右美托咪定對全弓置換術(shù)患者腦缺血損傷的保護(hù)作用

吳樹彪,信文啟,袁峰

(1.鄭州大學(xué)第二附屬醫(yī)院 麻醉科,河南 鄭州 450014;2.河南大學(xué)淮河醫(yī)院 麻醉科,河南 開封 475099)

主動(dòng)脈夾層是指由于各種原因?qū)е碌闹鲃?dòng)脈內(nèi)膜、中膜撕裂、分離,血液不斷沖擊、流入致使主動(dòng)脈腔被分割形成真假兩腔,血液在真假兩腔之間流動(dòng)或形成血栓[1]。我國主動(dòng)脈夾層患者平均年齡為51歲,其中Stanford A型主動(dòng)脈夾層約占40%,男性占76%[2]。Stanford A型主動(dòng)脈夾層主要采取主動(dòng)脈全弓置換術(shù)加象鼻支架植入術(shù)的手術(shù)方式,此方式常需在全身麻醉深低溫停循環(huán)選擇性腦灌注技術(shù)輔助下實(shí)施,腦組織缺血缺氧容易導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥的明顯升高。有研究依據(jù)腦損傷生化標(biāo)志物指標(biāo),證實(shí)右美托咪定(dexmedetomidine,DEX)在全弓置換術(shù)中能夠降低腦攝氧率,抑制炎癥反應(yīng)[3],本研究擬采用腦損傷生化標(biāo)志物結(jié)合頭顱核磁共振的方法探討DEX定對全弓置換術(shù)患者腦缺血損傷有無保護(hù)作用。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選擇2021年7月至2022年9月因急性主動(dòng)脈夾層在鄭州大學(xué)第二附屬醫(yī)院實(shí)施全弓置換術(shù)患者38例,經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)備案并審核通過,所有患者或其家屬簽署知情同意書。按照隨機(jī)數(shù)字表法分為DEX組(D組)和對照組(C組),每組19例。患者ASA分級Ⅲ～Ⅳ級,年齡33～68歲,體重指數(shù)19～24 kg·m-2,心功能Ⅲ～Ⅳ級。未合并嚴(yán)重肝腎功能不全,無房室傳導(dǎo)阻滯及心動(dòng)過緩,未服用單胺氧化酶藥物史,無糖尿病以及神經(jīng)系統(tǒng)疾病(腦出血、腦缺血發(fā)作、腦梗死、腦腫瘤、腦外傷等)病史。

1.2 研究方法

1.2.1資料收集

所有患者入手術(shù)室前30 min肌內(nèi)注射嗎啡0.1 mg·kg-1、東莨菪堿0.4 mg。入室后開放靜脈通路,持續(xù)低流量面罩吸氧,監(jiān)測心電圖、血氧飽和度、心率。局麻下行雙上肢橈動(dòng)脈、左足背動(dòng)脈穿刺置管后連續(xù)監(jiān)測有創(chuàng)血壓,局麻下行右頸內(nèi)靜脈穿刺置入三腔靜脈導(dǎo)管連續(xù)監(jiān)測中心靜脈壓并用于術(shù)中輸血輸液泵注血管活性藥。麻醉誘導(dǎo)前D組靜脈輸注DEX(江蘇恩華藥業(yè)股份有限公司,國藥準(zhǔn)字H20110085)1 μg·kg-1,輸注時(shí)間15 min。C組患者輸注等量生理鹽水,輸注時(shí)間15 min。輸注完成后D組立即以0.5 μg·kg-1·h-1的速率輸注DEX至手術(shù)結(jié)束即刻,對照組患者接受等量和等速度的生理鹽水持續(xù)泵注。

兩組患者麻醉誘導(dǎo)期間用藥相同:枸櫞酸舒芬太尼(宜昌人福藥業(yè)有限責(zé)任公司,國藥準(zhǔn)字H20054171)1 μg·kg-1,咪唑安定(江蘇恩華藥業(yè)股份有限公司,國藥準(zhǔn)字H19990027)0.03 mg·kg-1,順苯磺酸阿曲庫銨(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司,國藥準(zhǔn)字H20183042)0.3 mg·kg-1,依托咪酯(江蘇恩華藥業(yè)股份有限公司,國藥準(zhǔn)字H20020511)0.3 mg·kg-1,氣管插管成功后連接麻醉機(jī),維持腦電雙頻指數(shù)(bispectral index,BIS)值40～50、PETCO235～45 mmHg。

