速效胰島素聯(lián)合利拉魯肽在老年2 型糖尿病患者中應用效果

李媛媛 鞏東坤 聶志川 李東

2 型糖尿病屬臨床常見代謝性疾病，受各器官功能減退影響，老年患者伴發(fā)多種并發(fā)癥風險較高，易對其生命安全造成嚴重影響［1］，既往臨床研究表明，速效胰島素強化降糖配合強化治療后口服降糖藥治療，可良好控制血糖水平，同時抑制高糖毒性損傷胰島細胞，進而促進胰島功能修復，重塑第一時相，但仍有部分患者難以維持血糖長期達標［2-3］。利拉魯肽屬人工合成胰高血糖素樣肽-1（Glucagon-like peptide-1，GLP-1）受體激動劑，具有良好血糖控制效果及安全性［4］。為明確其用于胰島素強化降糖后的序貫治療效果，本研究首次將其應用于速效胰島素強化降糖后，并從胰島功能、血清因子表達等多方面綜合分析其在老年2 型糖尿病中的作用，進而為臨床治療方案的設定提供有效參考。報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2022 年1 月至2022 年9 月阜南縣人民醫(yī)院102 例老年2 型糖尿病患者作為研究對象。采用隨機數(shù)字表法分為觀察組和對照組各51 例。兩組基礎資料比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），均衡可比。且研究征得醫(yī)院倫理委員會審核批準，患者均知情本研究并簽署同意書。見表1。

表1 兩組一般資料比較［（±s），n（%）］Table 1 Comparison of general information between two groups［（±s），n（%）］

表1 兩組一般資料比較［（±s），n（%）］Table 1 Comparison of general information between two groups［（±s），n（%）］

1.2 選例標準

1.2.1 診斷標準

符合2 型糖尿病診斷標準［5］：存在明顯“三多一少”癥狀，隨機血糖≥11.1 mmol/L，禁食8 h 測得空腹靜脈血糖≥7.0 mmol/L，糖化血紅蛋白（Hemoglobin A1c，HbA1c）≥6.5%。

納入標準：①符合上述診斷標準；②年齡60～75歲；③經(jīng)2 種口服降糖藥最大耐受劑量治療3 個月后，血糖控制不佳；無嚴重糖尿病并發(fā)癥；④甲狀腺功能正常；⑤無胰島素用藥史；⑥依從性良好，可有效配合臨床治療及檢查。排除標準：①初診2 型糖尿??；②其他類型糖尿病及代謝性疾??；③合并其他內分泌系統(tǒng)疾??；④肝、腎嚴重原發(fā)性疾??；⑤血液、免疫系統(tǒng)疾病；⑥精神類疾??；⑦惡性腫瘤；⑧對本研究所用藥物存在使用禁忌證；⑨近3 個月內使用過影響糖代謝的相關藥物；⑩婦科腫瘤、子宮內膜異位癥及有子宮手術史者。

1.3 方法

入院后予以規(guī)范化健康教育，講解2 型糖尿病知識及治療原則，制定科學飲食及規(guī)律性運動計劃。治療期間，通過電話和微信與患者保持聯(lián)系，以及時給予患者用藥指導和相關問題答疑。

1.3.1 對照組

予以賴脯胰島素注射液（禮來蘇州制藥有限公司，批準文號J20140152）強化降糖治療：在將要進餐前皮下注射，初始劑量為（0.4～0.6）U/kg，后根據(jù)血糖水平實施調整，治療時間6～10 d，直至空腹血糖（Fasting plasma glucose，F(xiàn)PG）控制在（4.4～7.0）mmol/L，非空腹血糖≤10.0 mmol/L。并于強化治療后根據(jù)老年患者特點、病程、血糖特點、并發(fā)癥等情況給予口服降糖藥進行后續(xù)治療。

1.3.2 觀察組

在對照組治療基礎上，于強化治療后加用利拉魯肽［諾和諾德（中國）制藥有限公司，批準文號J20110026］治療，于早餐前皮下注射，初始劑量為0.6 mg/d，1 周后增至1.2 mg/d。兩組均治療3 個月。

