淺談癲癇與透析相關(guān)性因素的關(guān)系

梁 鵬

（廣西醫(yī)科大學(xué)，廣西 南寧 530021）

慢性腎臟?。╟hronic kidney diseases，CKD）是一種繼發(fā)于腎臟功能和/ 或結(jié)構(gòu)改變的臨床綜合征，其特點是不可逆性和緩慢的進(jìn)行性演變[1]。CKD 的維持性治療方式主要包括血液透析和腹膜透析。血液透析（hemodialysis，HD）是一種利用血液的體外循環(huán)來改善尿毒癥患者特有的氮質(zhì)血癥、液體、電解質(zhì)和酸堿異常的治療方式。腹膜透析（peritoneal dialysis，PD）是一種利用高滲溶液的滲透性濾過來清除體內(nèi)有毒物質(zhì)的腎臟替代療法，通過導(dǎo)管將無菌溶液注入腹膜腔，并利用人體天然的半透膜腹膜作為透析膜進(jìn)行水和溶質(zhì)的交換，進(jìn)而達(dá)到清除多余水分和代謝廢物的目的。這兩種透析方式各有不可替代的優(yōu)勢和缺陷，自然也就對不同的并發(fā)癥產(chǎn)生了不同的影響。血液透析以強效濾過、毒物清除效果好為優(yōu)點，但同時也存在高灌注或灌注不足、容量失衡及易引起高血壓等問題。而腹膜透析以相對安全的容量管理、較低的心血管負(fù)荷為優(yōu)勢，但也存在透析有效性不足、毒物積聚及易引起腹膜炎等不足。二者通過不同的機制影響著透析相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生。CKD 患者在接受血液凈化治療的過程中出現(xiàn)的神經(jīng)精神系統(tǒng)并發(fā)癥，可能是由于非透析性因素導(dǎo)致的，如共病、年齡等，但也可能是由于透析相關(guān)性因素如濾過有效性、濾過率、濾過方式等導(dǎo)致的[2]。學(xué)者們通常將一系列在透析過程中出現(xiàn)的神經(jīng)精神系統(tǒng)并發(fā)癥統(tǒng)稱為透析相關(guān)性腦病。雖然這一概念尚未得到完全的定義，但許多透析相關(guān)性腦病的研究實際上也基本涵蓋了現(xiàn)有的各種神經(jīng)精神系統(tǒng)并發(fā)癥。臨床癲癇發(fā)作（clinical epileptic seizure）是大腦神經(jīng)元突發(fā)性異常放電，導(dǎo)致短暫性大腦功能障礙的一種疾病，有失神、肌痙攣、暈厥等多種表現(xiàn)[3]。作為神經(jīng)精神系統(tǒng)并發(fā)癥中一種具有特殊臨床表現(xiàn)和生理病理意義的疾病，癲癇與透析之間的相關(guān)性很可能與透析相關(guān)性腦病的研究結(jié)論是一致的。本文將通過對CKD 患者并發(fā)癲癇的可能危險因素及機制進(jìn)行綜述，從而對透析與癲癇之間的相關(guān)性進(jìn)行分析。

1 目前主流的透析神經(jīng)精神系統(tǒng)并發(fā)癥的研究

1.1 透析相關(guān)性癡呆

來自國內(nèi)多家血液凈化中心的病例對照研究提示，老年維持性血液透析患者容易發(fā)生認(rèn)知衰弱，合并疾病數(shù)量多、高齡、中重度抑郁、有腦卒中病史是引起認(rèn)知衰弱的危險因素。該研究采用Logistic 多因素回歸法分析顯示，年齡＞75 歲、合并疾病≥3 個、中重度抑郁、有腦卒中病史是引起認(rèn)知衰弱的獨立危險因素（P＜0.05）[4-5]。從這些研究結(jié)果來看，認(rèn)知異常并非都與透析方式或處方有關(guān)，也就是說，這些研究并未展示急性認(rèn)知功能障礙與透析相關(guān)性因素之間的關(guān)系，對于透析過程中及透析后人體內(nèi)環(huán)境的變化與神經(jīng)精神系統(tǒng)癥狀之間的關(guān)聯(lián)性并沒有很好的數(shù)據(jù)支持。然而，這并不意味著從透析方案的細(xì)節(jié)中尋找神經(jīng)精神系統(tǒng)并發(fā)癥的始動因素是無稽之談。也可能是病例數(shù)相對較少、研究體量較小的國內(nèi)單中心研究得出的結(jié)論較為局限，與之相比，不少國外的多中心研究解釋了透析相關(guān)性腦病與透析之間的關(guān)系。在相關(guān)機制的闡述上，學(xué)者們普遍認(rèn)為透析相關(guān)性癡呆極少急性起病，更多的是在慢性病程中逐漸進(jìn)展[6]。因長期接受腎臟替代治療而出現(xiàn)的漸進(jìn)性人體生理環(huán)境的變化應(yīng)當(dāng)從透析帶來的慢性影響中尋求答案，這種慢性影響往往能夠通過一些持續(xù)性動態(tài)變化的指標(biāo)反映出來，例如進(jìn)行性升高的蛋白尿、逐漸惡化的腎小球濾過率等，其中蛋白尿在高腎小球濾過率時是更強的危險因素，腎小球濾過率則在晚期CKD 中是更強的危險因素。

