腸道菌群及其代謝物對(duì)心力衰竭的影響及中醫(yī)干預(yù)研究進(jìn)展*

呂 超 汪志新 孟憲亮△

心力衰竭(簡(jiǎn)稱心衰)是由多種因素引起心臟結(jié)構(gòu)或功能受損導(dǎo)致心室充血和(或)射血的功能障礙引起的一組臨床綜合征。據(jù)統(tǒng)計(jì),中國(guó)心血管病現(xiàn)患人數(shù)約3.3億,其中心衰患者約有890萬[1]。83%的心衰患者每年至少住院1次,43%的心衰患者每年至少住院4次[2],家庭、社會(huì)負(fù)擔(dān)沉重。雖然基于指南[3]指導(dǎo)的抗心衰藥物治療可以改善患者的血流動(dòng)力學(xué),但其耐受、相關(guān)不良作用、不良預(yù)后迫使不斷探尋新的治療靶點(diǎn)和途徑?！靶暮闲∧c”是中醫(yī)藏象學(xué)說的經(jīng)典理論之一,現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究也表明腸道菌群與心衰存在聯(lián)系。通過闡述兩者間的相關(guān)研究,為心衰的治療提供新思路。

1 心合小腸的中醫(yī)內(nèi)涵

中醫(yī)古籍將心衰多歸于“心痹、心水、心脹”等范疇。關(guān)于心和小腸的關(guān)系最早可見于《黃帝內(nèi)經(jīng)》,《靈樞·本輸》曰:“心合小腸,小腸者,受盛之腑”?！靶暮闲∧c”主要體現(xiàn)在生理上相互協(xié)調(diào),病理上相互影響,經(jīng)絡(luò)上相互循行等方面。

1.1 生理上相互協(xié)調(diào)《醫(yī)旨緒余》曰:“小腸為心之府,心色赤,故小腸為赤腸,主引心火濁氣下行,而不使上干于華蓋,所謂容受之府也”。中醫(yī)上認(rèn)為心主血脈,心火的溫煦,心血的濡養(yǎng),有助于小腸的化物功能,使水谷在小腸內(nèi)轉(zhuǎn)化為營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)和糟粕;小腸主化物,泌別清濁,吸收水谷精微,其中濃厚部分經(jīng)脾氣傳輸與心,化血來滋養(yǎng)心脈。當(dāng)小腸化物功能失調(diào)時(shí),則精微不生,心失所養(yǎng),血脈不充,進(jìn)而氣血虧虛,血運(yùn)遲緩,瘀血停滯心脈,發(fā)為心衰[4]。

1.2 病理上相互影響《諸病源候論》曰:“心痛而多唾者,停飲乘心之絡(luò)故也……心與小腸合,俱象火;小腸,心之腑也,其水氣下行于小腸,為溲便,則心絡(luò)無有停飲也;若冷熱相乘,致腑臟不調(diào),津液水飲停積,上迫于心,令心氣不宣暢,故痛而多唾也”。當(dāng)心衰發(fā)生時(shí),心陽不振,小腸失去心火的溫煦,則清濁不分,水液代謝紊亂,飲停于內(nèi),向上犯于心,故痛而多唾,向下不能注于膀胱,故導(dǎo)致下肢水腫[5]。

1.3 經(jīng)絡(luò)上相互循行《靈樞·經(jīng)脈》曰:“心手少陰之脈,起于心中,出屬心系,下膈,絡(luò)小腸”“小腸手太陽之脈……入缺盆,絡(luò)心循咽,下膈抵胃,屬小腸”。心屬里,小腸屬表。兩者經(jīng)脈相聯(lián),氣血相通[6]?！端貑枴づK氣法時(shí)論》曰:“心病者,胸中痛……膺背肩甲間痛,兩臂內(nèi)痛”。心衰患者疼痛部位經(jīng)常放射到肩胛區(qū)域,這與小腸經(jīng)循行路線相吻合?？傊?心和小腸一方發(fā)生病變可致另一方功能失常,兩者之間相互影響、累及、傳變,從而形成惡性循環(huán)。

