的主要誘因如下：PFC 中DA 不受控制的降解可導(dǎo)致相關(guān)易感性增加，進(jìn)而發(fā)展為高水平的攻擊性和自殺行為。越來越多的證據(jù)表明，COMT 遺傳變異與抑郁癥有關(guān)；但是，有一些研究結(jié)果是模棱兩可的。這可能歸因于抑郁癥作為表型的異質(zhì)性。

5 小結(jié)與展望

導(dǎo)致疾病發(fā)作不同因素的相互作用增加了精神和行為障礙的復(fù)雜性。復(fù)雜的遺傳結(jié)構(gòu)加之一個(gè)基因可對(duì)多種性狀產(chǎn)生影響是導(dǎo)致我們對(duì)復(fù)雜精神障礙病理生理學(xué)了解有限的重要影響因素。研究表明，低活性COMT 基因型對(duì)環(huán)境刺激或生活事件更敏感，因此具有這些基因型的青少年更有可能出現(xiàn)抑郁癥。臨床上需要通過進(jìn)一步研究來深入了解兒茶酚胺可用性在COMT 基因多態(tài)性和抑郁癥中的作用。對(duì)于青少年抑郁癥，我們應(yīng)尋求早期發(fā)現(xiàn)和診斷，并在其首次出現(xiàn)時(shí)及時(shí)進(jìn)行治療。