細(xì)胞外基質(zhì)及MXRA家族與乳腺癌關(guān)系的研究進(jìn)展

王雨純，劉 蔚

（蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院病理科，江蘇 蘇州 215006）

乳腺癌在臨床上較為常見。此病是威脅全球女性健康的第一大惡性腫瘤。有研究指出，細(xì)胞外基質(zhì)在促進(jìn)乳腺癌病灶的生長(zhǎng)轉(zhuǎn)移及耐藥性的產(chǎn)生等方面起著重要作用。越來越多的研究表明，細(xì)胞外基質(zhì)與腫瘤有著密切的關(guān)系。有研究指出，基質(zhì)重塑相關(guān)基因7（MXRA7）與乳腺癌的關(guān)系也值得深入探討。本文就細(xì)胞外基質(zhì)、基質(zhì)重塑相關(guān)基因家族與乳腺癌關(guān)系的相關(guān)研究作一綜述。

1 乳腺癌概述

乳腺癌是全球女性最好發(fā)、死亡率最高的惡性腫瘤，發(fā)展中國(guó)家乳腺癌的存活率約為發(fā)達(dá)國(guó)家的一半[1]。中國(guó)女性乳腺癌發(fā)病的影響因素包括家族史、肥胖、口服避孕藥、生活方式和壓力等，這與其他國(guó)家的相關(guān)影響因素相似[2]。乳腺癌的分子分型會(huì)影響后續(xù)治療方案的制定和選擇。影像學(xué)檢查中，乳腺X線檢查可作為相關(guān)診斷和篩查的首選技術(shù)[3]?，F(xiàn)代乳腺癌的臨床治療是一種整合內(nèi)分泌治療、靶向治療、新輔助化療、手術(shù)切除及全身化療的多模式方法[4]。乳腺癌的預(yù)后與腫瘤大小、分期分級(jí)、組織學(xué)類型、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況等密切相關(guān)[5-6]。

2 細(xì)胞外基質(zhì)促進(jìn)乳腺癌發(fā)生發(fā)展的機(jī)制

有研究指出，在腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移的過程中，細(xì)胞外基質(zhì)的支架可以作為軌道支持腫瘤細(xì)胞快速又穩(wěn)定地遷移。但也有研究指出，細(xì)胞外基質(zhì)形成的致密網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)會(huì)影響腫瘤細(xì)胞的滲透[7]。為了沖破這層屏障向四周浸潤(rùn)，腫瘤細(xì)胞會(huì)分泌幾種蛋白酶，其中鋅離子依賴性基質(zhì)金屬蛋白酶起著關(guān)鍵作用[8]。目前已有許多研究證明，缺氧與腫瘤細(xì)胞耐藥性之間存在密切聯(lián)系[9-10]。在缺氧時(shí)，乳腺癌細(xì)胞可增強(qiáng)缺氧誘導(dǎo)因子的表達(dá)，使其自身耐受缺氧；抗癌劑是大分子，不易到達(dá)腫瘤，而缺氧細(xì)胞通常又遠(yuǎn)離血液供應(yīng)，故可導(dǎo)致耐藥性的產(chǎn)生[11-12]。細(xì)胞外基質(zhì)的存在對(duì)于其他細(xì)胞（包括一些免疫細(xì)胞）參與乳腺癌發(fā)生發(fā)展的過程具有重要作用。有研究指出，細(xì)胞外基質(zhì)有助于癌癥相關(guān)成纖維細(xì)胞的產(chǎn)生，而癌癥相關(guān)成纖維細(xì)胞也會(huì)促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)的重塑[13-14]。

3 基質(zhì)重塑相關(guān)基因家族的研究及其與乳腺癌關(guān)系的研究

2002 年，有學(xué)者發(fā)現(xiàn)了8 個(gè)與基質(zhì)重塑相關(guān)的基因共表達(dá)的轉(zhuǎn)錄本，并將其命名為基質(zhì)重塑相關(guān)基因（MXRA）。MXRA1 又被稱為ATP2B4[15]，在胸腺細(xì)胞的發(fā)育及調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)鈣離子平衡中發(fā)揮著重要作用[16-17]。MXRA2 又被稱為α-Parvin，可調(diào)節(jié)乳腺癌的進(jìn)展和轉(zhuǎn)移[18]，也是浸潤(rùn)性小葉癌侵襲性亞群的生物標(biāo)志物[19]。MXRA3 又被稱為KANK2，其與熱休克蛋白70 的相互作用可減輕膿毒癥引起的急性肺損傷[20]。MXRA4 即CD93，在腫瘤免疫調(diào)節(jié)、腫瘤中血管成熟和細(xì)胞外基質(zhì)組織中有著關(guān)鍵作用[21]。MXRA5 的表達(dá)與神經(jīng)膠質(zhì)瘤的臨床病理特征和不良預(yù)后有關(guān)，是膠質(zhì)瘤的潛在循環(huán)生物標(biāo)志物[22]。MXRA6 又被稱為TNS1，是連接細(xì)胞外基質(zhì)和肌動(dòng)蛋白細(xì)胞骨架之間信號(hào)傳導(dǎo)的粘連性關(guān)鍵成分，其表達(dá)上調(diào)與乳腺癌的低生存率有關(guān)[23]。一項(xiàng)將MXRA8與人類乳腺癌聯(lián)系起來的研究首次發(fā)現(xiàn)MXRA8 蛋白在肺部轉(zhuǎn)移性腫瘤細(xì)胞中的含量很高，miR-200s 可通過下調(diào)MXRA8 的表達(dá)來抑制體內(nèi)乳腺腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移[24]。MXRA7 是目前功能尚不明確、相關(guān)研究最少的MXRA 成員。現(xiàn)有研究表明，MXRA7 具有以下作用：（1）MXRA7 可通過增加BCL-2 蛋白的表達(dá)來抑制藥物誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡[25]。（2）MXRA7可通過調(diào)節(jié)骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞中成骨和脂肪生成之間的平衡來影響骨形成[26]。（3）MXRA7 在銀屑病發(fā)展中發(fā)揮負(fù)調(diào)節(jié)劑的作用[27]。（4）MXRA7 可能是預(yù)防或治療肝損傷的新靶點(diǎn)[28]。（5）MXRA7 可通過vimentin 協(xié)調(diào)成纖維細(xì)胞功能來促進(jìn)傷口愈合[29]。MXRA1 ～8 同為一個(gè)家族，雖然各個(gè)成員之間并無同源性，但在功能上可能有所關(guān)聯(lián)。以往的研究已證明MXRA 家族中大部分成員與細(xì)胞外基質(zhì)重塑相關(guān)。關(guān)于MXRA7 在乳腺癌中的作用機(jī)制還需要進(jìn)一步研究，期待在未來MXRA7 能夠?yàn)槿橄倌[瘤的診斷、治療及預(yù)后判斷提供可靠依據(jù)。

4 結(jié)語

細(xì)胞外基質(zhì)、MXRA 家族與乳腺癌的關(guān)系密切，臨床醫(yī)生應(yīng)對(duì)上述情況予以關(guān)注。