原發(fā)性醛固酮增多癥患者術后高血壓未治愈風險預測列線圖模型的構建及其評價

陳茜 孫興蘭 胡婷英 萬佳 陳靜 陳穎 張盼

原發(fā)性醛固酮增多癥（primary aldosteronism,PA） 是一種醛固酮分泌過量導致的臨床綜合征，會導致排鉀保鈉過度，進而增加血壓、抑制腎素-血管緊張素系統(tǒng)（RAS），損害心血管系統(tǒng)[1-2]。目前，在高血壓人群中PA 的發(fā)病率是4%~10%，在難治性高血壓人群中發(fā)病率約17%~23%[3-5]。因此，對PA 患者應盡早篩查和精準分類，并分別給予對應的治療護理方案。PA 分為單側PA 和雙側PA，單側PA 又分為醛固酮瘤（ aldosterone-producing adenoma, APA） 和單側腎上腺增生（unilateral hyperplasia, UAH） 。雙側PA 也稱特發(fā)性醛固酮增多癥（idiopathic hyperaldosteronism, IHA）[6-7]， 該病患者一般需要終生服藥，而單側PA 可以手術治愈[8]。傳統(tǒng)的手術治療為腎上腺切除或腎上腺腫瘤切除術，絕大多數(shù)患者均能實現(xiàn)生化治愈，治愈率達83%~100%，但臨床高血壓治愈率相對較低，僅為17%~56%[2,6-7,9-10]。經(jīng)皮超選擇性腎上腺動脈栓塞術（super-selective adrenal arterial embolization,SAAE）是直接選擇性破壞病變處，阻滯醛固酮形成，是一種新型有效的PA 治療手段。近年來，國內(nèi)外都已有小樣本研究報道顯示該方法可行[11-12]。然而國內(nèi)對SAAE 治療的研究報道較少，且尚無研究表明SAAE 治療能改善患者術后高血壓治愈情況。尚無研究構建行SAAE 治療的PA 患者術后高血壓未治愈發(fā)生的相關風險預測模型。因此，本研究建立適合醫(yī)護人員預測行SAAE 治療的PA 患者術后高血壓未治愈發(fā)生的風險預測模型，以期為制訂相關臨床護理方案提供參考依據(jù)。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選取2018 年1 月—2022 年1 月在醫(yī)院收治的行SAAE 的PA 患者95 例。納入條件：①年齡18~75 歲；②根據(jù)原發(fā)性醛固酮增多癥診斷治療的專家共識PA診斷標準[13]，檢查結果為單側PA患者；③根據(jù)診斷結果需要進行SAAE 手術治療的患者；

④與患者的溝通無障礙。排除條件：①病歷資料丟失；②合并精神障礙；③3 個月內(nèi)有腦卒中、心肌梗死和血管內(nèi)支架置入史；④術后組織病理學診斷提示惡性腫瘤的患者；⑤使患者無法耐受SAAE 治療；⑥孕產(chǎn)婦。根據(jù)患者術后高血壓有無治愈進行分組，分為治愈組61 例（64.21%），未愈組34 例（35.79%）。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學倫理學委員會審批批準，患者均同意參與本研究并簽署知情同意書。

1.2 治療方法

1.2.1 手術治療 行SAAE 手術。行局部麻醉后，用改良Seldinger 置管技術，經(jīng)肱動脈或股動脈置入6F 動脈鞘并給予普通肝素25 mg，送入5 F Omni flush 灌注導管（Angio Dynamics 公司），給予碘對比劑行數(shù)字減影血管影像檢查。交換導管，置入6FJR5 或6FJR4 引導管行選擇性腎上腺和腎動脈造影。將0.014 英寸導絲（Pilot50 或Mircle3）留置Fastracker-325 或Excelsior SL-10 微導管（Boston Scientific 公司）內(nèi)，推送導絲至病變供血動脈，沿導絲把微導管頭端送入病變供血動脈，撤出導絲，留置微導管。經(jīng)微導管分次給予無水乙醇前先經(jīng)靜脈推注3~5 mg 嗎啡，減輕栓塞過程的疼痛。注射無水乙醇1.0~2.5 ml 時速度約1 ml/min。

1.2.2 用藥治療 術前給予充足降壓藥，含螺內(nèi)酯（spironolactone） 20~40 mg，每天2 次，持續(xù)1 個月，避免低鉀高鈉血癥。如術中血壓超過160/100 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），靜脈泵入硝普鈉（Sodium nitroprusside），以防引起高血壓急性并發(fā)癥。術后根據(jù)患者血壓及血鉀的變化情況及時調(diào)整降壓藥。

