膜性腎病中醫(yī)治療的研究進展

李 暉，朱星舟，李詩晴，楊博翔

（重慶市巴南區(qū)中醫(yī)院，重慶 401320）

膜性腎?。╩embranous nephropathy，MN）是一種自身免疫性疾病。此病屬于腎小球非炎癥性病理改變，表現(xiàn)為腎小球基底膜增厚和足細胞損傷等，能導致蛋白尿、低蛋白血癥、腎功能衰竭及心血管疾病等并發(fā)癥的發(fā)生。特發(fā)性與原發(fā)性MN 與抗PLA2R、抗THSD7A 抗體、免疫復合物沉積和毛細血管壁原位免疫復合物形成等有關，繼發(fā)性MN 與糖尿病、惡性腫瘤、紅斑狼瘡和慢性感染等關系密切[1]。目前臨床上將MN 分為低危、中危、高危和極高危。在MN 治療方法中，對于低、中?；颊撸上冉o予充分的支持治療觀察。對于高危和極高危的患者可以考慮啟動免疫抑制劑治療、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑或受體阻滯劑治療等[2]。但有研究表明，使用類固醇和烷基化劑治療MN 存在療效不佳和毒性較大等缺點，各種免疫抑制治療的療效也較差，且存在較多不良反應[3]。而中藥因具有良好的抗炎和抗氧化作用可有效介導MN 的修復機制，改善腎臟血流和全身血液循環(huán)狀態(tài)，緩解蛋白尿等癥狀，治療后復發(fā)率低，且無毒副作用。單味中藥、中藥提取物、中成藥和中藥復方治療均有不同的特點，且效果均較好。但有些中藥治療的相關研究仍停留在動物實驗階段，臨床實踐較少。相關治療周期較長、復方中藥的成分分析復雜等都阻礙了MN中醫(yī)治療的研究進展[4]。本文對MN 中醫(yī)治療的相關文獻及相關網(wǎng)絡藥理學分析進行綜述，對中藥、中成藥和復方方劑進行分類和分析，對不同證型（如脾腎虧虛、濕熱蘊結、瘀血阻絡等）進行概括，并總結出各種MN 治療方法的共性。

1 MN 的中醫(yī)辨證與治療

MN 的中醫(yī)病機有感受外邪、飲食所傷等。此病可使三焦、肺和腎等功能失調(diào)。其證型可分為瘀血阻絡、濕熱蘊結、脾腎陽虛、脾腎氣虛、肝腎陰虛等。其主要以氣陰兩虛和脾腎虧虛為本，引發(fā)的濕熱和瘀血證等為標[5]。治療方法包括溫腎壯陽、補益脾腎、溫補脾陽等。有研究指出，臨床上常采用健脾益氣、祛風除濕的方法治療MN。使用的中藥多有苦、辛味，行氣藥多用黃芪，祛風濕藥多用雷公藤、青風藤及絡石藤等。同時諸多復方中添加了有溫陽、固表、利水和活血功效的中藥來加強治療效果[6]。此外常用的復方或中成藥為有溫補脾腎或祛濕通絡功效的參芪地黃湯、金匱腎氣丸和補中益氣湯等（分別對氣陰兩虛和脾腎氣虛等證進行治療）。有研究指出，參芪地黃湯、金匱腎氣丸和補中益氣湯等有降血壓和利尿的作用，可提升血漿白蛋白水平，改善蛋白尿，治療效果顯著[7]。

