多巴胺在常見眼科疾病治療中的應(yīng)用研究進(jìn)展

丁婕，郭濱，李忠恩，畢宏生，，蔣文君

1 山東中醫(yī)藥大學(xué)（國際）眼科與視光醫(yī)學(xué)院，濟(jì)南 250014；2 山東中醫(yī)藥大學(xué)附屬眼科醫(yī)院眼底病外科；3 山東省中西醫(yī)結(jié)合眼科疾病防治重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 山東省眼科疾病防治研究院實(shí)驗(yàn)中心

多巴胺是神經(jīng)中樞重要的單胺類神經(jīng)遞質(zhì)，最早在帕金森等中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)退行性疾病中被發(fā)現(xiàn)。近年來研究表明，多巴胺在視網(wǎng)膜、鞏膜、虹膜、睫狀體等眼組織中廣泛表達(dá)，尤其在視網(wǎng)膜多巴胺無長突細(xì)胞及網(wǎng)間細(xì)胞中高表達(dá)。眼組織中分泌的多巴胺可與多巴胺受體結(jié)合，分別激活一系列級(jí)聯(lián)反應(yīng)，對(duì)青光眼、視網(wǎng)膜病變、近視等多種常見眼科疾病均有治療或緩解作用［1-2］。根據(jù)多巴胺信號(hào)通路與腺苷酸環(huán)化酶的關(guān)系，可將多巴胺受體分為兩類，一類受體與多巴胺結(jié)合后具有增強(qiáng)腺苷酸環(huán)化酶（AC）活性、增加組織環(huán)磷酸腺苷（cAMP）表達(dá)的作用，我們將這一類受體稱為D1類受體（DLRD1），包含D1受體（DRD1）和D5受體（DRD5）；另一類受體與多巴胺結(jié)合后抑制AC活性，降低組織中的cAMP水平，我們將這一類受體稱為D2類受體（DLRD2），包含D2受體（DRD2）、D3受體（DRD3）和D4受體（DRD4）［3-4］。研究表明，多巴胺與DLRD1結(jié)合后，可抑制視網(wǎng)膜血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）分泌，從而減輕糖尿病視網(wǎng)膜病變的血管變性滲漏，或抑制屈光降低和眼軸伸長，延緩近視發(fā)展；多巴胺與DLRD2結(jié)合后，可抑制睫狀肌的房水分泌，降低青光眼的眼壓。本文就多巴胺在常見眼科疾病治療中的應(yīng)用作一綜述，為眼科疾病的治療及預(yù)防提供新思路。

1 多巴胺在青光眼治療中的應(yīng)用

青光眼是一種神經(jīng)退行性疾病，常表現(xiàn)為眼壓升高，其特征是視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞凋亡和視野改變，伴有視野逐漸喪失等癥狀，最終導(dǎo)致不可逆性失明。研究表明，老年原發(fā)性開角型青光眼患者淚液中多巴胺水平明顯低于正常人群［5］。多巴胺可與睫狀體中的DLRD2（DRD2和DRD3）結(jié)合抑制AC活性，降低cAMP水平，減少睫狀上皮房水形成，進(jìn)而降低眼壓。臨床研究發(fā)現(xiàn)，滴注DRD2激動(dòng)劑（SDZ GLC-756）后，青光眼患者眼壓明顯下降，在給藥1.5 h后效果最明顯，平均降幅為5.1 mmHg，除輕微結(jié)膜充血外未出現(xiàn)其他不良反應(yīng)［6］。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，與對(duì)照組相比，滴注DRD3激動(dòng)劑（7-OH-DPAT）可劑量依賴性降低高眼壓小鼠的眼內(nèi)壓，但在敲除高眼壓小鼠DRD3后滴注7-OH-DPAT對(duì)眼壓無明顯影響，這提示我們DRD3是多巴胺能系統(tǒng)降低眼壓的重要受體［6］。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，7-OH-DPAT通過上調(diào)睫狀肌節(jié)后交感神經(jīng)中DRD3蛋白表達(dá)，減少房水生成，從而降低眼壓［6］。此外，多巴胺降低青光眼患者眼壓的機(jī)制與DRD3和褪黑素受體異聚體形成的復(fù)合物（DRD3-MT1R和DRD3-MT2R復(fù)合物）有關(guān)［7］。研究顯示，外源性添加多巴胺可以抑制乙醇誘導(dǎo)的視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞凋亡［8］。這提示我們多巴胺可能還具有抑制青光眼患者視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞凋亡、保護(hù)視神經(jīng)的作用，但具體機(jī)制還需進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)證實(shí)。