麻醉維持:兩組患者術(shù)中以丙泊酚(江蘇盈科生物制藥有限公司,國藥準(zhǔn)字H20203504)、七氟烷(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司,國藥準(zhǔn)字H20070172)、順苯磺酸阿曲庫銨維持,間斷靜脈推注枸櫞酸舒芬太尼。術(shù)中根據(jù)血流動(dòng)力學(xué)波動(dòng)給予不同的血管活性藥,依據(jù)動(dòng)脈血?dú)夥治鲋醒堑那闆r考慮是否應(yīng)用胰島素。

兩組患者均在深低溫停循環(huán)下應(yīng)用Bentall、全弓置換、象鼻支架術(shù)的手術(shù)方式。待手術(shù)完成、循環(huán)穩(wěn)定后停止CPB。

1.2.2指標(biāo)監(jiān)測

分別記錄T0(入室后)、T1(誘導(dǎo)后)、T2(深低溫停循環(huán)后)、T3(停CPB后)、T4(手術(shù)結(jié)束即刻)時(shí)刻的局部腦氧飽和度(local cerebral oxygen saturation,rSO2);分別于T0、T1、T2、T3、T4、T5(術(shù)后24 h)和T6(術(shù)后72 h)抽取頸內(nèi)靜脈血5 mL,ELISA法檢測腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor alpha,TNF-ɑ)、白介素-6(interleukin-6,IL-6)、金屬基質(zhì)蛋白酶-9(metallomatrix proteinase-9,MMP-9)和膠質(zhì)纖維酸性蛋白(glial fibrillary acid protein,GFAP)水平,黃嘌呤氧化酶法測定血清超氧化物歧化酶(superoxide dismutase,SOD)活性,硫代巴比妥酸法檢測丙二醛(malondialdehyde,MDA)含量。術(shù)后72 h內(nèi)均行頭顱核磁共振(magnetic resonance imaging,MRI)成像,獲取T1W、T2W、磁共振彌散加權(quán)成像(diffusion-weighted imaging,DWI)圖像。對于每個(gè)DWI水平,從小腦、基底節(jié)區(qū)、枕葉和頂葉4個(gè)切片計(jì)算表觀擴(kuò)散系數(shù)(apparent diffusion coefficient,ADC)值。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié)果

2.1 一般資料

兩組性別、年齡、體重、ASA分級、心功能分級、體外循環(huán)時(shí)間及手術(shù)時(shí)間比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組患者一般情況比較

2.2 rSO2

與T0時(shí)比較,兩組患者在T1和T4時(shí)雙側(cè)rSO2差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。與T0時(shí)比較,兩組患者在T2和T3雙側(cè)rSO2均下降(P<0.05)。在T2和T3時(shí),D組雙側(cè)rSO2均高于C組(P<0.05)。見表2。

表2 兩組患者rSO2的比較

2.3 TNF-ɑ、IL-6、MMP-9、GFAP、SOD和MDA水平的比較

與T0時(shí)比較,兩組患者在T2、T3、T4和T5時(shí)的TNF-ɑ和IL-6水平升高(P<0.05)。在T2、T3、T4和T5時(shí),D組TNF-ɑ和IL-6水平均低于C組(P<0.05)。與T0時(shí)比較,兩組患者在T2、T3、T4和T5時(shí)的MMP-9和GFAP水平升高(P<0.05)。在T2、T3、T4和T5時(shí),D組MMP-水平均低于C組(P<0.05)。在T3、T4和T5時(shí),D組GFAP水平低于C組(P<0.05)。與T0時(shí)比較,兩組患者在T2、T3和T4時(shí)的SOD水平下降,在T5和T6時(shí)SOD水平升高(P<0.05)。在T2、T3、T4、T5和T6時(shí),D組SOD水平均高于C組(P<0.05)。與T0時(shí)比較,兩組患者在T2、T3和T4時(shí)的MDA水平升高,在T5和T6時(shí)MDA水平降低(P<0.05)。在T2、T3、T4、T5和T6時(shí),D組MDA水平均低于C組(P<0.05)。見表3。

表3 兩組患者TNF-ɑ、IL-6、MMP-9、GFAP、SOD和MDA水平的比較

2.4 腦各平面DWI檢測及ADC水平

D組基底節(jié)區(qū)ADC值高于C組(P=0.005),其余4個(gè)部位ADC值差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表4。

