血栓通治療糖尿病腎病維持性血液透析的效果

趙晶珂,吳靜,楊海陽

(漯河市中心醫(yī)院 a.血液透析中心;b.腎內(nèi)科;c.檢驗科,河南 漯河 462300)

糖尿病腎病(diabetic nephropathy,DN)是由于長期高血糖導(dǎo)致的腎臟病變,也是最主要的糖尿病微血管并發(fā)癥之一,已成為慢性腎臟病和腎衰竭的重要原因[1]。隨著糖尿病病程進(jìn)展,發(fā)生DN的概率便越大,在糖尿病人群中發(fā)病率為20%～40%[2]。DN的發(fā)病確切機制不詳,一般認(rèn)為與腎血流動力學(xué)異常、高血糖造成的代謝紊亂、激素和細(xì)胞因子作用、遺傳因素、環(huán)境因素等有關(guān),患者長期處于高血糖狀態(tài)是關(guān)鍵原因,早期DN表現(xiàn)多不明顯,隨疾病加重可表現(xiàn)為排尿異常、尿液改變、高血壓、心力衰竭、水腫等癥狀,嚴(yán)重者可發(fā)展至腎衰竭[3-4]。血液透析是維持腎衰竭患者生命安全的可靠方法,維持性血液透析(maintenance hemodialysis,MHD)作為腎衰竭應(yīng)用最廣泛的代替療法,利于延長患者生存期,但MHD治療導(dǎo)致的貧血、感染、營養(yǎng)不良等問題仍為患者的預(yù)后影響因素[5]。多項研究表明,微炎癥狀態(tài)、脂代謝異常、腎功能異常是導(dǎo)致MHD治療發(fā)生心血管事件和死亡的重要因素[6-7]。因此,改善DN患者微炎癥狀態(tài)、腎功能、脂代謝對提高患者生存質(zhì)量具有重要意義。隨著中醫(yī)學(xué)的發(fā)展,中醫(yī)的應(yīng)用越來越廣泛,中醫(yī)認(rèn)為DN可歸屬于“消渴腎病”“腎消”范疇,辨證常見氣陰兩虛兼血瘀證,多為素體腎虛,糖尿病遷延日久,腎絡(luò)瘀阻,兼痰、淤而致病,需以益氣養(yǎng)陰,強盛脾腎,活血化瘀治療為主[8-9]。血栓通有活血祛淤,兼顧補益脾腎氣陰之效,在DN早期治療中常用[10],但對MHD治療血清C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein,CRP)、血肌酐(serum creatinine,Scr)、低密度脂蛋白膽固醇(low-density lipoprotein cholesterol,LDL-C)的影響尚不明確。鑒于此,本研究通過觀察DN患者M(jìn)HD后使用血栓通治療的臨床療效和對血清CRP、Scr、LDL-C的影響,初步探究血栓通的作用和相關(guān)機制,為更多DN患者提供更多治療方案和依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019年11月至2022年11月漯河市中心醫(yī)院收治的78例接受MHD治療的氣陰兩虛兼血瘀證DN患者,按隨機數(shù)字表法分為對照組和聯(lián)合組,各39例。對照組男21例、女18例,年齡44～73(55.97±6.15)歲,體重指數(shù)17.8～25.9(21.61±1.58)kg·m-2,發(fā)現(xiàn)DN病程3～20(12.11±3.56)a,透析時間6～12(8.26±1.42)個月;聯(lián)合組男23例、女16例,年齡41～67(56.43±5.96)歲,體重指數(shù)17.6～25.3(21.61±1.55)kg·m-2,發(fā)現(xiàn)DN病程8～21(14.20±3.52)a,透析時間5～11(8.38±1.45)個月。兩組性別、年齡、體重指數(shù)、DN病程及透析時間等差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審批。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