1.2.3 術后隨訪和療效判定 分別在患者SAAE 術后1 周和1、3、6 個月隨訪，之后每半年1 次隨訪。3 個月和6 個月時復查患者的24 h 動態(tài)血壓，6 個月復查腎上腺CT。如隨訪發(fā)現(xiàn)PA 復發(fā)或SAAE 無效，與患者交流，再次行SAAE 或選擇其他治療。療效判定標準：根據(jù)PASO 研究結果[14]，電話隨訪術后患者6 個月，確認患者血壓和服藥情況，并依據(jù)標準，將患者臨床預后分為高血壓治愈、改善和幾乎無改善，分別表現(xiàn)為血壓正常、未用降壓藥；服相同劑量降壓藥、血壓下降或降壓藥物較前少且血壓正常；服相同劑量降壓藥物或劑量增加且血壓不降。

1.3 資料收集

采用自行設計一般資料調(diào)查表，包括患者的個人情況、患病情況、家族史情況及實驗室檢查結果。個人情況包括性別、年齡、婚姻狀況、居住地、文化程度、工作狀態(tài)、BMI、酗酒史和吸煙史等；患病情況包括合并心腦血管疾病、合并糖尿病和合并難治性高血壓等；家族史情況主要是高血壓家族史；實驗室檢查結果包括血肌酐、血尿酸、空腹血糖、高密度脂蛋白膽固醇（high density lipoprotein cholesterol，HDL-C）、估計腎小球濾過率（estimated glomerular filtration rate，eGTR）和血漿醛固酮/腎素活性比值（aldosterone/renin ratio，ARR）等。在患者術后進行末次隨訪時，向患者發(fā)放自行設計的一般資料調(diào)查表，隨訪過程中根據(jù)患者的需要進行調(diào)查表中相關項目的講解，幫助患者填寫，填寫完畢后，當場收回?；螂娫掚S訪時以問答形式進行調(diào)查，根據(jù)資料計算ARR。核查病歷資料的準確性并重復核算進行確認。

1.4 數(shù)據(jù)分析方法

采用SPSS 23.0、Excel 和R4.2.1 軟件進行數(shù)據(jù)分析，計數(shù)資料比較進行χ2檢驗。正態(tài)分布的計量資料以“均數(shù)±標準差”表示，組間比較進行t檢驗。非正態(tài)分布計量資料以“中位數(shù)（四分位數(shù)間距）”表示，組間中位數(shù)比較進行秩和檢驗。采用多因素Logistic 回歸分析篩選影響因素并構建早期風險預測的列線圖模型。采用 ROC 曲線下面積評估模型的區(qū)分度；采用校準曲線來評估模型的校準度并進行 Hosmer Lemeshow 擬合優(yōu)度檢驗；采用 DCA 決策曲線來評估模型的臨床獲益情況。以P<0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 影響行SAAE 的PA 患者術后高血壓未治愈發(fā)生的單因素分析

本研究根據(jù)患者術后高血壓有無治愈進行分組，分為治愈組（n=61）和未治愈組（n=34）。單因素分析結果顯示，兩組患者性別、年齡、BMI、吸煙史、高血壓病程、合并糖尿病、合并心腦血管疾病、合并難治性高血壓、高血壓家族史、增生腫瘤直徑、病理檢查、腰圍、術前高血壓藥物種類數(shù)、術前降壓藥劑量積分、動脈收縮壓、動脈舒張壓、血肌酐、血尿酸、空腹血糖、ARR、HDL-C、eGTR比較，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05），見表1。

表1 影響行SAAE 的PA 患者術后高血壓未治愈發(fā)生的單因素分析

2.2 影響行SAAE 的PA 患者術后高血壓未治愈發(fā)生的多因素分析

以行SAAE 的PA 患者術后高血壓是否治愈分組為因變量（治愈組賦值為0，未治愈組賦值為1），以上述單因素分析中具有統(tǒng)計學意義的分析因素為自變量進行賦值，見表2。采用多因素二元Logistic回歸分析，結果顯示，性別、腰圍、合并心腦血管疾病、術前高血壓藥物種類數(shù)是行SAAE 的PA 患者術后高血壓未治愈發(fā)生的影響因素（P<0.05），見表3。其中，性別為男性、腰圍粗、合并心腦血管疾病數(shù)量多、術前高血壓藥物種類多的PA 患者，術后發(fā)生高血壓未治愈的可能性較高。