血管因素向來被認(rèn)為是大腦認(rèn)知功能退化的重要原因之一。于長期接受腎臟替代治療的CKD 患者而言，血管因素造成的認(rèn)知功能惡化是絕對不可忽視的。MacEwen 等[7]使用實時近紅外光譜測量技術(shù)，對在血液透析治療期間發(fā)生腦缺血的患者進(jìn)行檢查，發(fā)現(xiàn)在635 次個體血液透析中，近四分之一的患者顯示出了腦缺血的證據(jù)，其中三分之一的事件是有癥狀的。而利用不同形式的實時成像——正電子發(fā)射斷層掃描- 計算機斷層掃描，Polinder-Bos 等[8]確認(rèn)這種現(xiàn)象證明老年人進(jìn)行血液透析平均導(dǎo)致腦血流量下降了10%，包括丘腦、小腦、枕葉等大腦的不同部分和位置都出現(xiàn)了程度不一但非常明顯的血流量下降，并且這一現(xiàn)象與較高的透析液溫度、超濾速率和體積有關(guān)。來自Sarnak 等[9]的一項研究不僅指出了接受血液透析治療的CKD 患者表現(xiàn)出了更為明顯的認(rèn)知功能障礙，同時也描述了這種認(rèn)知功能障礙的傾向性特點。他們發(fā)現(xiàn)，這些患者在記憶功能方面確有下降，但在執(zhí)行功能方面表現(xiàn)得更為明顯。這種記憶功能和執(zhí)行功能損害的差異化似乎提示著血液透析患者的認(rèn)知功能障礙與不同大腦功能區(qū)不一致的缺血嚴(yán)重程度是有關(guān)聯(lián)的。在考慮透析速率、透析容量等透析方案的相關(guān)參數(shù)對于機體循環(huán)容量負(fù)荷穩(wěn)態(tài)的影響時，往往會引出血液透析和腹膜透析各自的優(yōu)劣差別。眾所周知，腹膜透析的顯著優(yōu)勢之一就是與血液透析比較它擁有更為溫和而穩(wěn)定的循環(huán)容量管理，這就大大降低了患者機體各器官受到急性高灌注或灌注不足等循環(huán)紊亂打擊的風(fēng)險。事實上，關(guān)于接受腹膜透析和血液透析這兩種不同透析方式治療的患者并發(fā)認(rèn)知功能障礙是否有差異，已經(jīng)初步有了令人信服的結(jié)論。在血液凈化方式的選擇上，一項薈萃分析提出“接受PD 治療的患者比接受HD 治療的患者具有更好的認(rèn)知功能和更低的癡呆風(fēng)險”[10]。這無疑為其他神經(jīng)精神系統(tǒng)疾病與透析之間的相關(guān)性研究提供了典范和信心。

1.2 透析相關(guān)的可逆性腦后部白質(zhì)病(Reversible Posterior Leukoencephalopathy Syndrome ，RPLS)

RPLS 是一種臨床與影像學(xué)綜合征，患者常急性起病，以頭痛、癲癇發(fā)作、視覺異常、精神改變?yōu)橹饕R床表現(xiàn)，影像學(xué)常見大腦后部（以頂、枕葉為主）白質(zhì)血管源性腦水腫，多數(shù)患者病情可逆，預(yù)后較好。曾經(jīng)的主流觀點認(rèn)為RPLS 的主要誘發(fā)因素為嚴(yán)重高血壓導(dǎo)致的腦血管病變，其他常見的誘因包括感染、休克、系統(tǒng)性紅斑狼瘡或有免疫抑制劑如環(huán)孢素等應(yīng)用史。但近年來越來越多的臨床工作者發(fā)現(xiàn)CKD患者在透析中突發(fā)意識喪失、抽搐等表現(xiàn)時，急查顱腦影像學(xué)結(jié)果符合PRLS 的特點。目前，有兩種學(xué)說用以解釋導(dǎo)致RPLS 出現(xiàn)的罪魁禍?zhǔn)?，分別為“高灌注”學(xué)說和“內(nèi)皮損傷”學(xué)說[11]?！案吖嘧ⅰ睂W(xué)說指出，在血液透析過程中，機體的循環(huán)容量負(fù)荷發(fā)生動態(tài)變化，極易導(dǎo)致大腦處于高灌注狀態(tài)，使腦血管靜水壓增加，進(jìn)而導(dǎo)致水腫產(chǎn)生。顯然，這一學(xué)說局限于血液透析的患者，因為腹膜透析的優(yōu)勢恰恰是相對安全的循環(huán)容量平衡。而“內(nèi)皮損傷”學(xué)說則與腦細(xì)胞氧化應(yīng)激狀態(tài)誘導(dǎo)產(chǎn)生各種炎性因子有關(guān)，這就可能發(fā)生在所有接受腹膜透析或血液透析的患者身上[12]。來自西班牙的一項回顧性病例對照研究表明，腹膜透析患者并發(fā)RPLS 可能是由白蛋白丟失所導(dǎo)致的[13]。這一結(jié)論為進(jìn)一步尋找RPLS 與透析處方之間的相關(guān)性奠定了基礎(chǔ)。