(1)納入標(biāo)準(zhǔn):符合《中國2型糖尿病防治指南(2017年版)》[11]中相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn),患者有糖尿病典型癥狀,測量空腹血糖≥7.0 mmol·L-1,隨機靜脈血糖≥11.1 mmol·L-1;西醫(yī)DN符合《糖尿病腎臟疾病臨床診療中國指南》[12]中相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn),高血壓、水腫、大量蛋白尿,并伴隨各系統(tǒng)癥狀,24 h尿蛋白排泄率>30 mg,腎小球濾過率<60 mL·min-1·1.73-1·m-2,經(jīng)腎穿刺活檢確診;中醫(yī)DN符合《糖尿病腎病病證結(jié)合診療指南》[13]中相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn),中醫(yī)辨證為氣陰兩虛兼血瘀證,主癥為尿頻而濁,神疲乏力,氣短懶言,頭暈耳鳴,多夢盜汗,次癥為面色白光白,咽干口燥,手足心熱,心悸不寧,舌質(zhì)紅或淡紅或有瘀斑,苔少而干,脈沉細(xì)無力;患者年齡35～75歲,接受MHD,透析時間>3個月,簽署知情同意書。(2)排除標(biāo)準(zhǔn):凝血、免疫功能障礙;精神疾病,無法配合治療;病情持續(xù)惡化需緊急終止研究;入組前1個月服用過降脂藥物;存在惡性腫瘤和其他血液系統(tǒng)、腎臟疾病;對阿托伐他汀、血栓通過敏。

1.3 治療方法

(1)對照組。使用費森尤斯4008、4008s血液透析機和空心纖維血液透析器(德國費森尤斯公司),標(biāo)準(zhǔn)碳酸氫鹽透析,普通透析液,含鈉離子135～145 mmol·L-1、鉀離子2.0 mmol·L-1、鈣離子1.25～1.50 mmol·L-1,透析通路為前臂動靜脈瘺和右頸內(nèi)靜脈半永久導(dǎo)管,透析過程設(shè)置:流量500 mL·min-1,血流量200～300 mL·min-1,每次透析4 h,每周透析3次,以低分子肝素抗凝。(2)聯(lián)合組。MHD聯(lián)合血栓通治療,MHD同對照組,復(fù)方血栓通膠囊(國藥準(zhǔn)字Z20030017,廣東眾生藥業(yè)股份有限公司,每粒裝0.5 g)口服,每日3次,早中晚各1次,每次3粒;連續(xù)服用12周。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1臨床療效

臨床療效判定[14]。顯效:臨床癥狀完全消失,治療12周后中醫(yī)證候積分和尿蛋白排除率下降超過2/3。有效:癥狀緩解,治療12周后中醫(yī)證候積分和尿蛋白排除率下降1/3～2/3。無效:癥狀為緩解,仍有高血壓、水腫、大量蛋白尿等癥狀,治療12周后中醫(yī)證候積分和尿蛋白排除率下降低于1/3?？傆行蕿轱@效率、有效率之和。

1.4.2中醫(yī)證候積分

根據(jù)《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[15]對治療12周后中醫(yī)證候進(jìn)行評估。主癥:尿頻而濁,神疲乏力,氣短懶言,頭暈耳鳴,多夢盜汗各記0～3分,0分無癥狀,1分排尿次數(shù)增多,肢體稍倦,可堅持輕微體力工作,氣短,輕微頭暈耳鳴,偶有夢魘和頸部出汗;2分排尿次數(shù)顯著增多,四肢乏力,勉強堅持日常活動,氣短,語言減少,輕微頭暈但耳鳴重聽,時發(fā)時止,多夢且反復(fù)出現(xiàn)胸背潮濕;3分排尿次數(shù)增多且尿濁,全身無力,終日不愿活動,氣短懶言,頭暈嚴(yán)重耳鳴不止,聽力下降,多夢且經(jīng)常出現(xiàn)周身潮濕如水洗。次癥:面色白光白,咽干口燥,手足心熱,心悸不寧,舌質(zhì)紅或淡紅或有瘀斑,苔少而干,脈沉細(xì)無力,除舌質(zhì)、舌苔、脈象外,其余次癥各記0～3分,0分無癥狀,1分癥狀較輕,2分癥狀中度,3分癥狀嚴(yán)重。舌質(zhì)、舌苔、脈象各記0～1分,0分舌質(zhì)、舌苔、脈象正常,1分舌質(zhì)紅或淡紅或有瘀斑,舌苔少而干,脈沉細(xì)無力。主癥總分0～15分,次癥總分15分,積分越低提示癥狀改善越多。