2 多巴胺在近視治療中的應(yīng)用

1989年，有研究首次提出了近視發(fā)展程度與視網(wǎng)膜多巴胺水平呈負(fù)相關(guān)關(guān)系，隨后研究者先后在形覺剝奪性近視豚鼠、小鼠和雛雞等動(dòng)物模型中進(jìn)行了驗(yàn)證，證實(shí)近視發(fā)生過程中伴隨視網(wǎng)膜多巴胺水平的下調(diào)，并具有劑量依賴性效應(yīng)，多巴胺可通過與視網(wǎng)膜中的DLRD1（DRD1）和DLRD2（DRD2、DRD4）結(jié)合發(fā)揮抑制近視的作用［9-11］。一項(xiàng)關(guān)于豚鼠等近視動(dòng)物模型的研究采用強(qiáng)光（2500-5000勒克斯）、腹腔注射或玻璃體腔注射多巴胺激動(dòng)劑等藥物的方法，上調(diào)視網(wǎng)膜中的多巴胺水平，結(jié)果顯示可激動(dòng)DRD1、增加AC活性及視網(wǎng)膜中的cAMP水平，并活化雙極細(xì)胞中c-fos因子表達(dá)，進(jìn)而提高近視豚鼠的屈光度，降低眼軸長度和玻璃體腔長度，最終抑制近視的發(fā)展［11］。研究表明，多巴胺激動(dòng)劑阿卜嗎啡對(duì)DRD1基因敲除近視小鼠無治療作用，而在DRD2基因敲除近視小鼠中該激動(dòng)劑將近視消除了近30%，這提示多巴胺對(duì)小鼠等動(dòng)物近視的抑制效應(yīng)主要與DRD1有關(guān)，DRD2也可能具有一定的作用，但不是主要作用［9］。也有研究者在近視模型中發(fā)現(xiàn)，多巴胺和多巴胺激動(dòng)劑（左旋多巴、ADTN、阿撲嗎啡等）具有抑制近視雛雞屈光度降低和眼軸延長的作用，但該作用可被DRD2拮抗劑螺環(huán)哌啶酮完全拮抗，而DRD1拮抗劑SCH-23390則無拮抗作用［12-14］。DRD2激動(dòng)劑喹吡羅和DRD4激動(dòng)劑PD168077都可抑制剝奪性樹鼩近視模型的屈光度降低和眼軸延長［15］。以上研究結(jié)果均提示，DRD1和DRD2在多巴胺治療近視的過程中發(fā)揮關(guān)鍵作用，但其抑制機(jī)制可能與物種有關(guān)，多巴胺信號(hào)通路調(diào)節(jié)近視的發(fā)展可能是通過更加復(fù)雜的調(diào)控機(jī)制來完成的。此外，通過玻璃體腔注射兒茶酚胺能毒素6-羥基多巴胺（6-OHDA），或敲除小鼠視網(wǎng)膜中多巴胺合成過程的關(guān)鍵限速酶視網(wǎng)膜酪氨酸羥化酶（TH）基因，均可降低視網(wǎng)膜多巴胺水平降低、視網(wǎng)膜電圖a波和b波增幅、縮短角膜曲率半徑、降低視網(wǎng)膜厚度，從而促進(jìn)近視的發(fā)展［16-18］。以上研究提示，多巴胺可能是未來近視靶向治療的相關(guān)因子。

多巴胺抑制近視的作用還與多巴胺的包裝有關(guān)。有研究通過形覺剝奪近視小鼠模型發(fā)現(xiàn)，利用細(xì)菌人工染色法插入VMAT2基因座（Slc18a2）可增加視網(wǎng)膜囊狀單胺轉(zhuǎn)運(yùn)體2（VMAT2）表達(dá)，升高多巴胺包裝成囊泡的比例，從而抑制近視發(fā)展；而插入新霉素抗性替代載體則會(huì)降低VMAT2表達(dá)及多巴胺包裝成囊泡的比例，降低視網(wǎng)膜多巴胺水平，最終促進(jìn)近視的發(fā)展，但以上作用在第3周后均消失；這提示多巴胺的包裝可以影響近視的早期發(fā)展進(jìn)程［19］。此外，有研究通過玻璃體腔注射阿托品，發(fā)現(xiàn)其可通過延緩形覺剝奪性近視中多巴胺及多巴胺代謝物3，4-二羥基苯乙酸（DOPAC）的產(chǎn)生，抑制近視發(fā)展，進(jìn)一步提示多巴胺在近視防治過程中發(fā)揮重要作用［20-21］。