表4 兩組患者ADC值的比較

3 討論

Stanford A型主動(dòng)脈夾層所實(shí)施的“Bentall+全弓置換術(shù)”常在深低溫停循環(huán)下進(jìn)行,體溫過低或停循環(huán)時(shí)間過長均會(huì)導(dǎo)致腦組織缺血缺氧性損傷,術(shù)后復(fù)溫和恢復(fù)灌注的過程中會(huì)進(jìn)一步加重這種腦損傷。DEX是安全有效的α2腎上腺素能受體激動(dòng)劑,臨床可產(chǎn)生鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛、抗炎、抗焦慮、抗交感等作用,對于患者的腦保護(hù)作用具有積極的意義[4]。本研究擬采用TNF-α和IL-6、MMP-9、GFAP、SOD、MDA等指標(biāo)結(jié)合DWI結(jié)果的方法探討DEX對全弓置換術(shù)患者腦缺血損傷是否有保護(hù)作用,以便為臨床應(yīng)用提供參考。

近紅外光譜是近年來在麻醉圍手術(shù)期具有無創(chuàng)性、連續(xù)性監(jiān)測的一種新技術(shù),能夠快速、簡單地反映腦氧供需失衡,尤其在主動(dòng)脈夾層等直接影響腦灌注的手術(shù)中有重要的價(jià)值和作用[5]。有研究證實(shí),圍手術(shù)期rSO2監(jiān)測可明顯降低體外循環(huán)下心臟外科手術(shù)術(shù)后神經(jīng)系統(tǒng)的并發(fā)癥[6]。Fischer等[7]觀察了30例主動(dòng)脈夾層手術(shù)患者的術(shù)中rSO2變化,發(fā)現(xiàn)當(dāng)rSO2數(shù)值小于55%、60%、65%的時(shí)間越長,發(fā)生神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥如腦梗死的概率越高,術(shù)后機(jī)械通氣時(shí)間、ICU停留時(shí)間、住院時(shí)間越長。本研究結(jié)果顯示,兩組患者雙側(cè)rSO2在T2、T3時(shí)低于T0時(shí),雙側(cè)rSO2在低溫停循環(huán)期間至體外循環(huán)結(jié)束后逐漸趨向平穩(wěn),但較術(shù)前基礎(chǔ)值仍然偏低,可能與手術(shù)應(yīng)激所致的炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激反應(yīng)及血紅蛋白濃度降低、紅細(xì)胞壓積水平偏低有關(guān)。T2、T3時(shí),D組雙側(cè)rSO2均高于C組,可能與DEX能夠改善低溫停循環(huán)期間的腦供需失衡有關(guān)。

急性炎癥刺激導(dǎo)致的腦損傷的早期診斷非常困難,本研究通過腦損傷的生化標(biāo)志物和頭顱MRI對腦損傷進(jìn)行評估。在所有促炎細(xì)胞因子中,介導(dǎo)免疫反應(yīng)的TNF-α被認(rèn)為是全身炎癥反應(yīng)的起始介質(zhì)。TNF-α通過直接作用于長期增強(qiáng)和突觸可塑性,對神經(jīng)退行性變也有主要作用。IL-6在發(fā)生缺血性腦損傷時(shí)可持續(xù)高水平表達(dá),發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)與修復(fù)等生理功能[8]。因此,本研究探討了與腦損傷相關(guān)的促炎因子TNF-α和抗炎因子IL-6的變化,發(fā)現(xiàn)兩組患者T2、T3、T4及T5時(shí)TNF-ɑ和IL-6較T0時(shí)高,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,可能是手術(shù)刺激及體外循環(huán)過程中的低灌注壓和低體溫等促進(jìn)了機(jī)體促炎因子的釋放,機(jī)體發(fā)生了炎癥反應(yīng)。而T2、T3、T4及T5時(shí),D組TNF-ɑ和IL-6水平卻低于C組,說明應(yīng)用DEX可以減少術(shù)后炎癥因子的釋放。其機(jī)制可能是DEX通過抑制NF-κB和Toll樣受體4信使,從而抑制相關(guān)炎癥細(xì)胞因子TNF-α、IL-6的合成[9]。

