中醫(yī)脾胃與膽堿能神經(jīng)相關性的研究進展*

劉 源 王 喬 范輝宇 徐鵬毅 盧令慧

脾,作為中醫(yī)學的五臟之一,有“主升清”“主運化”“主肌肉”等功能。不同于其他四臟均有明確的現(xiàn)代醫(yī)學器官與之對應,中醫(yī)的脾與現(xiàn)代醫(yī)學的脾,功能近乎無關。隨著中西方醫(yī)學的交融,中醫(yī)脾(以下簡稱脾)的科學內涵亟待揭示?；诖罅颗R床試驗與多項脾虛類動物模型的研究,現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)脾與神經(jīng)、免疫、腸道菌群、線粒體、內質網(wǎng)等相關[1]。早在上世紀80年代即發(fā)現(xiàn),脾與膽堿能神經(jīng)高度相關[2]:脾陽(氣)虛患者副交感神經(jīng)功能亢進,表現(xiàn)為腹瀉、口淡不渴等腸蠕動增強、唾液腺分泌增多的癥狀,與中醫(yī)脾虛泄瀉、脾主涎相吻合。本文擬總結脾與膽堿能神經(jīng)相關的研究,以期進一步揭示脾功能的現(xiàn)代內涵,啟發(fā)從脾論治膽堿能神經(jīng)相關疾病的新思路。

1 脾主升清與中樞膽堿能神經(jīng)功能

“脾主升清”即脾將營養(yǎng)物質上輸頭部,助腦發(fā)揮“主神明”的作用。

從生理角度,中醫(yī)理論中腦神的功能活動、物質基礎和脾密切相關?！端貑枴ば魑鍤狻费?“脾藏意”,提示人的精神思維活動與脾密切相關?！鹅`樞·平人絕谷》言:“神者,水谷之精氣也”,可見神有賴于水谷的滋養(yǎng),而水谷的運化則離不開脾。《靈樞·動輸》中“胃氣上注于肺,其悍氣上沖頭者,循咽,上走空竅,循眼系,入絡腦”,即是對“脾主升清”的詳細闡述,說明脾能將水谷精微輸于頭目,為腦所用[3]。從病理角度,腦神功能失調,除導致精神癥狀外,常伴隨脘腹脹痛等脾運化失司的癥狀;而素體脾氣虛者,也更容易出現(xiàn)焦慮、抑郁等情志類癥狀[4]。

在現(xiàn)代醫(yī)學中,中樞膽堿能神經(jīng)元分布極為廣泛。遞質乙酰膽堿(ACh),作用于受體主導運動、感覺、認知、覺醒及記憶等功能,ACh主要被乙酰膽堿酯酶(AChE)水解滅活。有研究發(fā)現(xiàn),用瀉下和勞倦法制備的脾虛大鼠模型,其腦組織內AChE含量明顯升高,提示膽堿神經(jīng)功能低下,而益氣健脾的四君子湯治療可有效降低腦內AChE的表達[5]。而用利血平制備的脾虛大鼠模型[6],其延髓網(wǎng)狀核小泡乙酰膽堿轉運體(VAChT)免疫反應明顯增強,提示內源性ACh增多,因此認為脾虛者中樞膽堿能神經(jīng)功能增強。以上相反的結論,或可歸因于脾虛模型制備方法不同,亦或可認為是脾虛為膽堿能神經(jīng)功能紊亂,并非單純的亢進或抑制。

1.1 從阿爾茲海默病(AD)看脾虛與膽堿能神經(jīng)AD是以記憶認知功能減退、行為學改變?yōu)橹饕R床表現(xiàn)的中樞神經(jīng)退行性疾病,其病因尚未完全闡明,膽堿能神經(jīng)功能低下是重要的發(fā)病假說之一。AD患者大腦神經(jīng)纖維纏結和老年斑內AChE活性顯著升高,ACh減少。臨床治療多用中樞AChE抑制劑,雖能緩解癥狀,但無法改善膽堿能神經(jīng)儲備[7]。對AD中醫(yī)證型與血漿ACh含量相關性的研究發(fā)現(xiàn),脾腎兩虛證患者血漿ACh的含量均低于正常組,而肝腎陰虛證、心肝火旺證和痰濁阻竅證則與正常組差異無統(tǒng)計學意義[8]。可見,AD脾虛證與膽堿能神經(jīng)功能低下密切相關。