3 多巴胺在視網(wǎng)膜病變治療中的應(yīng)用

3.1 多巴胺在糖尿病視網(wǎng)膜病變治療中的應(yīng)用糖尿病視網(wǎng)膜病變是糖尿病最常見的慢性并發(fā)癥，也是一種神經(jīng)退行性疾病，視覺障礙和視網(wǎng)膜微血管病變是糖尿病視網(wǎng)膜病變的主要病理機(jī)制和特征，可引起視網(wǎng)膜電圖電位延遲和視網(wǎng)膜滲漏等。研究發(fā)現(xiàn)，口服左旋多巴可以抑制糖尿病患者視網(wǎng)膜電圖電位的延遲，抑制糖尿病視網(wǎng)膜功能障礙的發(fā)生［22］。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，口服、腹腔注射或玻璃體腔注射左旋多巴等方式均可提高注射鏈脲佐菌素構(gòu)建的糖尿病大鼠的視網(wǎng)膜多巴胺水平，抑制振蕩電位時(shí)間延遲和視運(yùn)動(dòng)反應(yīng)空間頻率降低［23-24］。同時(shí)也有研究發(fā)現(xiàn)，上述方法可抑制糖尿病視網(wǎng)膜病變小鼠視網(wǎng)膜VEGF水平，進(jìn)而抑制谷氨酰胺轉(zhuǎn)移酶活性，減少視網(wǎng)膜血管內(nèi)皮細(xì)胞應(yīng)力纖維形成和VE-鈣黏蛋白破壞，降低血管通透性，抑制血管滲漏的發(fā)展；同時(shí)可抑制高血糖誘導(dǎo)視網(wǎng)膜中凋亡因子Bax和細(xì)胞色素c表達(dá)增高、降低TUNEL陽性細(xì)胞數(shù)量，從而抑制視網(wǎng)膜血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡，這提示視網(wǎng)膜多巴胺能系統(tǒng)可能是糖尿病視網(wǎng)膜病變的治療靶點(diǎn)［25-26］。此外，多巴胺可通過激動(dòng)DLRD1，增加AC活性，促進(jìn)cAMP產(chǎn)生，進(jìn)而增加環(huán)磷酸腺苷交換蛋白1（Epac1）和蛋白激酶A（PKA）表達(dá)，抑制異常血管形成，促進(jìn)視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞增殖，進(jìn)而減少糖尿病視網(wǎng)膜病變對(duì)視網(wǎng)膜神經(jīng)元和血管的損害，延緩糖尿病視網(wǎng)膜病變的發(fā)展進(jìn)程［27］。以上研究提示，多巴胺在延緩糖尿病視網(wǎng)膜病變的視覺障礙和血管病變中發(fā)揮重要作用。

3.2 多巴胺在黃斑變性治療中的應(yīng)用 年齡相關(guān)性黃斑變性是最常見的黃斑變性類型，根據(jù)是否有異常新生血管形成將其分為兩類，一類具有新生血管形成等特征，被稱為新生血管型年齡相關(guān)性黃斑變性；一類具有視網(wǎng)膜色素上皮下玻璃膜疣沉積等特征，被稱為萎縮型年齡相關(guān)性黃斑變性。一項(xiàng)關(guān)于新生血管型年齡相關(guān)性黃斑變性的研究發(fā)現(xiàn)，左旋多巴可延長患者抗VEGF治療的作用時(shí)間，減輕已接受抗VEGF治療患者的視網(wǎng)膜滲出，同時(shí)可以明顯改善患者的視力，提示多巴胺具有延緩新生血管型年齡相關(guān)性黃斑變性的作用［28］。盡管多巴胺與萎縮型年齡相關(guān)性黃斑變性的關(guān)系目前暫無研究報(bào)道，但有研究通過構(gòu)建玻璃膜疣體外模型發(fā)現(xiàn)，多巴胺DRD4拮抗劑L-745870可通過抑制AKT/細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶（ERK）和NF-κB，減少模型細(xì)胞基底膜下的玻璃膜疣沉積，并抑制視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞萎縮和去分化，提示多巴胺也可能參與了萎縮型年齡相關(guān)性黃斑變性的發(fā)生發(fā)展，但還需進(jìn)一步研究證實(shí)［29］。

4 多巴胺在葡萄膜炎治療中的應(yīng)用

目前對(duì)多巴胺治療葡萄膜炎的臨床研究比較少。一項(xiàng)關(guān)于實(shí)驗(yàn)性自身免疫性葡萄膜炎Gnatrd17小鼠模型的研究發(fā)現(xiàn)，腹腔注射或直接滴注左旋多巴可通過抑制視網(wǎng)膜血管內(nèi)皮細(xì)胞中的NF-κB和轉(zhuǎn)錄激活因子3（STAT3）活性，抑制眼內(nèi)炎癥反應(yīng)，延緩免疫性葡萄膜炎的發(fā)展，提示多巴胺具有抑制葡萄膜炎發(fā)展的作用［30］。

綜上所述，多巴胺及其受體在眼組織中廣泛表達(dá)，在延緩青光眼、近視等常見眼科疾病的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用。但目前對(duì)多巴胺及其受體治療常見眼科疾病的作用機(jī)制仍不明了，還需要進(jìn)一步研究多巴胺的上下游通路機(jī)制，更加精準(zhǔn)地靶向治療常見眼科疾病。同時(shí)，多巴胺治療常見眼科疾病的研究仍多停留在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)階段，今后可開展隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)，觀察多巴胺單獨(dú)或與其他常規(guī)治療手段聯(lián)合應(yīng)用的效果，尋求更好的治療方案。