1.4.3血清CRP、Scr、LDL-C檢測

分別于治療前和治療12周后采取患者空腹靜脈血5 mL,以3 800 r·min-1離心8 min后取血清,美國貝克曼AU-5831全自動生化儀檢測血清CRP、Scr、LDL-C水平。其中CRP使用邁克生物股份有限公司的超敏C-反應(yīng)蛋白測定試劑盒(乳膠免疫比濁法);使用寧波瑞源生物科技有限公司的肌酐檢測試劑盒(肌氨酸氧化酶法),檢測血清Scr;北京利德曼生化股份有限公司的低密度脂蛋白膽固醇測定試劑盒(直接法-表面活性劑清除法)檢測血清LDL-C。

1.4.4不良反應(yīng)

記錄兩組患者治療期間不良反應(yīng)情況,包括心絞痛、頭暈、便秘、低血壓等。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較

治療12周后聯(lián)合組治療總有效率高于對照組(P<0.05)。見表1。

表1 兩組患者治療12周后臨床療效比較[n(%)]

2.2 兩組中醫(yī)證候積分比較

兩組患者治療前中醫(yī)主癥積分和次癥積分差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05);經(jīng)12周治療后,兩組患者中醫(yī)主癥積分和次癥積分均降低,聯(lián)合組中醫(yī)主癥積分和次癥積分低于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 兩組患者治療前和治療12周后中醫(yī)證候積分比較分)

2.3 兩組血清CRP、Scr、LDL-C水平比較

兩組患者治療前血清CRP、Scr、LDL-C水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05);經(jīng)12周治療后,兩組患者血清CRP、Scr、LDL-C水平均降低,聯(lián)合組血清CRP、Scr、LDL-C水平低于對照組(P<0.05)。見表3。

表3 兩組患者治療前和治療12周后血清CRP、Scr、LDL-C水平比較

2.4 兩組不良反應(yīng)總發(fā)生率比較

兩組不良反應(yīng)總發(fā)生率比較,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表4。

表4 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較(n,%)

3 討論

糖尿病是一種內(nèi)分泌性疾病,亦屬于代謝疾病,常累及到機體的各個系統(tǒng),糖尿病病史達(dá)到5 a以上后常累及到腎臟[16]。DN是糖尿病患者最重要的合并癥之一,具有起病隱匿,可持續(xù)數(shù)年的特點,已成為腎衰竭的第2位原因,威脅人民健康安全。臨床中廣泛使用的MHD技術(shù)使腎病患者的存活率提高,MHD是利用血液或腹膜透析挽救患者生命,延續(xù)腎病患者生命過渡的一種治療方法,可提高患者生存時間,改善其腎功能,但DN患者中存在透析膜、透析液生物不相容情況,容易出現(xiàn)細(xì)菌侵襲感染、動脈粥樣硬化,導(dǎo)致激活大量炎性細(xì)胞,引起炎癥增加心血管疾病患病風(fēng)險,使患者生活質(zhì)量大大降低[17]。研究表明,微炎癥是導(dǎo)致MHD患者死亡發(fā)生率較高的重要原因[18],因此,DN患者M(jìn)HD治療過程中采取有效方法可減少不良反應(yīng)的發(fā)生。

隋代巢元方《諸病源候論》指出,消渴“其久病變,或發(fā)癰疽,或成水疾”,發(fā)病過程與DN基本一致,DN在中醫(yī)中屬學(xué)消渴病繼發(fā)的“水腫”“虛勞”“關(guān)格”等范疇[13],“水腫”一詞出自《黃帝內(nèi)經(jīng)素問·水熱穴論》,《證治匯補·癃閉·附關(guān)格》指出:“既關(guān)且格,必小便不通,旦夕之間,陡增嘔惡,此因濁邪壅塞三焦,正氣不得升降,所以關(guān)應(yīng)下而小便閉,格應(yīng)上而生嘔吐,陰陽閉絕,一日即死,最為危候?！庇涊dDN病情險峻,死亡率高。DN因為稟賦不足,五臟柔弱,糖毒、脂毒傷及先天之本,消渴日久,陰虛火旺,陰損及陽,脾腎受損,脾腎虧虛,氣化不及,水濕泛濫,出現(xiàn)水腫,氣陰兩虛可致血行無力,從而出現(xiàn)血瘀,即因虛致瘀,因此,氣陰兩虛、血瘀為DN的主要病機。DN病位在腎,涉及五臟六腑,腎主水,司開閹,消渴日久,腎陰虧損,陰損耗氣,致腎氣虛損,DN為本虛標(biāo)實之癥,肝脾腎虛為本虛,氣滯血瘀為標(biāo)實,病程較長,治法為益氣養(yǎng)陰,健脾溫腎,活血祛瘀。