1.4 觀察指標

對所有患者治療前、治療結束后的下述指標進行評價：

1.4.1 血糖控制情況

采集晨起空腹、餐后2 h 指尖血，采用全自動血糖儀（德國羅氏）以葡萄糖氧化酶法測定FPG、餐后2 h 血糖（2 h postprandial blood glucose，2h PG）水平；并采集晨起空腹靜脈血約8 mL，常規(guī)離心（轉速3 500 r/min，半徑為10 cm，時間10 min）取血清，分為4 份，其中1 份采用高壓液相色譜儀（法國Sebia，HYDRA-SYS）以高效液相色譜（High performance liquid chromatography，HPLC）法測定HbA1c 水平。

1.4.2 血脂控制情況

取1 份血清，采用全自動生化分析儀（美國德靈，RxL2Max 型）以直接法-過氧化氫酶清除法測定總膽固醇（Total cholesterol，TC）、三酰甘油（Triacylglycerol，TG）、低密度脂蛋白膽固醇（Low density lipoprotein cholesterol，LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（High density lipoprotein cholesterol，HDL-C）水平。

1.4.3 體質量控制情況

在治療前后分別在患者空腹狀態(tài)下，以標準體重秤測量身高及體質量，計算體質量指數(shù)（Body mass index，BMI）。

1.4.4 空腹胰島素（Fasting insulin，F(xiàn)Ins）、空腹C 肽（Fasting C-peptide，F(xiàn)CP）及胰島功能

取1 份血清，采用化學發(fā)光分析儀（羅氏，E170）以電化學發(fā)光法測定FIns、FCP，并計算胰島素抵抗指數(shù)（Homa-insulin resistance，HOMA-IR）、胰島β 細胞功能指數(shù)（Homa islet beta cell function index，HOMA-β），其中HOMA-IR=FPG×FIns/22.5，HOMA-β=20×FIns/（FPG-3.5）。

1.4.5 血清因子水平

取1 份血清，采用全自動生化分析儀以酶聯(lián)免疫吸附法測定成纖維細胞生長因子-21（Fibroblast growth factor 21，F(xiàn)GF-21）、糖類抗原125（Carbohydrate antigen 125，CA125）水平。（6）治療期間不良反應情況。

1.5 統(tǒng)計學處理

通過SPSS 22.0 軟件進行數(shù)據(jù)處理，計數(shù)資料以n（%）表示，組間比較采用χ2檢驗，計量資料以（±s）表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗，組內比較采用配對t檢驗，以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組血糖水平比較

治療后兩組FPG、2h PG、HbAlc 水平均較治療前降低，觀察組低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組血糖水平比較（±s）Table 2 Comparison of blood glucose levels between the two groups（±s）

表2 兩組血糖水平比較（±s）Table 2 Comparison of blood glucose levels between the two groups（±s）

注：與本組治療前比較，aP＜0.05。

2.2 兩組血脂水平比較

治療后兩組TC、TG、LDL-C 水平均較治療前降低，觀察組低于對照組，HDL-C 較治療前升高，觀察組高于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組血脂水平比較（±s，mmol/L）Table 3 omparison of blood lipid levels between the two groups（±s，mmol/L）

表3 兩組血脂水平比較（±s，mmol/L）Table 3 omparison of blood lipid levels between the two groups（±s，mmol/L）

注：與本組治療前比較，aP＜0.05。

2.3 兩組體質量比較

觀察組治療后體質量、BMI 明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表4。

表4 兩組體質量比較（±s）Table 4 Comparison of body mass between the two groups（±s）

表4 兩組體質量比較（±s）Table 4 Comparison of body mass between the two groups（±s）

注：與本組治療前比較，aP＜0.05。

2.4 兩組空腹胰島素、C 肽及胰島功能比較

治療后兩組FINS、FCP、HOMA-β 水平較治療前升高，觀察組高于對照組，HOMA-IR 水平較治療前降低，觀察組低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表5。

表5 兩組空腹胰島素、C 肽及胰島功能比較（±s）Table 5 Comparison of fasting insulin，C-peptide，and islet function between the two groups（±s）