2.3 行SAAE 的PA 患者術后高血壓未治愈發(fā)生風險預測模型的建立與分析

2.3.1 早期風險預測模型列線圖的繪制 根據(jù)多因素二元Logistic 回歸分析得出，行SAAE 的PA 患者術后高血壓未治愈發(fā)生的性別、腰圍、合并心腦血管疾病、術前高血壓藥物種類數(shù)4 個獨立危險因素，采用R4.2.1 軟件建模繪制其早期風險預測模型列線圖，見圖1。通過列線圖對每個獨立危險因素按最上方的評分標尺評分，根據(jù)所有納入因素的總分向下繪制一條垂直線，即可得行SAAE 的PA 患者術后高血壓未治愈的發(fā)生概率。

圖1 行SAAE 的PA 患者術后高血壓未治愈發(fā)生風險列線圖預測模型

2.3.2 列線圖模型的驗證 為了驗證列線圖模型對行SAAE 的PA 患者術后高血壓未治愈發(fā)生風險預測的準確性，本研究繪制了該模型的ROC 曲線，見圖2，該模型的AUC 為0.968（95%CI：0.937~1.000），其預測的靈敏度為0.882，特異度為0.984，最佳截斷值預測概率為0.6886304。表明該模型能較大程度預測行SAAE 的PA 患者術后高血壓未治愈的發(fā)生。在此基礎上，對該模型進行校準并繪制校準曲線，見圖3，校準曲線斜率近1，且Hosmer Lemeshow 擬合優(yōu)度檢驗結果顯示，P=0.534，數(shù)值>0.1，說明模型預測行SAAE 的PA患者術后高血壓未治愈發(fā)生風險與實際發(fā)生風險一致性較好，擬合度較高，模型工作效果較好。繪制DCA 圖評估該模型的臨床獲益情況，模型閾值概率范圍較大，或可對進行臨床干預后的相關人群受益，見圖4。

圖2 行SAAE 的PA 患者術后高血壓未治愈，發(fā)生的風險列線圖預測模型及其驗證—模型的ROC 曲線

圖3 行SAAE 的PA 患者術后高血壓未治愈，發(fā)生的風險列線圖預測模型及其驗證—模型的校準曲線

圖4 行SAAE 的PA 患者術后高血壓未治愈，發(fā)生的風險列線圖預測模型及其驗證—模型的DCA 曲線

3 討論

3.1 研究背景

研究發(fā)現(xiàn)，PA 破壞機體水鹽代謝平衡，致低血鉀、高血壓，更參與心肌纖維化及重構、膠原沉積和血管內(nèi)皮功能紊亂等?，F(xiàn)階段PA 患者致血管損傷存在著復雜機制，目前發(fā)病機制尚未完全確證。研究顯示其可能的發(fā)病機制是一氧化氮合成受阻、阻力血管膠原（含總膠原和Ⅲ型膠原）增加或氧化應激及炎癥[15]。Williams 等[16]發(fā)現(xiàn)血管緊張素Ⅱ1 型受體自身抗體（AT1AA）參與PA 發(fā)病。Piazza等[17]發(fā)現(xiàn)，PA 患者術后的AT1AA 水平升高，但不影響血鉀水平。Rossi 等[18]研究發(fā)現(xiàn)，隨著雌激素-β 受體（ER-β）阻斷醛固酮形成，絕經(jīng)期女性雌激素會降低，G 蛋白轉錄雌激素受體（GPER）介導下醛固酮分泌增加。此外，Yang 等[19]研究顯示，KCNJ5 基因突變使醛固酮合成酶（CYP11B2）細胞增殖，刺激醛固酮釋放，從而造成PA 的發(fā)生。

另有研究顯示，PA 不僅會導致心血管損害，還會增加患腎疾病的風險和死亡風險[2]。手術可能是目前治愈PA 唯一的方法，以緩解高醛固酮血癥和治愈伴隨的難控性高血壓為目的。本研究行SAAE的PA 患者術后高血壓未治愈率達35.79%，治愈率為64.21%。與國內(nèi)相關研究中行腎上腺部分切除或全切除術的PA 患者術后高血壓17%~62%的治愈率[2，6-7,9-10]相比，治愈率有所提高，提示行SAAE 的PA 患者術后高血壓治愈現(xiàn)狀較傳統(tǒng)腎上腺切除術優(yōu)良。此外，本研究還建立行SAAE 的PA 患者術后高血壓未治愈發(fā)證的列線圖風險預測模型，以期在早期識別出需要行SAAE 的術后高血壓未治愈高危PA 患者，及時發(fā)現(xiàn)，盡早治療，改善預后。