本研究對DN MHD患者采用血栓通治療,結(jié)果顯示,聯(lián)合血栓通治療患者的總有效率高于MHD治療患者,中醫(yī)證候積分低于MHD治療患者,提示血栓通可有效提高DN MHD患者治療效果,分析其原因如下。血栓通由三七、黃芪、丹參、玄參等組成,方中三七微苦溫,歸肝、胃經(jīng),散瘀止血、消腫定痛、補氣溫腎,《本草綱目》里記載,三七有止血散血、定痛的作用,《中藥大辭典》記載:“三七功用補血,去瘀損,止血衄,能通能補,功效最良,是方藥中之最珍貴者?！秉S芪性溫,入脾、肺經(jīng),為補氣藥之長,可益氣固表、排膿托毒、利尿消腫、活血化瘀、健脾益肺,《名醫(yī)別錄》云:“主夫人子臟風(fēng)邪氣,逐五臟間惡血,補丈夫虛損,五勞贏瘦,止渴,腹痛,泄痢,益氣,利陰氣?！薄堆芰x》云:“黃芪因多補益之功,藥中呼為羊肉,是補氣之圣藥。”黃芪輔以丹參有益氣活血之功效,可改善五臟供血,改善微循環(huán),保護(hù)腎臟;丹參最早記載于《神農(nóng)本草經(jīng)》,可活血祛瘀,養(yǎng)血安神,涼血消腫;玄參滋腎養(yǎng)陰;諸藥共用,具有活血化瘀,益氣養(yǎng)陰、健脾溫腎之效,因此聯(lián)合血栓通治療患者療效更顯著。

CRP已被證實為診斷和評估炎癥反應(yīng)的可靠指標(biāo),與動脈粥樣硬化密切相關(guān),DN患者透析前血清CRP水平升高,并與腎功能呈負(fù)相關(guān)[19]。Scr升高可表示腎臟受損,腎功能不全,LDL-C能刺激肝臟系膜細(xì)胞生成,造成炎癥遞質(zhì)分泌增多,誘發(fā)泡沫細(xì)胞在肝臟生成,導(dǎo)致血脂水平升高,血脂不得控,導(dǎo)致腎臟受損,加重腎功能損害程度[20]。本研究結(jié)果顯示,聯(lián)合血栓通治療患者血清CRP、Scr、LDL-C水平均低于MHD治療患者,提示血栓通治療DN MHD患者可改善炎癥反應(yīng)、血脂代謝,促使患者腎功能提高。分析原因為,三七黃酮可降低血液粘稠度,促進(jìn)血液循環(huán),三七皂苷入肝腎,保護(hù)微血管膜穩(wěn)定性,促進(jìn)腎功能[21];丹參能拮抗血管緊張素,降低血液粘稠度,抑制膽固醇合成,具有調(diào)節(jié)血脂,改善微循環(huán)、減少尿白蛋白,保護(hù)腎功能的作用[22];玄參殺菌抑菌[23];因此聯(lián)合血栓通治療患者CRP、Scr、LDL-C更明顯。此外,本研究結(jié)果顯示,聯(lián)合血栓通治療并未產(chǎn)生更多的不良反應(yīng),相反降低了不良反應(yīng)發(fā)生率,其主要原因可能是血栓通本身對正常細(xì)胞、器官的毒副作用弱,黃芪排膿托毒,玄參清熱解毒,能改善透析和阿托伐他汀引起的毒副作用,但聯(lián)合血栓通治療DN MHD患者不會引起更多不良反應(yīng),安全性較高,與陳拉斯等[24]研究結(jié)果相符。

4 結(jié)論

血栓通治療DN MHD患者可顯著改善其炎癥反應(yīng),調(diào)節(jié)血脂,提高腎功能,不良反應(yīng)少,安全有效。但由于本研究樣本量較小,患者年齡、研究年份跨度大,結(jié)論難免存在偏移,需進(jìn)一步探索血栓通對氣陰兩虛兼血瘀證DN MHD患者的療效。