1.2 從脾論治AD三法可調節(jié)膽堿能神經(jīng)功能①補益脾胃。加減薯蕷丸改善AD患者認知功能和日常生活能力的作用與多奈哌齊相當,改善脾虛狀態(tài)更優(yōu)[9]。健脾益智膠囊能抑制腹腔注射D-半乳糖+胃飼氯化鋁構建的AD大鼠模型血清中AChE活性[10]。此外,健脾方藥還可提高大腦細胞膜ACh的M受體結合容量[11]。②補脾兼化痰逐瘀?！肚Ы鹨矸健访介_心散治療痰阻所致老年癡呆,在多種癡呆動物模型中被證實抑制腦內AChE活性、下調血管性癡呆大鼠海馬AChE mRNA水平[12]。益氣健脾祛痰化瘀法可明顯提高腹腔注射D-半乳糖所致腦老化小鼠皮質和海馬ACh的N受體表達水平,其中對皮質N受體表達水平的提高源于單純益氣健脾法[13]。③肝脾同調。逍遙散能顯著升高小鼠腦組織膽堿乙酰轉移酶(ChAT)活性,降低AChE活性,提高AD小鼠學習記憶能力,改善AD模型小鼠行為學指標[14]。

2 脾主運化與消化系統(tǒng)膽堿能神經(jīng)功能

“脾主運化”即脾能夠消化并吸收營養(yǎng)精微物質,對應現(xiàn)代醫(yī)學的消化系統(tǒng)功能。從生理角度,《醫(yī)學入門》言:“脾氣壯則能消磨水谷,以養(yǎng)五臟,運布水谷精微以潤肌體”,可見脾胃能夠消化食物、吸收營養(yǎng)、潤養(yǎng)五臟。從病理角度,脾虛則運化無能,會出現(xiàn)腹脹、便溏或便秘等消化系統(tǒng)的癥狀。消化系統(tǒng)主要受外周交感、副交感、腸神經(jīng)系統(tǒng)(ENS)支配。副交感神經(jīng)大部分以ACh為遞質,且ENS內ACh能神經(jīng)元數(shù)目最多[15]。ACh促進消化道的運動和消化腺的分泌。ACh異常還可導致胃腸肌電節(jié)律失常,引起ENS其他神經(jīng)及其遞質的異常改變。許多研究表明脾虛動物模型存在胃腸道膽堿能神經(jīng)功能紊亂。如脾陽虛大鼠的胃竇平滑肌組織ACh水平明顯升高,但M2R、M3R表達下調,表現(xiàn)為胃平滑肌收縮不明顯,胃殘留率增高[16]。脾氣虛大鼠的小腸組織M2R受體表達上升,M3R表達下降,表現(xiàn)為小腸推進率顯著下降[17]。

2.1 脾虛不運與功能性消化不良(FD)FD是以上腹痛、腹脹等為主要癥狀并排除了器質性疾病的一組臨床綜合征[18],為脾不升清、胃失降濁導致的脾胃運化功能障礙。FD的發(fā)病機制尚未完全闡明,或與膽堿能神經(jīng)功能低下有關。如袁源[19]發(fā)現(xiàn)ACh水平降低的FD患者,其常規(guī)治療的療效會比ACh正常者差。陳皮、木香常用于治療脾虛氣滯型FD,研究發(fā)現(xiàn)二者均可提高動物血漿中ACh的含量,提示其可能通過增強膽堿能神經(jīng)功能促進胃腸運動[20]。