2 腸道菌群與心衰的聯(lián)系

腸道菌群是由人體腸道內(nèi)多種微生物組成的一個(gè)復(fù)雜的生態(tài)系統(tǒng),對(duì)于維持機(jī)體內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)態(tài)具有重要意義[7]。研究表明,心衰患者存在腸道菌群失調(diào),主要表現(xiàn)為腸道菌群多樣性和豐富度的改變,其中有害菌屬增加,而有益菌屬減少[8]。有學(xué)者通過宏基因組學(xué)和16SrRNA測(cè)序分析心衰患者腸道菌群,發(fā)現(xiàn)腸道菌群失衡促進(jìn)了心衰的進(jìn)展[9]。目前證據(jù)表明,腸道屏障損傷和菌群代謝失調(diào)誘導(dǎo)炎癥和免疫反應(yīng)從而介導(dǎo)心衰。

2.1 腸道屏障與心衰腸道作為人體最大的免疫器官,是機(jī)體非特異性感染的第一道防線[10]?！澳c道假說”認(rèn)為,心衰發(fā)生時(shí),致腸黏膜缺血和水腫,腸道通透性增加,細(xì)菌及其代謝物、脂多糖等通過腸壁釋放到外周循環(huán)系統(tǒng),引發(fā)全身炎癥反應(yīng),加重心衰的進(jìn)展[11, 12]。Kitai等[13]發(fā)現(xiàn)心衰后腸道屏障功能顯著受損,腸道通透性增加與右心房壓力升高相關(guān)。Che等[14]證實(shí)中藥可以修復(fù)腸道屏障,延緩多種疾病的進(jìn)展。

2.2 腸道菌群代謝物與心衰

2.2.1 短鏈脂肪酸短鏈脂肪酸是膳食纖維經(jīng)腸道菌群發(fā)酵的產(chǎn)物,具有保持腸道完整、抗炎、調(diào)節(jié)免疫等功能[15]。Marques等[16]發(fā)現(xiàn)高纖維飲食和補(bǔ)充醋酸鹽可改變腸道微生物群并預(yù)防高血壓大鼠發(fā)生心衰。Bartolomaeus等[17]研究發(fā)現(xiàn),SCFA可以減輕大鼠血管炎癥和動(dòng)脈粥樣硬化,減少心肌細(xì)胞重構(gòu),從而延緩心衰發(fā)展。此外,SCFA還可以通過誘導(dǎo)CX3XR1+單核細(xì)胞在梗死周圍區(qū)域的浸潤(rùn)來促進(jìn)梗死后的心臟修復(fù)[18]?？傊?SCFA可以通過多種機(jī)制抑制炎癥的發(fā)生和發(fā)展,有望改善心力衰竭的發(fā)生和發(fā)展。

2.2.2 氧化三甲胺氧化三甲胺(Trimethylamine-N-oxide,TMAO)是腸道菌群代謝產(chǎn)生的三甲胺,在肝臟中進(jìn)一步氧化形成的[19]。TMAO主要通過激活TGF-β/Smad信號(hào)通路、誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)、促進(jìn)心肌纖維化,最終加速心衰進(jìn)程[20]。一項(xiàng)針對(duì)心衰患者的研究發(fā)現(xiàn),心衰患者的TMAO水平明顯升高,并且TMAO對(duì)不良預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值獨(dú)立于傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素和B型利鈉肽水平,較高的TMAO水平與心衰不良預(yù)后有關(guān)[21]。目前心衰治療不影響血漿TMAO水平,治療前后TMAO水平較高的患者預(yù)后較差[22]。因此,降低TMAO水平的治療干預(yù)可作為心衰患者的輔助治療計(jì)劃。初步臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn),通過飲食、中藥、益生菌和靶向非致死性抗菌酶抑制劑來調(diào)節(jié)腸道菌群的組成和功能,可以降低TMAO水平[23]。

2.2.3 膽汁酸膽汁酸(Bile acid,BA)由膽固醇在肝臟內(nèi)合成,主要存在于腸肝循環(huán)系統(tǒng)并通過再循環(huán)發(fā)揮一定的保護(hù)作用。根據(jù)一項(xiàng)橫斷面研究,發(fā)現(xiàn)慢性心衰患者血清中繼發(fā)性與原發(fā)性BA的比例增加,單變量分析顯示,該比例與總生存率降低有關(guān)[24]。BA反應(yīng)受體的發(fā)現(xiàn)使人們對(duì)BA有了新的認(rèn)識(shí),目前發(fā)現(xiàn)的影響心衰的BA受體即法尼酯X受體(FXR)配體有2種:第1種是WAY362450,是一種強(qiáng)有力的FXR激動(dòng)劑,FXR在調(diào)節(jié)脂質(zhì)和葡萄糖代謝、氧化應(yīng)激和炎癥方面發(fā)揮關(guān)鍵作用;第2種是G-蛋白偶聯(lián)膽汁酸受體(TGR5),TGR5激動(dòng)劑可以誘導(dǎo)心臟的細(xì)胞保護(hù)變化,并改善小鼠心肌對(duì)生理、正性肌力和血流動(dòng)力學(xué)應(yīng)激的反應(yīng)[25]。因此,TGR5激動(dòng)劑和FXR可能是未來治療心力衰竭的新靶點(diǎn)。