2 MN 的中藥治療

脾腎虧虛和風濕瘀阻為MN 的主要證型。在對MN 等腎臟疾病的中醫(yī)治療中，通常采用健脾益腎、活血化瘀、祛風濕等方法進行治療。其中健脾利濕藥黃芪是治療MN 的常用中藥，對特發(fā)性膜性腎病（Idiopathic membranous nephropathy,IMN）引發(fā)的蛋白尿、水腫、低蛋白血癥具有改善作用[8]。最常用的行氣藥黃芪中有多種提取物能對腎臟起到抗氧化和抗炎的作用，并能減少蛋白尿，降低其他藥物引起的腎毒性，抑制p38MAPK 和ERK 等的磷酸化[9]。David J.Leehey 等[10]在研究中分析了對環(huán)孢素和霉酚酸酯耐藥的IMN 女性患者直接服用黃芪進行治療的效果。結果顯示，服用一年后癥狀緩解，可改善蛋白尿和腎小球濾過率。可見，此藥是潛力極大的治療MN 的中藥。除了單藥治療，黃芪復合配方提取物的相關治療效果也令人印象深刻。Ruonan Zhai 等[11]將黃芪和三七以2:1 的比例混合后用來對糖尿病大鼠進行治療。結果表明，可減輕糖尿病大鼠的蛋白尿，改善腎臟系膜擴張，提高足細胞足突數(shù)量及黏附能力，降低腎臟Nox4 的表達水平，并恢復Bax 和Bcl-xl 的表達平衡。對于利濕中藥茯苓的研究發(fā)現(xiàn)，其含有的化學物質(zhì)主要包括三萜類物質(zhì)和多糖，這些化合物的主要藥理作用為抗炎、免疫調(diào)節(jié)、抗癌和降血糖。對IMN 的治療也是此藥的主要治療用途之一[12]。Ying-Yong Zhao等[13]研究發(fā)現(xiàn)，茯苓表層乙醇提取物具有明顯的利尿活性，且對慢性腎臟纖維化具有較好的治療效果。而Tomohisa Hattori 等[14]發(fā)現(xiàn)茯苓可通過抑制腎小球中C3 的沉積來起到治療抗GBM 腎炎的作用。而使用以活血化瘀為主要治療作用的中藥治療MN 及腎炎可取得良好的效果。Ruimin Tian 等[15]通過觀察MN 大鼠服用三七口服液（SQ）進行治療的效果發(fā)現(xiàn)，此藥可減輕大鼠的蛋白尿，減少腎小球中IgG 和C3 的沉積，降低NF-κB 的磷酸化水平，修復足細胞的損傷。此外，Jia-yi He 等[16]的研究發(fā)現(xiàn)，人參皂苷Rg1 和三七R1能抑制高糖誘導的足細胞凋亡，降低NOX4 的表達水平，改善線粒體功能，這兩種物質(zhì)對糖尿病引發(fā)的腎小球損傷有巨大的治療潛力，可緩解腎小球系膜基質(zhì)的擴張。有祛風濕功效的中藥治療MN 的潛力巨大。其中對中藥雷公藤的研究十分豐富。雷公藤多苷是雷公藤經(jīng)加工后的提取物，含有二萜內(nèi)酯及雷公藤生物堿等有效成分，具有明顯的免疫抑制及抗炎作用，常用于治療腎小球疾病。藥理學研究表明，雷公藤多苷能顯著減少腎病患者的蛋白尿，修復腎小球電荷屏障，抑制機體的免疫應答，并減少細胞因子對腎小球的損傷，清除氧自由基，從而可減輕足細胞及基底膜損傷[17]。此外，還有許多草藥葉子或根莖中的提取物可通過不同通路改善MN，但相關研究較少。雖然有諸多文獻指出，有多種單味中藥對MN、腎炎或腎纖維化具有良好的治療效果，但其中大部分都停留在動物實驗階段，且一些研究的設計仍不夠完善，相關臨床研究與運用都十分欠缺。一些藥物的聯(lián)合運用潛力巨大但缺乏研究，一些藥物的臨床運用研究還存在樣本量較少等問題?？梢姡兴幀F(xiàn)代化及相關循證醫(yī)學證據(jù)的獲取還有很長的路要走。

3 MN 的中成藥治療

除了中藥及提取物對MN 有良好的治療效果，一些中成藥也能用于MN 的輔助治療，且療效顯著，安全性較高。這些中成藥能改善腎臟損傷，預防相關并發(fā)癥或全身性疾病，其在臨床治療中的應用效果優(yōu)異。因足細胞自噬數(shù)量或自噬標記物數(shù)量的改變與MN 的聯(lián)系緊密，故能對足細胞或腎臟其余部位結構改善的中成藥或方劑在MN 治療中的應用前景極佳[18]。Mohammed S.Ahmed 等[19]對一位伴有腿部水腫、蛋白尿的老年女性IMN 患者持續(xù)口服有效成分為黃芪的中成藥腎炎四味片進行治療后的效果進行觀察發(fā)現(xiàn)，治療3 個月后其水腫消退，9 個月后其蛋白尿完全緩解。這表明，腎炎四味片治療IMN 的效果較好，可有效改善患者的病情。Yiping Chen 等[20]通過采用中成藥參芪顆粒（含有黃芪、紫檀和丹參等中藥）對95 例IMN 患者進行治療發(fā)現(xiàn)，此藥具有腎保護作用。在治療48 周后，患者的蛋白尿癥狀明顯改善，血清白蛋白水平顯著上升，治療有效率高達89.85%，且安全性較高（無不良反應）。相比于常規(guī)的西醫(yī)治療，此藥在IMN 治療中有著更好的應用前景。多項關于中成藥中活性物質(zhì)的動物實驗表明，多種中成藥中的活性物質(zhì)可通過抑制系膜和基質(zhì)的擴張來預防和改善MN。研究發(fā)現(xiàn)，黃葵膠囊的主要有效成分總黃酮（由枸杞花中提?。┠芨纳铺悄虿∫l(fā)的腎病，安全性良好，無副作用。藥理學研究表明，總黃酮能通過抑制Akt/mTOR/p70S6K 信號通路來改善腎小球的病理改變[21]。同時一些其他的中成藥膠囊也可在糖尿病伴MN 的治療中發(fā)揮優(yōu)異的治療作用。Shu Yang 等[22]采用腦心通膠囊對db/db 小鼠進行口服治療發(fā)現(xiàn)，此藥可抑制系膜擴散，并改善足細胞損傷。藥理學研究表明，此藥可抑制TGFβ/Smad 信號通路，降低腎臟CTGF 蛋白的表達水平，并抑制膠原沉積。固腎解毒膠囊的藥物組成包括芡實、枸杞、黃連、大黃、黃芪、當歸和金櫻子。Lei Zhang 等[23]測出其主要有效成分為黃連素、大黃酸、大黃酚等。用其對糖尿病大鼠進行治療后發(fā)現(xiàn)其可改善腎臟水腫，修復腎小球與腎小管結構的異常，使足細胞排列有序。Donghong Fang等[24]研究發(fā)現(xiàn)，血栓通膠囊（含有三七、丹參和黃芪等）可降低尿蛋白排泄率與肌酐清除率，抑制系膜基質(zhì)擴張，緩解腎小球硬化，且在激活抗氧化系統(tǒng)方面有優(yōu)異的作用，其綜合治療作用優(yōu)于常用藥物卡托普利。上述大部分中成藥中均含有中藥黃芪，這主要是因為其具有良好的抗氧化作用。