2.2 脾虛泄瀉與膽堿能神經(jīng)興奮性增強脾虛泄瀉指脾虛失運、濕阻腸道,以腹瀉為主要表現(xiàn)。與胃腸道動力不足相反,其表現(xiàn)更貼近運動亢進。1992年即發(fā)現(xiàn)蒼術可抑制番瀉葉引起的“脾虛泄瀉”大鼠小腸推動運動,并可顯著拮抗ACh對離體豚鼠回腸的收縮作用,提示蒼術燥濕健脾,治療脾虛泄瀉的機制可能與對抗膽堿能神經(jīng)有關[21]。電鏡下觀察大黃誘導的脾虛大鼠小腸肌間神經(jīng)叢,可見膽堿能神經(jīng)終末的清亮小泡增多,經(jīng)健脾治療后又明顯減少,提示脾虛證候改善有賴于有效抑制膽堿能神經(jīng)的亢進[22]。綜上可見,脾虛泄瀉的潛在機制可能為膽堿能神經(jīng)興奮性增高所致胃腸道蠕動亢進。

2.3 脾-腸道菌群-膽堿能神經(jīng)的作用通路相關性研究為脾虛與膽堿能神經(jīng)紊亂初步確立了相關性,但未能揭示兩者之間更具象的中間機制。隨著腸道菌群研究的推進,筆者認為腸道菌群或為連接脾與膽堿能神經(jīng)的中間途徑之一。腸道菌群對營養(yǎng)物質吸收、免疫功能的調節(jié)作用與脾主化生氣血、脾為之衛(wèi)的功能相契合[23],并且脾虛動物模型可見腸道菌群與正常對照的顯著性差異,使用健脾益氣中藥可明顯改善菌群的紊亂[24],由此可知脾胃功能的失常與腸道菌群紊亂密切相關。同時,腸道菌群對膽堿能神經(jīng)功能存在影響,如葡萄球菌(Staphylococcus)菌屬與AChE活性成顯著正相關[25]、膳食纖維的微生物代謝產(chǎn)物(SCFAs)能選擇性地增加成年大鼠結腸中膽堿能神經(jīng)元的比例[26]。因此,脾運化失司可能通過影響腸道菌群環(huán)境,進而改變膽堿能神經(jīng)功能,形成“脾-腸道菌群-膽堿能神經(jīng)”的作用通路,影響疾病的發(fā)生發(fā)展。

3 脾主肌肉與骨骼肌膽堿能神經(jīng)功能

“脾主肌肉”首見于《素問·痿論》,是指脾通過運化維持肌肉的正常功能。從生理角度,脾運化水谷精微以化生氣血,并將其輸送布散至全身的肌肉,以保證肌肉的營養(yǎng)供應和能量消耗,使肌肉發(fā)達豐滿,壯實有力。從病理角度,若脾運化失職肌肉失養(yǎng),則肌肉逐漸消瘦,甚則出現(xiàn)肌肉萎縮無力的病癥。

現(xiàn)代醫(yī)學認為,膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)是肌肉正常運動的必要條件。在神經(jīng)肌肉接頭的終板膜上,高濃度分布著ACh的N2受體,當其被ACh激活后,會引發(fā)肌細胞興奮與收縮[27]。中醫(yī)脾和膽堿能系統(tǒng)均為肌肉正常運動所必需,二者之間存在必然聯(lián)系。過度疲勞+飲食失節(jié)法構建的脾虛證大鼠模型,其抓握力下降、骨骼肌內AChR減少、血中AChE增加,提示脾虛肌力減退可能與神經(jīng)肌肉接頭遞質受體的減少和遞質分解加快有關[28]。重癥肌無力(MG)表現(xiàn)為受累肌肉無力和易疲勞,是一種乙酰膽堿受體抗體(AChR-Ab)等介導的獲得性自身免疫性疾病[29],AChR-Ab影響ACh與AChR的結合,并破壞AChR,引起肌肉傳遞功能障礙。在MG的治療方面,現(xiàn)代醫(yī)學主要采用AChE抑制劑間接提高突觸間隙ACh的含量,另外還通過免疫抑制、血漿置換等以減少AChR-Ab的含量[30]。中醫(yī)學的“痿病”與MG類似,治療上重視補脾胃,《素問·痿論》明確提出“治痿獨取陽明”。許多醫(yī)家均認為補脾是治療重癥肌無力的核心,如國醫(yī)大師鄧鐵濤主張MG治療以重補脾胃、兼治五臟、多元調治為原則[31],李庚和教授主張“補氣為本、健脾為要、補腎兼之”,臨床皆獲顯效[29]。還有研究進一步從理化檢查層面表明聯(lián)合健脾方劑補中益氣湯治療MG,與單純應用西藥相比能更好改善癥狀評分,并且顯著降低血液中AChR-Ab的水平[32]。