MMP-9是一種可誘導(dǎo)的基質(zhì)金屬蛋白酶,在神經(jīng)炎癥過程開始前處于非活性狀態(tài)。在各種類型的腦損傷后,MMP-9被觀察到增加[10]。此外,腦缺血后血漿MMP-9水平與自由基產(chǎn)生密切相關(guān)。GFAP是一種只存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)膠質(zhì)細(xì)胞中的腦特異性中間絲蛋白,在一些研究中,血清GFAP水平對腦損傷或腦卒中的診斷及預(yù)后有重要價(jià)值[11]。一些研究也證實(shí),與其他生物標(biāo)志物(如S100β和神經(jīng)元特異性烯醇化酶)相比,GFAP對腦損傷具有高特異性。Xin等[12]報(bào)道:與對照組相比,DEX可緩解老年輕度認(rèn)知障礙患者術(shù)后譫妄,降低TNF-α、MMP-9和GFAP水平。基于這些原因,本研究將這兩種生化指標(biāo)作為腦損傷的主要指標(biāo)。結(jié)果顯示,CPB開始后血清MMP-9和GFAP水平升高,提示大腦可能有一定程度的損傷,其原因可能是腦微栓塞、低灌注、全身炎癥反應(yīng)等多種因素導(dǎo)致的腦循環(huán)紊亂。而在CPB停機(jī)后D組GFAP和MMP-9水平較C組低,因此,推斷D組在心臟手術(shù)中麻醉可減輕腦損傷,這也與之前的研究一致?？梢奃EX圍手術(shù)期可在一定程度上抑制神經(jīng)炎癥反應(yīng),改善全弓置換術(shù)患者血腦屏障的通透性,減輕了腦損傷。

主動(dòng)脈全弓置換術(shù)時(shí)因深低溫停循環(huán)導(dǎo)致心肌缺血再灌注,發(fā)生胞膜過氧化、蛋白質(zhì)變性、線粒體功能障礙等一系列變化,從而產(chǎn)生大量自由基[13]。SOD和MDA是用于評估消除細(xì)胞中氧自由基能力的2個(gè)常用指標(biāo)[14]。Han等[15]發(fā)現(xiàn),DEX能夠抑制過量的氮氧化物衍生的ROS,調(diào)整MDA和SOD的失衡水平,減輕細(xì)胞的氧化應(yīng)激反應(yīng),從而產(chǎn)生保護(hù)作用。本研究結(jié)果顯示,T2、T3、T4、T5及T6時(shí),D組SOD較C組高,D組MDA較C組低,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,與上述研究結(jié)果是一致的。

DWI是一種基于回波平面成像技術(shù)反映水分子擴(kuò)散運(yùn)動(dòng)的新興神經(jīng)成像技術(shù)[16]。DWI已多次被證明是識別急性缺血最敏感的技術(shù),比常規(guī)磁共振檢測更早發(fā)現(xiàn)病變[17]。因?yàn)樗軌驒z測到大腦中細(xì)胞外與細(xì)胞內(nèi)水分含量之比的快速變化。當(dāng)組織缺血缺氧時(shí),急性期的腦細(xì)胞缺氧發(fā)生能量代謝紊亂。鈉/鉀ATP酶受到抑制,導(dǎo)致鉀離子大量流出,鈣離子、氯離子和鈉離子大量涌入,這些離子積聚在細(xì)胞內(nèi)引起細(xì)胞毒性水腫,導(dǎo)致ADC值應(yīng)降低。Wang等[18]表明,在檢測豬術(shù)后早期神經(jīng)變化方面,DWI優(yōu)于T1WI或T2WI。根據(jù)DWI圖計(jì)算ADC值,不同腦平面的ADC值不同,進(jìn)一步評估顯示,全腦、小腦、枕葉、頂葉等4個(gè)部位ADC值差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,但D組基底節(jié)區(qū)ADC值高于C組,說明DEX在腦缺血性損傷方面起到了一定的抑制作用,這與上述研究結(jié)果相一致。

當(dāng)然,本研究也有一定的局限性。首先,樣本量少,可能需要更大的樣本量來更準(zhǔn)確地回答關(guān)于腦損傷預(yù)防的問題;其次,未使用經(jīng)食管超聲來確認(rèn)左心排氣,因此不能完全避免腦血管氣栓塞及其對腦損傷的影響;再次,在研究過程中,給予固定量的DEX,令所有患者很難獲得理想的BIS值,因此所有這些問題都需要在未來進(jìn)一步研究。

4 結(jié)論

DEX可改善腦氧代謝失衡,降低炎癥反應(yīng),減輕氧化應(yīng)激,對體外循環(huán)下全弓置換術(shù)患者腦缺血損傷有一定的保護(hù)作用。