1.3 透析失衡綜合征（dialysisdiseqilibriumsyndrome，DDS）

DDS 是血液透析患者常見的并發(fā)癥之一，是指由于透析原因引起的腦水腫所導(dǎo)致的一系列神經(jīng)癥狀。DDS 常常發(fā)生于首次透析、誘導(dǎo)透析以及使用高效透析器的患者群體，多出現(xiàn)在每次透析結(jié)束前或之后不久，發(fā)生率為3.4% ～20.0%，輕者出現(xiàn)頭痛、嘔吐癥狀，嚴(yán)重者可昏迷、死亡。幾乎所有現(xiàn)存的回顧性分析都指出DDS 的發(fā)生與透析的速率有關(guān)。齊齊哈爾的一項針對DDS 患者的隨機對照試驗通過控制透析的速率得到了差異性的結(jié)果，即DDS 患者通過低速率的透析方案有效改善了神經(jīng)精神系統(tǒng)癥狀，并減少了此類癥狀的復(fù)發(fā)率[14]。該項研究從治療的角度反證了DDS 的發(fā)生與透析速率的相關(guān)性。而許家?guī)X等[15]則指出，透析的超濾量過大同樣會導(dǎo)致DDS 的發(fā)生。除此之外，不規(guī)律的透析治療也會對患者的神經(jīng)精神系統(tǒng)產(chǎn)生影響[16]，這實質(zhì)上也可以從不規(guī)范的循環(huán)容量管理的角度進(jìn)行解釋。在基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)上，來自北京的學(xué)者史振偉、王質(zhì)剛[17]通過急性腎功能衰竭動物模型觀察了血液透析后血漿滲透濃度迅速下降對腦水含量、顱內(nèi)壓、腦脊液生化和酸堿平衡的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，血液透析使血漿滲透濃度迅速下降，形成明顯的腦/血滲透濃度梯度和尿素濃度梯度，使腦水含量明顯增加，顱內(nèi)壓顯著升高；同時，透析后腦脊液pH 下降、碳酸氫根（HCO3-）降低、PCO2升高，與同期血漿相應(yīng)值比較，差異有顯著性意義（P＜0.05）。由此推斷，血液透析引起的血漿尿素氮快速下降可以導(dǎo)致腦水增加及顱內(nèi)壓增高，這主要是由尿素的反向滲透所引起的。

2 透析相關(guān)性腦病與透析性因素、非透析性因素

透析相關(guān)性腦病是指CKD 患者在透析過程中出現(xiàn)一系列神經(jīng)精神系統(tǒng)并發(fā)癥的泛指，涵蓋了DDS、透析相關(guān)的RPLS、透析相關(guān)性譫妄等[18]。大部分的回顧性病例對照研究普遍發(fā)現(xiàn)了神經(jīng)精神癥狀的發(fā)生與非透析性因素之間的密切關(guān)系，甚至剖析出了危險因素，例如共病數(shù)目、年齡、服用藥物等。與此同時，也有相對較少的一部分文章指出了透析相關(guān)性腦病與透析性因素之間的關(guān)系，目前比較能得到認(rèn)可的相關(guān)因素是腹膜透析和血液透析的選擇、血液透析中超濾速率和超濾量、腹膜透析中的透析病程等。基于影像學(xué)、病理生理學(xué)、解剖學(xué)等基礎(chǔ)學(xué)科的研究，許多學(xué)者也嘗試以透析性因素解釋相關(guān)的機制。例如，從透析速率影響容量負(fù)荷的角度解釋腦水腫，從有毒物質(zhì)清除效率的角度解釋中毒性腦細(xì)胞異常放電等。不少透析相關(guān)性腦病已經(jīng)將病理生理學(xué)機制與血液凈化的各個指標(biāo)聯(lián)系起來，形成了邏輯自洽的學(xué)說，現(xiàn)階段正等待著更多的臨床研究進(jìn)一步予以統(tǒng)計學(xué)支持。