表5 兩組空腹胰島素、C 肽及胰島功能比較（±s）Table 5 Comparison of fasting insulin，C-peptide，and islet function between the two groups（±s）

注：與本組治療前比較，aP＜0.05。

2.5 兩組血清FGF-21、CA125 水平比較

治療后兩組血清FGF-21、CA125 水平較治療前降低，觀察組低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表6。

表6 兩組血清FGF-21、CA125 水平比較（±s）Table 6 Comparison of serum FGF-21 and CA125 levels between the two groups（±s）

表6 兩組血清FGF-21、CA125 水平比較（±s）Table 6 Comparison of serum FGF-21 and CA125 levels between the two groups（±s）

注：與本組治療前比較，aP＜0.05。

2.6 兩組不良反應發(fā)生率比較

兩組不良反應發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。見表7。

表7 兩組不良反應發(fā)生率比較［n（%）］Table 7 Comparison of adverse reaction rates between the two groups［n（%）］

3 討論

2 型糖尿病是導致老年人群出現(xiàn)動脈粥樣硬化性心腦血管疾病的獨立危險因素之一［6］，主要與患者自身胰島素抵抗、胰島素分泌不足等有關，在健康飲食、合理運動等干預基礎上積極予以血糖控制治療是維護患者生命安全的關鍵［7-8］。

口服降糖藥物是臨床治療2 型糖尿病首選方式，但部分患者經(jīng)規(guī)范化治療后血糖仍無法控制至理想水平。近年來臨床研究發(fā)現(xiàn)，“去分化”的胰島β 細胞經(jīng)強化治療后可出現(xiàn)“再分化”，進而使其功能恢復［9-11］，因此對于常規(guī)2 種或2 種以上口服降糖藥降糖效果不佳的患者，臨床多啟用速效胰島素強化治療，可有效控制血糖水平，抑制高糖毒性，進而一定程度恢復胰島β 細胞功能，改善機體糖脂代謝紊亂狀態(tài)，延緩相關并發(fā)癥進程［12］。但接受胰島素強化治療的患者血糖常出現(xiàn)較大波動，更易導致活性氧、氮自由基形成，增加β細胞氧化應激損傷及凋亡風險［13］。GLP-1 屬腸源性激素，與其受體結合后可對胰島素分泌產生刺激作用，抑制胰高血糖素分泌，進而發(fā)揮良好降血糖作用，同時減輕胃腸排空作用，減少食物攝取。利拉魯肽屬人工合成GLP-1 類似物，可在保留其天然功效的同時避免被二肽基肽酶降解，進而有效延長藥物半衰期，發(fā)揮更為高效的葡萄糖依賴性促胰島素分泌作用，是目前臨床研究的重點藥物［14-15］。本研究結果說明速效胰島素強化降糖后聯(lián)合利拉魯肽治療老年2 型糖尿病臨床效果顯著，可有效調節(jié)糖脂代謝，促進患者體質量減輕，且安全性良好。

本研究結果還顯示，與對照組比較，觀察組治療方案在調節(jié)FINS、FCP、HOMA-IR、HOMA-β 水平方面存在明顯優(yōu)勢，原因在于，利拉魯肽可促進胰島素的生物合成和分泌可保護胰島β 細胞，增加胰島β 細胞的數(shù)量，在保護胰島功能的同時，可促進胰島素的生物合成和分泌，減輕機體胰島素抵抗［16］。且觀察組患者治療后血清FGF-21、CA125 水平明顯低于對照組（P＜0.05），由此可見，速效胰島素強化降糖后聯(lián)合利拉魯肽治療可使機體糖脂代謝逐漸趨于平穩(wěn)、正常水平，下調血清相關因子表達，對肝臟等器官發(fā)揮有效保護作用，從而緩解2 型糖尿病病情進展。

綜上可知，速效胰島素強化降糖后聯(lián)合利拉魯肽治療在降糖、調脂、降低體質量、提高胰島功能、調控血清相關因子表達等方面均有良好作用，且不影響治療安全性，整體效果顯著，是治療老年2 型糖尿病患者的可靠方案。