3.2 行SAAE 的PA 患者術后高血壓未治愈發(fā)生的風險預測模型中各變量的影響

本研究比較PA 患者SAAE 術后高血壓治愈組和未愈組調(diào)查獲取的臨床資料，發(fā)現(xiàn)兩組患者性別、年齡、BMI、腰圍、增生腫瘤直徑、高血壓病程、合并糖尿病、合并心腦血管疾病、合并難治性高血壓、吸煙史、高血壓家族史、術前高血壓藥物種類數(shù)、術前降壓藥劑量積分、動脈收縮壓、病理檢查、血肌酐、血尿酸、空腹血糖、ARR、HDL-C 和eGTR 水平比較，差異均有統(tǒng)計學意義。進行多因素Logistic 回歸分析發(fā)現(xiàn)，患者性別、腰圍、合并心腦血管疾病、術前高血壓藥物種類數(shù)是行SAAE的PA患者術后高血壓未治愈發(fā)生的獨立影響因素。其中性別作為行SAAE 的PA 患者術后高血壓未治愈發(fā)生的獨立影響因素，分析原因可能是女性雌激素有助于保護心血管[9]。其中腰圍作為行SAAE 的PA 患者術后高血壓未治愈發(fā)生的獨立影響因素，分析原因可能是腰圍直接反映患者肥胖情況，肥胖可能改變炎癥因子、激素和血管內(nèi)皮，多種機制共同作用，導致血壓升高，增加心腦血管疾病發(fā)病風險[2]。Nurdiantami 等[20]研究顯示，中心性肥胖患者，患有原發(fā)性高血壓的概率更高，可能導致患者術后高血壓不能完全緩解。合并心腦血管疾病作為行SAAE 的PA 患者術后高血壓未治愈發(fā)生的獨立危險因素，尤其是在本研究人群中，高血壓治愈組中有心腦血管疾病病史的僅有 3 例（3/61，4.92%），而未愈組中則有12 例（12/34，35.29%） 患有心腦血管疾病，多因素分析結果提示有心腦血管疾病病史的患者術后高血壓未治愈風險較無心腦血管疾病病史患者高約8 倍。這與皇甫宇超等[2]的研究結果幾乎一致。術前高血壓藥物種類數(shù)（>1.5 種）作為行SAAE 的PA 患者術后高血壓未治愈發(fā)生的獨立危險因素，分析原因可能是術前服用降壓藥種數(shù)越多，導致動脈硬化的可能性越大，血壓越難以恢復，這與何小群等[10]研究結果相似。

3.3 行SAAE 的PA 患者術后高血壓未治愈發(fā)生的風險預測模型的預測效果

Chen 等[21]研究提到，預測模型ROC 曲線下面積（AUC）為0.5~0.7、＞0.7 且≤0.9 和＞0.9 時，分別判斷為預測效果較低、中等和極好。本研究結果建立的風險預測模型ROC 曲線下面積是0.968，95%CI（0.937，1.000），靈敏度和特異度分別為0.882 和0.984，最佳截斷值預測概率為0.689，說明模型的總體預測效果極好，該模型能極好地預測行SAAE 的PA 患者術后高血壓未治愈的發(fā)生風險。其中腰圍和術前高血壓藥物種類數(shù)兩個變量曲線下面積（AUC）均>0.7，具有較好的預測效能。在單因素分析中兩組患者性別、年齡、BMI、腰圍、增生腫瘤直徑、高血壓病程、合并糖尿病、合并心腦血管疾病、合并難治性高血壓、吸煙史、高血壓家族史、術前高血壓藥物種類數(shù)、術前降壓藥劑量積分、動脈收縮壓、血肌酐、血尿酸、空腹血糖、ARR、HDL-C 和eGTR 水平比較，差異均有統(tǒng)計學意義，然而最終均未被納入模型中，可能原因與PA 患者在住院術前便出現(xiàn)各種因素導致的難控性高血壓有關，因此，以上危險因素均不是影響行SAAE 的PA患者術后高血壓未治愈發(fā)生的獨立危險因素。還有可能是由于某些患者刻意隱瞞某些因素，使得與實際情況有差異，由于本研究所選樣本量較少，且為單中心內(nèi)部研究，因此，需要加大樣本量并篩選出較優(yōu)質(zhì)的病例進一步試驗，甚至需要結合多中心行綜合試驗，以增加試驗的準確性。

4 結論

本研究建立對行SAAE 的PA 患者術后高血壓未治愈發(fā)生的風險預測模型，納入的四個指標性別、腰圍、合并心腦血管疾病和術前高血壓藥物種類數(shù)在患者住院的術前早期即可獲得，為醫(yī)護人員對需要行SAAE 的PA 患者根據(jù)其術后高血壓未治愈發(fā)生風險進行分類，并采取相應地治療護理方案，對患PA 行SAAE 術后高血壓未治愈發(fā)生的高?；颊哌M行有效實時監(jiān)測提供借鑒。然而本研究局限于作為樣本量較少且為單中心的研究，有待進一步進行多中心、大樣本量的研究來提高模型的準確性和試驗的可靠度。