4 MN 的中藥復方治療

在MN 的中藥復方治療中，黃芪和茯苓等中藥的應用較多。研究發(fā)現(xiàn)，臨床上在治療MN 時也常使用有清熱解毒、活血化瘀等功效的中藥，如水蛭等。Hailan Cui 等[25]采用疏利分消方（藥物組成為黃芪、連翹、苦杏、魚腥草、水蛭等，有清熱解毒、行氣活血的功效）對31 例難治性MN 患者進行治療（至少治療12 個月）發(fā)現(xiàn)，此藥能顯著改善患者的蛋白尿癥狀，起到保護腎臟的作用。有研究指出，具有健脾祛濕、溫腎等功效的復方對MN 具有優(yōu)異的治療效果。Bin Shi 等[26]采用健脾祛濕方對15 例免疫抑制治療失敗的IMN 患者進行持續(xù)6 個月口服治療的結果顯示，有效率高達80%。Bingbing Zhu 等[27]采用由8 種中藥組成的左歸丸水煎濃縮液對糖尿病腎病小鼠進行治療發(fā)現(xiàn)，此藥能顯著改善糖尿病腎病小鼠的病情。藥理學研究表明，左歸丸水煎濃縮液中含有大量的沒食子酸、金絲桃苷和槲皮素等，可改善氧化應激反應,抑制caspase-3 的激活，并減少高糖誘導的足細胞凋亡，相關治療潛力巨大。

5 總結

相較于西醫(yī)療法，中醫(yī)療法治療MN 的副作用更小，效果更好。大量的研究表明，中醫(yī)療法治療MN 可改善患者的水腫、高血壓和高血糖等并發(fā)癥。有研究指出，中藥治療MN 的藥理機制包括抑制p38MAPK 和NF-κB 的磷酸化、抑制C3 與IgG 的沉積、降低腎小球IL-1、IL-6 與Caspase-3 蛋白的表達水平、抑制PI3K/AKT/mTOR 通路等。網(wǎng)絡藥理學分析顯示，治療MN 時運用較多的中藥包括雷公藤、黃芪、茯苓等，相關臨床治療案例豐富。有研究表明，用多種中藥復方和中成藥對有蛋白尿的IMN 患者、霉酚酸酯耐藥或免疫治療失敗的IMN 患者進行治療均可取得良好的效果。一些單味中藥治療MN 的相關研究仍處于動物實驗階段，循證醫(yī)學證據(jù)的質(zhì)量不高，需要進行相應的臨床評估，但其臨床運用的潛力巨大。通過對多種相關單味中藥的有效成分進行分析發(fā)現(xiàn)，大多含有多糖、三萜和黃芪甲苷等活性物質(zhì)（有抗氧化、抗炎、抗腎臟纖維化等作用），這些活性物質(zhì)對病情輕微和病危的患者均可起到良好的療效。筆者認為，中成藥和中藥方劑對不同證型MN 的治療效果均較為顯著，進行中西醫(yī)聯(lián)合治療能更好地促進腎臟的新陳代謝與功能修復，效果顯著，應用潛力巨大。