4 脾與膽堿能抗炎通路

膽堿能抗炎通路(CAP)是一條以迷走神經(jīng)、ACh和特異性AChR為基礎,通過神經(jīng)反射作用抑制炎癥反應的神經(jīng)-免疫調節(jié)通路,其作用機制是ACh與巨噬細胞及其他細胞表面上的α7煙堿型乙酰膽堿受體 (α7-nAChR)結合,抑制炎性因子的合成與釋放,從而防止組織損傷[33]。

有學者發(fā)現(xiàn)黨參-茯苓-甘草水提物能改善小鼠的學習記憶障礙[34],機制可能為降低海馬組織AChE活性,升高ACh水平,恢復乙酰膽堿受體α7-nAChR 活性,上調相關蛋白的表達。還有研究發(fā)現(xiàn),治療肝脾失調型痹證的“和痹方”(由白芍、麩炒白術、蒼術等健脾柔肝藥物組成),能夠通過上調α7-nAChR mRNA、蛋白表達,激活膽堿能抗炎通路等,抑制炎癥因子表達,減輕炎癥反應[35]。綜上,健脾的中藥可以通過激活CAP發(fā)揮抗炎和其他功能,說明了脾和膽堿能抗炎通路的相關性。

5 結語

本文從生理病理功能和代表性疾病等方面,闡述了脾“主升清”“主運化”“主肌肉”的功能,分別對應膽堿能神經(jīng)在中樞神經(jīng)系統(tǒng)、消化系統(tǒng)和骨骼肌的功能,且脾與膽堿能抗炎通路相關?？芍⑻摶颊叨嘁娔憠A能神經(jīng)功能紊亂:中樞神經(jīng)疾病如阿爾茲海默病,其中醫(yī)病機為脾主升清失常,不能助腦主神明,表現(xiàn)出中樞膽堿能神經(jīng)功能減退,腦組織中AChE活性提高、ACh含量減少等。消化系統(tǒng)疾病,如功能性消化不良,中醫(yī)病機為“脾主運化”失常,可分為脾虛不運與脾虛泄瀉,分別對應胃腸道膽堿能神經(jīng)功能減退與亢進。骨骼肌的疾病如重癥肌無力,與中醫(yī)“痿病”類似,病機為“脾主肌肉”失常,對應AChR自身抗體使肌肉膽堿能神經(jīng)功能低下。且健脾的中藥可能通過激活膽堿能抗炎通路發(fā)揮多種作用。綜上可見,脾與膽堿能神經(jīng)的生理功能及病理狀態(tài)密切相關。

誠然,脾的現(xiàn)代科學內涵仍有其他方面的解釋,本文僅闡述了脾與膽堿能神經(jīng)的相關性,二者多數(shù)功能均較好對應,但仍有“脾主統(tǒng)血”等功能難以闡明相關性。中醫(yī)脾的功能涉及多器官系統(tǒng),膽堿能神經(jīng)可能只是脾發(fā)揮功能的重要途徑之一,筆者期望未來能通過進一步的實驗及臨床研究,探明脾各種功能的現(xiàn)代機制,為相關疾病的中西醫(yī)結合診療提供新思路。