3 中醫(yī)干預(yù)腸道菌群相關(guān)研究

中醫(yī)治療心衰具有多組分、多渠道、多靶點(diǎn)、減輕西藥不良反應(yīng)等優(yōu)勢(shì),可以提高患者生活質(zhì)量、降低病死率及再住院率。中藥單體、中藥復(fù)方、針灸療法等可以修復(fù)腸道屏障、平衡腸道菌群、抑制炎癥因子、增強(qiáng)免疫功能、維持腸道穩(wěn)態(tài)從而延緩心衰進(jìn)展。

3.1 中藥單體川芎核心成分是川芎嗪,川芎嗪可通過改善腸道微循環(huán)來修復(fù)腸道黏膜屏障[26]。丹參富含丹參酮,具有抗炎、抗氧化、抗纖維化等作用,研究發(fā)現(xiàn)丹參酮可以促進(jìn)腸黏膜上皮微循環(huán),保護(hù)腸黏膜屏障[27]。黃芪具有改善心肌能量代謝、增強(qiáng)心肌收縮力、利尿的作用[28],有研究顯示黃芪可以使腸道有益菌屬的豐富度增加,抑制有害菌屬的繁殖,增加SCFA,維持腸道內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)[29]。此外,其他常用于治療心力衰竭的藥物,如紅花、黨參、山藥等均可以調(diào)節(jié)腸道菌群的失衡,恢復(fù)腸道穩(wěn)態(tài),從而延緩心衰進(jìn)展[30]。

3.2 中藥復(fù)方Zhou等[31]研究表明,小青龍湯可以減輕心衰大鼠腸黏膜損傷,減少循環(huán)LSP,抑制腸道炎癥,增加SCFA中乙酸和丁酸水平,延緩心衰進(jìn)展。Zhao等[32]發(fā)現(xiàn)四逆湯治療大鼠后,大鼠腸黏膜細(xì)菌結(jié)構(gòu)和腸道屏障功能得到恢復(fù),SCFA的產(chǎn)生菌增加,心功能得到改善。Wang等[33]研究證實(shí)人參定志湯可以調(diào)節(jié)大鼠腸道微生物群,增加SCFA和抗炎菌的比例,改善線粒體能量代謝,從而提高大鼠心功能,為治療心衰提供新的思路和方法。

3.3 針灸療法針刺作為一種特殊的中醫(yī)微生態(tài)調(diào)節(jié)制劑,具有疏通經(jīng)絡(luò)、扶正祛邪的作用[34]。王樹東等[35]發(fā)現(xiàn)溫和灸大鼠關(guān)元穴可有效升高腸道中有益菌群數(shù)量。此外,針灸還可以調(diào)節(jié)腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)抑制心肌纖維化,降低血清BNP和血管緊張素Ⅱ水平。目前研究針灸調(diào)節(jié)腸道菌群治療心衰的機(jī)制尚不清晰,需要更多臨床研究去證實(shí)。

4 總結(jié)與展望

心衰的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜,且病死率、再住院率居高不下,至今仍是醫(yī)學(xué)界的難題。近年來的研究表明腸道菌群與心衰存在聯(lián)系,這與中醫(yī)經(jīng)典理論“心合小腸”不謀而合。研究證實(shí)中醫(yī)通過修復(fù)腸道屏障、調(diào)節(jié)腸道菌群及其代謝物,進(jìn)而抑制炎癥反應(yīng)、改善能量代謝、增強(qiáng)免疫功能。但對(duì)腸道菌群類別調(diào)節(jié)機(jī)制、免疫通路、菌群自身代謝產(chǎn)物及能量代謝等領(lǐng)域的研究和觀察還有待進(jìn)一步明確。中醫(yī)對(duì)心衰的干預(yù)是否與改善腸道菌群有關(guān),還需進(jìn)一步的基礎(chǔ)研究證實(shí)。希望未來不斷發(fā)揮中醫(yī)的優(yōu)勢(shì),為心衰的治療提供更為有效的方法。