3 透析相關(guān)性因素與癲癇可能存在的相關(guān)性

前文所述的一系列透析相關(guān)性腦病的研究所展現(xiàn)出來的透析治療與神經(jīng)精神系統(tǒng)并發(fā)癥之間的相關(guān)性，無疑為癲癇的獨立研究奠定了基礎(chǔ)。但在大多數(shù)研究中，癲癇沒有從癥候群里剝離出來，它與透析性因素之間的相關(guān)性、其所屬的綜合征與透析性因素之間的相關(guān)性究竟是否一致值得探討。事實上，幾乎所有的透析相關(guān)性腦病（透析相關(guān)性腦病作為透析相關(guān)性神經(jīng)精神系統(tǒng)并發(fā)癥的等位詞）的危險因素分析都有著異曲同工之妙[19]。例如，可逆性腦后部白質(zhì)病變綜合征在狹隘意義上可認(rèn)為是一組具有特定影像學(xué)表現(xiàn)支持的DDS[20]，兩種不同的稱呼表現(xiàn)在研究領(lǐng)域和方向的差異性，但歸根結(jié)底這兩組臨床綜合征所涵蓋的表現(xiàn)是高度重合的，它們各自的研究可以互相印證。而幾乎所有的這些癥狀都可以用相同或相近的生理病理機制來解釋。癲癇發(fā)作是指腦神經(jīng)元異常過度、同步化放電所造成的一過性臨床表現(xiàn)。據(jù)統(tǒng)計，慢性腎衰竭患者的癲癇發(fā)作發(fā)生率約為10%，血液透析相關(guān)癲癇發(fā)作被認(rèn)為是血液透析治療中不可忽視的并發(fā)癥[21]。對于透析相關(guān)性癲癇，目前已經(jīng)形成的比較統(tǒng)一的推斷是，在接受CKD 的患者群體中，新發(fā)的癲癇事件與透析方式的選擇、透析液的濃度、透析的速率等密切相關(guān)，這些相關(guān)性通過尿素、肌酐、腦白質(zhì)病變程度、炎癥因子、血壓等指標(biāo)表現(xiàn)出來[22]。但這些推斷是基于將癲癇納入綜合征（如DDS 等）的相關(guān)性研究結(jié)果以及透析相關(guān)性腦病的基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)理解上所做出的邏輯認(rèn)定[23]，目前為止還鮮有文章從統(tǒng)計學(xué)上明確指出透析相關(guān)性因素對癲癇發(fā)作的影響，也少有研究能提供足夠可信度和說服力的預(yù)測指標(biāo)?，F(xiàn)階段，透析相關(guān)性癲癇的理論依據(jù)主要為“反向尿素效應(yīng)學(xué)說”（即透析從血液中去除尿素的速度比從大腦中去除尿素的速度更快，由此產(chǎn)生的滲透壓差促使水進(jìn)入大腦）和“腦脊液酸中毒學(xué)說”（即由于腦pH 值降低，系統(tǒng)性酸中毒的糾正會導(dǎo)致短時間內(nèi)腦細(xì)胞的呼吸鏈質(zhì)子傳遞功能回調(diào)遲滯）以及“特異性滲透壓”（即作為對血液高滲狀態(tài)的反應(yīng)，一些非尿素因素所導(dǎo)致的在大腦中產(chǎn)生的滲透壓）學(xué)說等[24]，但這些理論尚需要足夠的臨床數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)上的支持。

4 結(jié)語

目前，國內(nèi)外關(guān)于透析神經(jīng)精神系統(tǒng)并發(fā)癥的研究已基本形成了統(tǒng)一的方向，即透析患者并發(fā)神經(jīng)精神系統(tǒng)并發(fā)癥的因素確實是與透析相關(guān)性因素例如透析速率、透析方式、超濾量等密切相關(guān)的。但是，一方面，已有的結(jié)論立足于比較籠統(tǒng)的相關(guān)綜合征的研究，沒有將癲癇這一具有特殊臨床表現(xiàn)和生理病理意義的概念科學(xué)地抽離出來，對癲癇的獨立研究還不夠充分；另一方面，即使是目前所成立的研究，也還不足以支撐起系統(tǒng)的循證醫(yī)學(xué)評價，也未能給臨床上透析相關(guān)性腦病的發(fā)生提供清晰而明確的指南。已經(jīng)實現(xiàn)的成果和尚未成熟的共識呼吁著更多學(xué)者投入到這一領(lǐng)域的研究中去。